ARTIGO BIFOSFONATO EM PORTUGUÊS

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Osteoporose Internacional
https://doi.org/10.1007/s00198-018-4621-7
ARTIGO ORIGINAL
Os bifosfonatos orais de longo prazo retardam a cicatrização após a extração do dente: 
um único estudo prospectivo institucional
A. Shudo 1 E H. Kishimoto 1 e K. Takaoka 1 e K. Noguchi 1
Recebido: 13 de abril de 2018 / Aceito: 22 de junho de 2018
# Fundação Internacional de Osteoporose e Fundação Nacional de Osteoporose 2018
Resumo
Resumo A extração de dentes em pacientes recebendo bifosfonatos é considerada um fator de risco para osteonecrose da mandíbula (ONJ); no 
entanto, ONJ não se desenvolveu, mesmo quando a extração do dente foi realizada com terapia contínua com bifosfonatos orais. Pode não ser 
necessário interromper o uso de bisfosfonatos antes da extração do dente.
Introdução É controverso se a retirada dos bifosfonatos é necessária antes de procedimentos invasivos, como extração dentária, para 
prevenir a osteonecrose da mandíbula relacionada aos bifosfonatos (BRONJ). Este estudo teve como objetivo avaliar a segurança clínica da 
continuação da terapia com bifosfonatos orais em pacientes submetidos à extração dentária.
Métodos Foram inscritos prospectivamente 132 pacientes (20 homens, 112 mulheres) que estavam recebendo bifosfonatos orais para a 
prevenção ou tratamento da osteoporose e extração dentária necessária. Todos os pacientes foram tratados com um protocolo idêntico, 
que incluiu profilaxia antibiótica pré-operatória e não exigiu necessariamente o fechamento completo da ferida. Os pacientes foram 
classificados em grupos de acordo com a duração da administração de bifosfonatos: <2 anos ( n = 51), 2 - 5 anos ( n = 41), 5 -
10 anos ( n = 28), e> 10 anos ( n = 12). Os grupos foram comparados quanto ao tempo de cicatrização da cavidade de extração e a 
ocorrência de BRONJ. A duração do acompanhamento foi de pelo menos 3 meses.
Resultados Um total de 274 dentes foram removidos. A terapia de longo prazo com bifosfonatos orais por> 5 anos atrasou significativamente a 
cicatrização do alvéolo de extração em comparação com a administração por <5 anos; no entanto, BRONJ não se desenvolveu em nenhum grupo. 
Não houve prolongamento da cicatrização devido a fatores de risco sistêmicos, como administração de glicocorticoides e diabetes mellitus. Não 
houve eventos esqueléticos adversos, como fratura óssea.
Conclusões Pacientes submetidos à extração dentária com terapia contínua com bifosfonatos orais mostraram retardo na cicatrização do alvéolo de 
extração com o prolongamento do período de administração cumulativa, mas o BRONJ não se desenvolveu.
Palavras-chave BRONJ. Férias de drogas. Bisfosfonatos orais. Osteoporose. Extração de dente
Introdução prejudicar a capacidade de caminhar e realizar atividades da vida diária, 
reduzindo seriamente a qualidade de vida relacionada à saúde [ 4 , 5 ] 
Portanto, é importante prevenir fraturas de quadril, e os principais 
medicamentos usados para fazer isso são os bifosfonatos (BP). Os BP 
inibem a reabsorção óssea por meio da indução da apoptose dos 
osteoclastos e são usados para o tratamento de muitas doenças 
ósseas, incluindo osteoporose, metástases ósseas de tumores malignos 
e mieloma múltiplo [ 6 - 8 ]
Uma complicação séria associada à administração de BP é a 
osteonecrose da mandíbula (ONJ). Os primeiros relatos de caso que 
descreveram a relação entre a PA intravenosa em altas doses e a 
incidência de ONJ em pacientes com câncer foram publicados em 
2003 [ 9 ] Em 2004, Ruggiero et al. relataram a relação entre a PA 
oral em pacientes com osteoporose e a incidência de osteomielite 
refratária [ 10 ] Essas duas condições (ONJ e osteomielite refratária) 
foram consideradas o mesmo BP-
A osteoporose é caracterizada por baixa massa óssea, deterioração do 
tecido ósseo e fragilidade óssea resultante [ 1 ] No Japão, a osteoporose 
afeta mais de 13 milhões de pessoas [ 2 ] A osteoporose é a causa mais 
comum de fratura em adultos mais velhos e leva a um risco aumentado 
de fraturas de quadril [ 3 ] As fraturas de quadril aumentam 
significativamente a taxa de mortalidade, reduzem a independência e
* A. Shudo
shudo@hyo-med.ac.jp
1 Departamento de Cirurgia Oral e Maxilofacial, Hyogo College of 
Medicine, 1-1 Mukogawa-cho, Nishinomiya, Hyogo 663-8501, 
Japão
Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1007/s00198-018-4621-7&domain=pdf
http://orcid.org/0000-0001-6950-3181
mailto:shudo@hyo-med.ac.jp
https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution
Hurian de Oliveira Machado
Osteoporos Int
doença associada, que foi denominada ONJ relacionada com 
bisfosfonatos (BRONJ). Abordagens mais recentes para problemas 
dentários e tratamento de BRONJ mostraram incidência e 
gravidade reduzidas, mas BRONJ ainda pode afetar adversamente 
a qualidade de vida e produzir morbidade substancial [ 11 ] A 
incidência de BRONJ em pacientes com osteoporose varia de 0,001 -
 0,15% [ 12 ] Em particular, o risco de BRONJ pode ser maior na Ásia 
do que em outras regiões [ 13 ] Embora progresso gradual tenha 
sido feito em direção à elucidação da etiopatologia e fatores de 
risco associados para BRONJ, estratégias preventivas definitivas 
ainda não foram estabelecidas.
