Genética - Herança Monogênica

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Stephanie Yassuda (T18A)
GENÉTICA – PROF ELAINE
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
VISÕES GERAIS E CONCEITOS 
Lembrando que as 3 principais categorias de distúrbios genéticos são: monogênicas, cromossômicas e complexas.
- Genótipo: todos os pares de alelos que compõem e forma coletiva a constituição genética de um indivíduo ao longo de todo o genoma.
- Fenótipo: expressão do genótipo como um traço morfológico, clínico, celular ou bioquímico, podendo ser observado clinicamente ou apenas através de exames sanguíneos ou histológicos, pode ser uma variável discreta ou uma medida mensurável.
- Distúrbio monogênico: aquele determinado principalmente pelos alelos de um único locus.Essas doenças seguem padrões clássicos de herança nas famílias (autossômicas recessiva, autossômica dominante, ligada ao X), são referidas como mendelianas porque ocorrem em uma proporção fixa e previsível na prole de tipos específicos de cruzamentos.
Objetivos da aula:
- Conceituar herança monogênica
- Analisar um heredograma
- Diferença herança monogênica autossômica dominante
- Diferenciar herança monogênica autossômica dominante, herança monogênica autossômica recessiva, herança monogênica ligada ao X recessiva, herança holândrica
- Identificar uma mutação de novo num heredograma- Diferenciar conceitos de penetrância e expressividade
- Listar exemplos de distúrbios com as heranças citadas assim
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- Herança monogênica ligada a um único gene, a um único par alelo
- Temos herança cromossômica ligada ao cromossomo inteiro ou um pedaço
- Herança determinada por vários genes e influência do ambiente 
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HERANÇA MONOGÊNICA:
- AUTOSSÔMICA —> DOMINANTE OU RECESSIVA (são aquelas ligadas ao sexo, ou seja, cromossomos X e Y), podem ser:
* LIGADA AO X —> DOMINANTE OU RECESSIVA, chamada de hemizigoto
* LIGADA AO Y (HERANÇA HOLÂNDRICA)
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PREVALÊNCIA DE DOENÇAS GENÉTICAS:
O que isso representa dentro dos nascimentos com determinadas doenças? Isoladas não são tão comuns mas em um grupo não são tão raras, cerca de 6% de crianças internadas estão por conta de um distúrbio monogênico
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PADRÕES DE HERANÇA GENÉTICA:
DOMINÂNCIA x RECESSIVIDADE
-Em um par de genes alelos se tenho dois dominantes eu terei expressão dominante, se tiver um dominante e recessivo a característica expressada normalmente é a dominante
- Nem sempre características recessivas vai estar em menor quantidade na população, são doenças. Não confundir.
- DOMINÂNCIA é simplesmente uma função da maneira pela qual a regulação bioquímica dos fenótipos pode tamponar a influência de uma mutação recessiva
- Se uma cópia normal de um gene fornece produto suficiente, de forma que o fenótipo é expresso normalmente, o alelo mutante será mascarado, isto é, será RECESSIVO ao alelo dominante
- Embora a distinção entre doenças dominantes e recessivas não seja rígida. Um alelo dominante causará a doença em um heterozigoto, enquanto um alelo de doença recessiva não.
COMPARANDO HEREDOGRAMAS: (DOMINANTE)
- Uma característica dominante tem padrão vertical, normalmente uma pessoa afetada a cada geração, eventualmente pode parar de aparecer. 
- Ambos os sexos tem a mesma probabilidade de serem afetados pois os genes estão no autossomo
- Característica deleterias, afeta a qualidade de vida, o grupo tem menos filhos, descendentes 
- Partir do princípio de que essas pessoas afetas são Aa, para ser AA preciso mãe e pai afetados
- Normalmente são heterozigóticas
- Indivíduos afetados são filhos de pai ou mãe afetados (genótipo)
- Pais fenotipicamente normais não têm filhos afetados (exceto nos casos de penetrância incompleto)
- Homozigotos apresentam fenótipo mais grave. Na maioria das doenças, o genótipo homozigoto dominante é letal
- Quanto maior o gene mais chance de ter uma nova mutação
- Se só com A eu só afetado, com AA é bem mais intenso, mais grave
- Exemplos: doença de Huntington (única excessão, afeta tardiamente), Retinoblastoma, Acondroplasia, Hipercolesterolemia familial, neurofibromatose tipo I.
