Controle da Expressão Gênica

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22/09/2021 BCM 2 Victória Zuppo 
 Universidade Nove de Julho 
 
 
 
 
 
 
REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA 
✓ Espacial: diferentes tipos celulares em um mesmo 
organismo, determinam a forma celular. 
✓ Temporal: genes diferentes expressos em tempos 
diferentes em resposta a sinais biológicos ou 
estímulos ambientais. 
✓ Diferentes tipos de células num mesmo organismo 
diferem dramaticamente entre si. 
✓ Todas as células contêm as mesmas informações 
depositadas no genoma. 
✓ Principal ponto de controle que guia o 
desenvolvimento de eucariotos multicelulares. 
✓ A expressão de uma proteína pode ser: 
o Constitutiva: Constantemente expressa 
o Induzida: Expressa quando necessária 
 
 
 
NÍVEIS REG. EXPRESSÃO GÊNICA 
✓ Regulação Transcricional 
o Aspectos funcionais da cromatina 
o Metilação do DNA 
o Acetilação/Desacetilação de histonas 
o Proteínas regulatórias 
✓ Regulação Pós-Transcricional 
o "Splicing" alternativo 
o Regulação da estabilidade do RNAm 
✓ Regulação Traducional 
o MicroRNA 
o RNA de interferência 
 
 
 
 
✓ Regulação Pós-Traducional 
o Clivagem 
o Modificações químicas - Fosforilação 
o Conformação proteica tridimensional 
o Controle da estabilidade da proteína 
 
 
 
REGULAÇÃO TRANSCRICIONAL 
✓ Eventos antes da transcrição (ocorre no DNA) 
✓ Principal nível em que a expressão dos genes pode 
ser regulada - mais econômico, pois, se o gene não 
for transcrito, nenhum dos passos posteriores 
ocorrerá. 
✓ A regulação da transcrição pode ocorrer através de 
processos distintos: 
o Remodelamento da cromatina 
▪ Acetilação e Desacetilação de Histonas 
▪ Metilação do DNA 
o Ligação de proteínas regulatórias 
✓ Cromatina: DNA + proteínas (histonas) 
✓ Alterações na cromatina implicaria no grau de 
compactação do DNA e consequentemente 
definiria se uma determinada região do DNA seria 
expressa ou não. 
 
 
Controle da Expressão Gênica 
22/09/2021 BCM 2 Victória Zuppo 
 Universidade Nove de Julho 
ASPECTOS FUNCIONAIS CROMATINA 
✓ O DNA de eucariotos está associado a proteínas 
chamadas histonas, formando nucleossomos. 
✓ O nível de condensação das diferentes regiões dos 
cromossomos pode ser controlado - regiões que 
estarão disponíveis para a transcrição em 
determinado tecido ou estágio de 
desenvolvimento, do organismo. 
✓ A célula controla a disponibilidade de tais regiões 
através de mecanismos de remodelamento da 
cromatina. 
 
REMODELAMENTO DA CROMATINA 
✓ Mecanismos através dos quais a célula controla os 
níveis de condensação do cromossomo. 
✓ Adição, ou remoção, de radicais à molécula de DNA 
ou às proteínas histonas a ele associadas. 
✓ Dentre essas modificações, destacam-se os 
processos de metilação do DNA, acetilação e 
desacetilação das histonas. 
 
ACETILAÇÃO E DESACETILAÇÃO DE 
HISTONAS 
✓ As proteínas histonas centrais do nucleossomo 
(H2A, H2B, H3 e H4) possuem longas caudas amino-
terminais que se estendem para fora da estrutura; 
✓ Tais caudas são o principal alvo para as 
modificações químicas já citadas; 
✓ Essas modificações nas proteínas histonas afetam o 
acesso de proteínas reguladoras e complexos 
proteicos à cromatina e, dessa forma, influenciam 
a expressão gênica. 
 
 
 
✓ A acetilação das histonas contribuem para a 
ativação da transcrição. 
✓ Histona acetiltransferase (HAT) é a enzima capaz de 
adicionar grupos acetil. 
✓ Histonas desacetilases (HDAC) faz remoção dos 
grupos acetil 
 
1. Reduz a afinidade da Histona pelo DNA - afrouxa o 
nucleossomo; 
2. Recrutamento de outros componentes da 
maquinaria de transcrição; 
3. Iniciação da remodelagem da cromatina. 
 