Um fator geralmente considerado para aumentar o risco de 
desenvolvimento de BRONJ é a cirurgia dentoalveolar, como 
extração dentária [ 14 , 15 ] O risco relativo de BRONJ após 
extração dentária em pacientes com câncer que estão recebendo 
BP é supostamente 16 - 50 vezes maior do que em pacientes 
recebendo BP que não foram submetidos a extração dentária [ 14 , 
16 , 17 ] Embora a incidência de BRONJ em pacientes recebendo BP 
oral após a extração dentária tenha sido relatada apenas 0,5% em 
2009 [ 18 ], essa incidência aumentou durante os últimos 5 anos; 
estudos recentes relataram incidências mais altas, incluindo
2,27% em 2013 [ 19 ], 2,5% em 2013 [ 20 ], e 3,44% em 2017 [ 21
 ] No Japão, um estudo retrospectivo publicado em 2017 
relatou que a incidência de BRONJ após a extração do dente foi
3,0% (35 de 1175 casos, 41 de 2458 dentes) [ 22 ]
O feriado de Adrug antes da extração do dente é frequentemente 
realizado como uma medida de precaução para minimizar a influência da PA 
no desenvolvimento de BRONJ [ 11 , 23 ] No entanto, Taguchi et al. sugeriram 
que a descontinuação da terapia com BP pode não prevenir BRONJ e pode 
aumentar os eventos adversos e levar à interrupção do tratamento da 
osteoporose [ 24 ] Quando um feriado de medicamento é discutido, os 
pacientes podem recusar a administração de BP devido ao medo de BRONJ. 
Se a suspensão do medicamento não for necessária, a continuação da terapia 
com PA é desejável para prevenir eventos adversos do esqueleto, como 
fratura óssea. Também é muito benéfico tratar qualquer infecção dentária 
que possa ter ocorrido durante o período de férias do medicamento.
A maioria dos estudos anteriores que investigam a relação 
entre a extração dentária e o desenvolvimento de BRONJ são 
retrospectivos [ 22 , 25 ] Mozzati et al. realizaram um estudo 
prospectivo de extração dentária em pacientes com osteoporose, 
mas não especificaram se a terapia com BP foi continuada no 
momento da extração dentária [ 26 ] Portanto, o presente estudo 
examinou prospectivamente o curso clínico após a extração 
dentária com terapia contínua de PA antes e após o procedimento 
em pacientes que receberam PA oral. Nossa hipótese é que BRONJ 
não se desenvolveria após a extração dentária em pacientes que 
receberam PA oral antes e após o procedimento.
número: 1702) e foi realizada de acordo com os padrões da 
Declaração de Helsinque. Todos os pacientes forneceram 
consentimento informado por escrito antes do início do estudo.
Entre setembro de 2014 e maio de 2017, 132 pacientes que 
receberam PA oral foram prospectivamente incluídos no presente 
estudo. Os critérios de inclusão foram homens ou mulheres com mais 
de 40 anos que estavam recebendoterapia de BP para a prevenção ou 
tratamento da osteoporose, terapia de BP oral administrada por pelo 
menos 1 mês, avaliação dentária determinou que um ou mais dentes 
exigiam extração, consentimento fornecido para extração dentária com 
terapia BP contínua e observação de acompanhamento por 3 meses ou 
mais em nosso departamento ou em uma clínica odontológica local, 
onde pudemos confirmar o curso clínico. Os critérios de exclusão foram 
câncer, administração intravenosa de BP, pacientes previamente 
tratados com BP (incluindo aqueles que foram suspensos por troca para 
outros medicamentos para osteoporose não classificados como agentes 
anti-reabsortivos, como a teriparatida), BRONJ já se desenvolvia no 
momento da extração do dente, radioterapia prévia de cabeça e 
pescoço e doença metastática evidente da mandíbula. Os pacientes 
foram divididos em quatro grupos de acordo com a duração da 
administração de PA oral: o grupo I recebeu PA por menos de 2 anos ( n 
= 51 pacientes), o grupo II recebeu BP por mais de 2 anos e menos de 5 
anos ( n = 41), o grupo III recebeu BP por mais de 5 anos e menos de 10 
anos ( n = 28), e o grupo IV recebeu BP por mais de 10 anos ( n = 12).