- Quando NENHUM dos pais tem a doença —> mutação de ovo 
- Penetrância reduzida (ambiente? Outros genes?
- Expressividade variável (ambiente? Outros genes?)
- Pode ter um início tardio (depois que a pessoa já teve filho e passou essa herança
* Doença de Huntington = muitas vezes a família confunde com um distúrbio mental, de personalidade pois ele ocorre tardiamente, muitas vezes após ter filhos. A região do núcleo da base do cérebro é afetada, as células nervosas rompem ao longo do tempo, começa com 30 ou 40 anos. Sintomas de movimentos, raciocínio (cognitivo) e psiquiátricos progressivos. Mutação autossômica dominante em qualquer uma das duas cópias de um gene denominado huntingtina. Não existe cura.
* Retinoblastoma = câncer ocular que começa na parte de trás do olho (retina), principalmente em crianças, pode ocorrer em um ou dois olhos, hereditário. Gene supressor de RB1. Autossômica dominante.
* Acondroplasia = tipo mais comum de nanismo, caracterizado por membros curto. Embora às vezes seja hereditário, a maioria dos casos é mutação genética (quando filhos de pais de estatura mediana). Autossômica dominante e justifica aconselhamento genético
* Hipercolesterolemia familial = doença hereditária autossômica dominante que leva a doença cardiovascular agressiva e prematura, inclui infarto do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais e até mesmo estreitamento das válvulas cardíacas
* Neurofibromatose tipo 1: uma as doenças genéticas autossômicas dominantes mais comuns, afetando cerca de 3 a 4 mil indivíduos, que causa o aparecimento de pequenos tumores, em sua maioria benignos, manchas cor de café com leite na pele 
- Mutação nova em dominante e não recessiva porque a maior parte da população é normal Aa, no recessivo pode ser AA ou aa, como azinho é ligado a doença é mais raro na população. Mutação nova para herança dominante basta eu mutar um gene, para herança recessiva preciso mutar dois genes o A da mãe e o A do pai para trabalharem como aa. Muito mais provável vermos em herança dominante do que na recessiva
(RECESSIVA)
- Característica recessiva é mais horizontal, dentro de uma geração só aparece mais indivíduos afetados ou nenhum
EXEMPLO
Tyron Lannister é um anão e o filho mais novo de Lorde Twyin Lannister e irmão mais novo de Cersei e Jamie Lanniste. Ele usa sua inteligência e intelecto para superar o preconceito que enfrenta. Seu nanismo é denominado Acondroplasia, uma displasia óssea resultante de uma mutação genética que provoca alteração no desenvolvimento da cartilagem das placas de crescimento. Sabendo-se que este caráter é autossômico dominante, como se explica a doença de Tyron, filho legítimo de Tywin e sua esposa, Joanna, sendo que nenhum outro membro da família possui tal característica? Mutação de novo. No heredograma dele seu pai é mais velho, idade paterna aumenta mutações de genes, para alguns é muito conhecido e estabelecido, como no caso dessa doença.
AUTOSSÔMICA DOMINANTE: MUTAÇÃO DE NOVO
- Ocorre uma alteração no ovócito ou espermatozóide que determinou o indivíduo afetado (deve ser o primeiro membro da família a ser afetado)
- O risco de recorrência para pais não afetados é considerado baixo
- O risco de nova mutação está associado à idade paterna avançada em alguns distúrbios (por exemplo, acondroplasia)
- Fatores biológicos como achar que o HPV que é um vírus pode causar câncer de útero
- Mutações de novo ocorrem em taxas mais altas em homens do que em mulheres, e essa diferença aumenta com a idade paterna —> o envelhecimento masculino é frequentemente associado a mecanismos de remodelação de DNA de espermatozóides defeituosos que resultam em uma diminuição da capacidade de reparar quebras de fita de DNA. No entanto, o impacto da idade paterna avançada na fragmentação do DNA permanece inconclusivo 
EXEMPLO 2: 
Em Game of Thrones, Tyrion Lannister se casou com Sansa, filha mais velha da família Stark, das terrasdo Norte de Westeros:
Qual a probabilidade do casal vir a te uma criança com acondroplasia? 50%
E a probabilidade de terem uma menina normal? 25% 
EXEMPLOS DE CONDIÇÕES DOMINANTES COM EFEITO DA IDADE PATERNA DOCUMENTADA:
- Acondroplasia, síndrome de Apert, síndrome de Marfan, Neurofibromatose, síndrome de Treacher-Collins, síndrome de Crouzon e Progéria.