METILAÇÃO DE DNA 
✓ Metilação de DNA: Modificação química que se 
observa pela ligação de um grupo metil ao carbono 
5 da citosina em ilhas CpGs. 
✓ Ilha de CpG: região do genoma com pelo menos 
200pb que contém mais de 50% de CpGs. 
✓ Localizadas em promotores e ou primeiros éxons 
de genes ativos. 
 
 
 
✓ Genes Ativos: DNA desmetilado, histonas 
acetiladas, eucromatina. 
✓ Genes Inativos: DNA metilado, histonas 
desacetiladas, heterocromatina. 
 
PROTEÍNAS REGULATÓRIAS 
✓ Transcrição: RNA polimerase II é a responsável pela 
produção dos RNA mensageiros e se acopla às 
regiões promotoras dos genes (Caixa TATA e Caixa 
CAAT) com o auxílio de vários fatores de 
transcrição. 
✓ A partir de então, tem início a fase de elongação da 
transcrição. 
✓ O complexo da RNA pol II (incluindo os fatores de 
transcrição) não é capaz de reconhecer e se acoplar 
ao promotor de um dado gene sem a ajuda das 
proteínas reguladoras. 
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✓ Além da região promotora existem outras regiões 
que influenciam na regulação da expressão de cada 
gene. 
✓ Tais regiões são denominadas “intensificadores ou 
Enhancer” (correspondem a sítios de ligação de 
proteínas regulatórias). 
 
ENHANCERS 
✓ Enhancers são sequências intensificadoras nos 
eucariotos superiores. 
✓ A localização do enhancer é a montante do gene. 
✓ Quando proteínas reguladoras estão ligadas nestas 
sequências adicionais, aumentam a transcrição dos 
promotores próximos. 
 
 
 
SPLICING ALTERNATIVO 
✓ A retirada de íntrons e a emenda dos éxons 
compõem um passo crucial do processamento do 
RNA em eucariotos. 
✓ As células utilizam o processamento do RNA como 
uma importante forma de regulação da expressão 
gênica. 
✓ "Splicing” Alternativo: União, consiste em 
selecionar os éxons que serão emendados e 
rearranjados para compor o RNAm final. 
✓ Permite, que diferentes proteínas sejam 
produzidas a partir de um mesmo gene, elevando o 
potencial de codificação de seus genomas, 
aumento da variabilidade proteica. 
 
ESTABILIDADE DO RNAm 
✓ Transcrição: Acúmulo do RNAm correspondente no 
citoplasma da célula, disponibilidade para a 
tradução. 
✓ RNAms possuem “vida útil”, precisam ser 
degradados senão a quantidade no citoplasma 
seria muito alta (inviável o funcionamento celular). 
✓ Controle da estabilidade do RNAm de um dado 
gene é um importante mecanismo de regulação de 
sua expressão. 
✓ O principal processo de degradação do RNAm, é 
iniciado pela remoção da cauda poliA e é 
denominado desadenilação. 
✓ Em seguida ao processo de desadenilação, ocorre a 
remoção do capacete presente na extremidade 5’ 
do RNAm, realizada por um conjunto de proteínas 
e fatores. 
✓ Após a retirada das estruturas de proteção o 
transcrito é rapidamente degradado por enzimas 
denominadas exonucleases. 
 
 
 
REGULAÇÃO TRADUCIONAL 
✓ RNAm no citoplasma = processo de tradução 
também pode ser regulado. 
✓ Regulação mediada por pequenos RNAs. 
✓ Pareamento de uma sequência curta de RNA com 
uma sequência alvo de um RNAm. 
✓ Mecanismo de repressão da expressão gênica: 
o Inibição da tradução do RNAm 
o Degradação do RNAm 
✓ MicroRNA: A partir do próprio genoma (endógeno) 
✓ SiRNA: Originados de genomas exógenos: virais, 
transposons ou sintetizados em laboratórios. 
 