PENETRÂNCIA
PENETRÂNCIA: Está relacionado com a expressão do gene, a proporção de indivíduos de um genótipo especificado que mostram o fenótipo esperado. A penetrância descreve a situação em que pessoas que têm o genótipo causador de uma doença não desenvolvem o fenótipo da mesma
- Penetrância completa: todos que recebem o gene manifestam ele
- Penetrância incompleta: a pessoa que recebe o gene pode expressar sua característica ou não. Um indivíduo que herda o gene da doença não desenvolve a doença. O transtorno pode parecer “pular” as gerações.
EXPRESSIVIDADE
EXPRESSIVIDADE: A gama de fenótipos expressa por um determinado genótipo, manifesta alguma característica daquela doença, mas quanto, grave ou leve? Todo mundo manifesta igual?
- Expressividade variável: variabilidade da gravidade da doenca enre indivíduos com o mesmo genótipo
- Exemplos: Neurofibromatose, síndrome de Treacher-Collins
EXEMPLO 3:
- A neurofibromatose tipo 1 é autossômica dominante. Possui:
* tumores ao longo dos nervos periféricos
* manchas de pigmentação marrom na pele
* deformidades ósseas 
* dificuldades de aprendizagem
* tumores cerebrais
· Penetrância alta
· Expressividade ampla
- Variabilidade da gravide da doença entre indivíduos com o mesmo genótipo
Autossômica dominante: TRAÇO DE INÍCIO TARDIO
- Um indivíduo que herda o gene da doença, mas não desenvolve a condição até a idade adulta
- Exemplos: doença de Huntington e a maioria dos casos de câncer hereditários
EXEMPLO 4:
Nas ilhas de Ferro, no contingente de Westeros, a maioria das pessoas possuem uma condição genética denominada escamagris, uma doença que faz com que a pele da pessoa se torne dura e acizentada, assumindo uma aparência escamosa e com textura de pedra. Shireen, irmã mais nova de 3 meninos, procura o geneticista para entender porque, entre seus irmãos , ela é a única que não possui essa característica. Seus pais também possuem a característica. Shireen se casou com um senhor que também possui escaramagis e tiveram 4 filhos (2 casais): o primeiro casal possui a doença enquanto o segundo nasceu sem a condição. Qual o padrão de herança para a doença Escamagris?
A herança para a doença Escamaris é Autossômica dominante
RESUMO SEGUNDO “GENÉTICA MÉDICA”DE THOMPSON
FENÓTIPO: Expressão do genótipo como um traço morfológico, celular ou bioquímico, pode ser uma variável discreta ou uma medida mensurável
GENÓTIPO: todos os pares de alelos que compõem de forma coletiva a constituição genética de um indivíduo ao longo de todo o genoma
DISTÚRBIO MONOGÊNICO: Determinada principalmente pelos alelos de um único locus . Mendelianas porque ocorrem em uma proporção aproximadamente fixa e previsível na prole dos tipos específicos de cruzamentos.
- Para algumas condições genéticas, o genótipo deletério é sempre expresso de forma plena ao nascimento como um fenótipo anormal. Mas outras condições não são totalmente expressas ou podem variar inclusive entre membros da mesma família que compartilham o mesmo genótipo deletério
PENETRÂNCIA: probabilidade de um ou mais alelos mutantes apresentarem qualquer expressão fenótipa.
- Penetrância incompleta ou reduzida: quando a frequência da expressão do fenótipo menor do que 100%, isto é, quando alguns dos que têm um genótipo relevante falham completamente em expressá-lo.
- A penetrância é um conceito “tudo ou nada” = porcentual de pessoas em uma determinada idade, com um genótipo de predisposição, que se mostram afetadas, independentemente da gravidade
- Em alguns exs ela depende da idade. Em alguns cos dentro da mesma família, dois indivíduos que portam o mesmo genótipo deletério podem desenvolver a doença em idades bem distintas.
EXPRESSIVIDADE: Em contraste com a penetrância, não se refere à presença ou à ausência de um fenótipo, mas à gravidade da expressão do fenótipo entre os indivíduos que têm o mesmo genótipo deletério.