Complexo 
Transcricional 
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MicroRNAs 
✓ Pequenos RNAs não codificantes que funcionam 
como reguladores traducionais da expressão 
gênica. 
✓ 22 nucleotídeos 
✓ Incapazes de codificar proteínas. 
✓ Regulam a expressão de 30 até 60% dos RNAs 
codificantes em humanos. 
 
miRNA Associação 
mIR-375 Secreção de insulina 
mIR-14 Metabolismo de adipócitos 
mIR-143 Diferenciação de adipócitos 
mIR-15/mIR-16 Frequentemente deletados ou inibidos em 
leucemia linfocítica crônica e adenomas 
hipofisários 
mIR-143/mIR-145 Diminuídos em câncer colorretal e linhagem 
celular do câncer linfóide, mama, próstata e 
colo uterino 
Let-7 Inibição da diferenciação e proliferação 
celular, diminuído em câncer de pulmão. 
mIR-155 Aumentado em linfomas e câncer de mama. 
mIR-221/-222/-146 Aumentado em câncer de tireóide. 
mIR-21 Fator anti-apoptótico, aumentado em 
glioblastoma e câncer de mama. 
mIR-17-92 Aumentadoem linfomas e carcinoma de 
pulmão. 
 
REGULAÇÃO PÓS TRADUCIONAL 
✓ Modificações de uma cadeia proteica depois de sua 
tradução. 
✓ Alterações promovidas nas propriedades da 
proteína: 
o Clivagem Proteolítica: algumas proteínas 
devem ser clivadas proteoliticamente 
(cortadas) para se tornarem ativas (Insulina 
usada pelos diabéticos) 
o Modificações Químicas: Fosforilação, algumas 
proteínas são ativadas pela fosforilação, 
enquanto outras são desativadas. 
 
 
o Conformação proteica tridimensional. 
o Controle da estabilidade proteica. 
 
REGULAÇÃO DO ENDEREÇAMENTO DE 
PROTEIÍNAS 
✓ Para obter sua forma biologicamente ativa, o 
polipeptídio deve se dobrar em sua conformação 
tridimensional própria, o que é chamado 
enovelamento. 
✓ Processamento: Ocorre de acordo com o destino 
dessas proteínas (interior ou o exterior da célula) 
no qual elas desempenharão suas funções. 
 
CHAPERONAS 
✓ É possível que uma proteína não consiga 
desempenhar suas funções por erro no 
enovelamento. 
✓ Chaperonas: Complexo proteico que utiliza a 
energia da hidrólise de ATP para desnovelar 
proteínas, possibilitando novo enovelamento, 
dessa vez, na forma correta ou no lugar correto. 
✓ Encaminham à destruição, caso não seja possível a 
configuração correta. 
 
CONTROLE ESTABILIDADE PROTEÍNAS 
✓ O final do processo de tradução e o momento da 
degradação de um polipeptídio define a 
“longevidade” dessa molécula no citoplasma. 
✓ Mecanismos regulados de degradação de 
proteínas: “vias de degradação ubiquitina 
proteassomo”. 
 
UBIQUITINAÇÃO 
✓ As proteínas podem ser marcadas para degradação 
pela adição de um marcador químico chamado 
ubiquitina. 
✓ Os complexos ubiquitina/proteína são submetidos 
à degradação pelo proteassomo 26S 
 
 
 
 
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DOENÇAS 
 
 
 