- Expressividade variável: quando a gravidade da doença difere em pessoas que possuem o mesmo genótipo, o fenótipo é dito tendo expressividade variável
HEREDROGRAMAS: Distúrbios monogênicos são caracterizados por seus padrões de transmissão nas famílias. Para estudá-los fazemos heredogramas, representação gráfica da árvore familiar 
HERANÇA MENDELIANA: Depende principalmente de dois fatores
- Se a localização cromossômica do locus gênico está em um autossomo (cromossomos 1 a 22), em um cromossomo sexual (cromossomos X e Y) ou no genoma mitocondrial
- Se o fenótipo é DOMINANTE (expresso quando apenas um dos cromossomos do par porta o alelo mutado) ou RECESSIVO (expresso apenas quando ambos os cromossomos de um par portam os alelos mutados em determinado locus)
FENÓTIPO RECESSIVO: Se expresso APENAS em homozigotos, hemizigotos ou heterozigotos compostos, na falta do alelo selvagem em todas essas situações, e nunca em heterozigotos que apresentem um alelo selvagem (alelo selvagem = alelo diferente).
FENÓTIPO DOMINANTE: Quando é expresso em heterozigotos, bem como em homozigotos (ou heterozigotos compostos). 
- DOMINANTE INCOMPLETO/ SEMICOMPLETO: Para a grande maioria dos distúrbios herdados de forma dominantes são formados por alelos mutantes em locus autossômicos que são acometidos de forma mais rave que os heterozigotos. A acondroplasia é uma displasia esquelética dominante incompleta com nanismo de membros curtos e macrocefalia causada por mutações específicas do gene do receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGRFR3)
- DOMINANTE PURO: são conhecidos poucos distúrbios nos quais os homozigotos (ou heterozigotos compostos, por exemplo a doença de Huntington que se manifesta de forma semelhante na sua natureza e gravidade de sintomas em heterozigotos e homozigotos, parece haver um curso mais acelerado desde a manifestação da doença até o óbito em indivíduos homozigotos
- CODOMINANTE: quando ocorre a expressão fenotípica de ambos os alelos de um locus em um heterozigoto
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA: Ocorre apenas em indivíduos com dois alelos mutados e nenhum alelo salvagem. Tais homozigotos devem herdar um alelo mutado de cada um dos genitores, sendo cada um deles (com raras exceções) heterozigoto para aquele alelo
- Mutação de perda de função: quando um distúrbio apresenta herança autossômica recessiva, o alelo mutante responsável geralmente diminui ou abole a função do produto gênico. Exemplo: mutação que compromete ou abole a função de uma enzima, a cópia normal remanescente do gene tem heterozigoto é capaz de compensar o alelo mutante e evitar que a doença ocorra. Porém, quando não há nenhum alelo normal presente, como no caso dos homozigotos e dos heterozigotos compostos, a doença se manifesta.
- Qualquer união na qual cada genitor tem ao menos um alelo recessivo pode produzir uma prole homozigota afetada
- Quando ambos os genitores de uma pessoa afetada são portadores, o risco de a criança receber um alelo recessivo é de 50% a partir de cada ou de um em quatro gravidez. Essa chance de 25% para que dois heterozigotos tenham uma criança com um distúrbio autossômico recessivo independe de quantos filhos já tiveram e se os mesmos são afetados ou não
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE: Mais da metade de todos os distúrbios mendelianos.
 É mais comum devido a sua hereditariedade, quando ocorrem dentro de famílias, incorrem em problemas médicos e sociais não apenas para os indivíduos, mas também para as genealogias inteiras. O risco e a gravidade de doenças transmitidas de forma dominante para a prole dependem de se um ou ambos os genitores são afetados e se esse caráter é dominante puro ou dominante incompleto. Representando como “D” um alelo mutante e “d” o alelo selvagem, as uniões que produzem crianças com distúrbios autossômicos dominantespodem ocorrer entre 2 heterozigotos (D/d) para a mutação ou, mais frequentemente, entre um heterozigoto para a mutação (D/d) e um homozigoto para o alelo normal (d/d). Na prática médica, é incomum ver homozigoto para um fenótipo dominante pois o tipo de união que poderia produzir uma prole homozigota é rara
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