QUESTÕES 
1. Cite um método de regulação gênica pós-
transcricional em eucariotos. Splicing alternativo para 
formar diferentes RNAm a partir de um transcrito. 
2. Qualquer atividade reguladora de genes que não 
envolve mudanças na sequência do DNA (código 
genético), tais como os processos de acetilação de 
histonas, metilação de DNA e inibição da traduçao 
por microRNAs são considerados: Epigenético 
3. No processo de transcrição, os fatores de 
transcrição se acoplam às regiões promotoras dos 
genes juntamente com a RNA polimerase II. O 
complexo da RNA pol II (incluindo os fatores de 
transcrição) não é capaz de reconhecer e se acoplar 
ao promotor de um dado gene sem a ajuda das 
proteínas regulatórias. O que pode-se dizer sobre 
proteínas regulatórias ligadas ao enhancer? Quando 
proteínas regulatórias estão ligadas nas sequencias 
intensificadoras (Enhancer), ativam a transcrição dos 
promotores próximos. 
4. No Câncer, um gene supressor de tumor que 
participa da regulação do ciclo celular, como o gene 
p53, pode ser INATIVADO, impossibilitando a 
parada do ciclo celular para possível correção do 
DNA ou envio da célula para a apoptose. O que 
pode-se dizer sobre a metilação do DNA deste gene 
(p53) nas neoplasias? A região promotora deste gene está 
metilada, expressão gênica inativada. 
5. Um dos principais eventos da célula, se caracteriza 
pela expressão gênica, onde ocorre a síntese de 
proteinas, que após se tornar ativa, terá o seu papel 
no metabolismo celular. Qual a sequência correta 
dos processos relacionados com síntese proteíca? 
DNA (gene) - Transcrição (RNAm) e Tradução (Proteína) 
6. A expressão gênica pode ser regulada em muitas 
das etapas. Se as diferenças entre os vários tipos 
celulares dependem dos genes expressos pela 
célula, em qual nível o controle da expressão gênica 
é exercido? Pelos controles: transcricional, pós-
transcricional, traducional e pós-traducional. 
7. Uma célula do fígado e uma célula da pele possuem 
o mesmo genoma, mas desempenham funções 
diferentes. Como isso é possível? Diferentes genes são 
ativados na célula do fígado e na célula da pele, apesar de 
apresentarem o mesmo genoma. 
8. Após a tradução, muitos polipeptídios precisam 
passar por um processamento que lhes confira a 
estrutura necessária ao desempenho de sua função 
biológica. Esse processo é denominado Regulação 
Pós-Traducional. Explique o processo que ocorre 
após a tradução. O processo de regulação pós-traducional 
envolve a clivagem de regiões da proteína, o enovelamento 
correto e a adição de modificações químicas e estruturais. 
9. Atrofia espinhal progressiva (AEP), também 
conhecida como amiotrofia espinhal, é uma doença 
neurodegenerativa de origem genética, cuja 
fisiopatologia subjacente é a morte de neurônios 
motores na medula espinhal, causando um quadro 
de paralisia progressiva. Sabe-se que o principal 
mecanismo molecular que desencadeia a morte de 
neurônios motores em pacientes com AEP é um 
defeito de Splicing alternativo no gene SMN1. Quais 
as principais características do Splicing alternativo? 
Aumento da variabilidade proteica, Processo da Regulação 
Pós-Transcricional, Retirada de introns e rearranjo de éxons. 
10. Paciente sexo masculino, 54 anos, pardo, professor, 
ensino superior completo. Refere alteração na 
marcha há cerca de 3 anos. O quadro foi precedido 
de perda gradual de destreza em ambas as mãos, 
em função do tremor ao tentar realizar atividades 
manuais finas. Evoluiu com lentificação dos 
movimentos e dificuldade na marcha. Após 
avaliação neurológica, foi diagnosticado, com 
Doença de Parkinson. Qual nível de regulação, da 
expressão gênica e processos estão envolvidos na 
formação dos Corpúsculos de Lewy (acúmulo de 
agregados proteicos) responsáveis pelas alterações 
neurológicas na Doença de Parkinson? Regulação Pós-
Traducional – Falha no processo de Ubiquitinação, devido a 
uma mutação do gene PRKN – Proteína Parkina. 
11. O splicing consiste na retirada dos íntrons de um 
RNA precursor, de forma a produzir um mRNA 
maduro funcional. Essa excisão dos íntrons do 
mRNA é um evento muito importante e requer uma 
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extrema precisão das enzimas envolvidas no 
processo. Qual a característica destas enzimas? São 
compostas por um complexo snRNA/Proteinas 
12. Após a tradução, muitos polipeptídeos precisam 
passar por um processamento que lhes confira a 
estrutura necessária ao desempenho de sua função 
biológica. Este nível de regulação envolve os 
processos de enovelamento e desnovelamento de 
proteínas mal dobradas, que é realizado pelas 
(a)_____________, e a adição de modificações 
químicas, como por exemplo, um grupo fosfato, 
que é denominada (b)_____________. a)Chaperonas 
b)Fosforilação 
13. Qual o nível de regulação da expressão gênica está 
relacionado com o acúmulo de proteínas, 
formando os agregados tóxicos no Alzheimer? O 
nível de regulação da expressão gênica relacionado ao acúmulo 
de proteínas é pós-traducional, ocorre a clivagem da cadeia de 
proteínas.