Todos os pacientes foram tratados com um protocolo idêntico, 
que não incluiu um feriado pré-extração do medicamento da BP. 
Nosso protocolo incluiu (1) manejo oral pré-operatório consistindo 
em educação do paciente, manutenção de uma boa higiene bucal 
(por meio de cooperação com higienistas dentais), tratamento de 
cárie e periodontite e ajuste de dentadura, se necessário;
(2) antibióticos orais (pelo menos 250 mg de amoxicilina ou 
200 mg de claritromicina) administrados profilaticamente 60 
minutos antes da extração cirúrgica de acordo com as 
diretrizes para prevenção de infecção de sítio cirúrgico; (3) 
realização de extrações dentárias atraumáticas tanto quanto 
possível, mesmo em casos com incisão gengival, remoção de 
osso alveolar e / ou divisão dentária (sem raspagem óssea 
extensa a princípio); (4) fechamento da ferida sem tensão, sem 
incisão de alívio para evitar a interrupção do suprimento de 
sangue (ou seja, o fechamento completo não foi 
necessariamente realizado); (5) administração pós-operatória 
de antibióticos orais por até 2 dias com os mesmos fármacos 
usados profilaticamente (dose diária total de 1000 mg de 
amoxicilina ou 400 mg de claritromicina); - 2 dias de pós-
operatório e, a seguir, todas as semanas até que a epitelização 
completa do alvéolo fosse obtida.
Os seguintes fatores foram investigados em todos os pacientes: 
sexo, idade, histórico médico, tipo de PA oral administrada, duração 
total da administração de PA, local de extração do dente, tipo de doença 
dentária que foi a razão para a extração do dente, tempo de observação 
de acompanhamento até a cicatrização da ferida, e conclusivo
Métodos
O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética 
Independente da Hyogo College of Medicine (aprovação
Osteoporos Int
resultado cirúrgico. A cicatrização da ferida foi definida como a 
continuidade epitelial obtida pela granulação do alvéolo de 
extração, sem fístulas conectadas ao osso; a cicatrização foi 
avaliada por um ou dois dentistas especializados em cirurgia oral. 
Nos casos em que a PA inicial foi trocada para outro tipo de PA, o 
fármaco administrado por mais tempo foi considerado como a PA 
oral administrada. BRONJ foi diagnosticado de acordo com os 
critérios de 2014 da American Association of Oral and Maxillofacial 
Surgeons [ 11 ] Pacientes com fatores de risco sistêmicos, como 
administração de glicocorticoide / imunossupressor, diabetes 
mellitus, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e / ou 
diálise renal foram considerados como tendo um risco muito maior 
de BRONJ. Investigamos o período de cicatrização do alvéolo de 
extração e a ocorrência de BRONJ. Os investigadores que avaliaram 
o resultado não tinham conhecimento das informações sobre a 
duração da administração da PA. As diferenças estatísticas foram 
testadas usando o Mann-Whitney você teste. Diferenças com
p valores inferiores a 5% foram considerados estatisticamente significativos.
tabela 1 Características do paciente e dados demográficos
Número de pacientes %
Sexo
Homens
Mulheres
20
112
15,2
84,8
Anos de idade)
40 - 49
50 - 59
60 - 69
70 - 79
80 - 89
90+
Média
Faixa
Razão para terapia BP 
Osteoporose primária
Prevenção da osteoporose 
oral BP administrada
Alendronato
Risedronato
Minodronato
Ibandronato
8
10
30
45
37
2
71,9 (SD 11,4)
40 - 94
6,1
7,6
22,7
34,1
28,0
1,5
77
55
58,3
41,7
Resultados
59
37
31
5
Duração total da administração de BP (meses)
29
22
20
14
7
17
3
2
4
2
12
40,4 (SD 38,0)
1 - 162
Fatores de risco sistêmicos (distribuição 
sobreposta) Administração de glicocorticoides 55
Diabetes mellitus 28
Artrite reumatóide 23
Lúpus eritematoso sistêmico 4
Diálise renal 3
44,7
28,0
23,5
3,8As informações do paciente estão resumidas na Tabela 1 . Havia 20 
homens (15,2%) e 112 mulheres (84,8%). A idade média era
71,9 ± 11,4 anos (faixa de 40 - 94 anos). A razão para a terapia com 
BP foi a osteoporose primária ou prevenção da osteoporose; a 
osteoporose primária foi causada pelo envelhecimento ou 
menopausa em 77 casos (58,3%), e a prevenção da osteoporose foi 
necessária devido à administração de glicocorticóides em longo 
prazo em 55 casos (41,7%). As doenças que necessitaram da 
administração de glicocorticóides foram artrite reumatóide, Sjögren
 ' síndrome s, síndrome nefrótica, pneumonia intersticial, pênfigo, 
lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite subaguda, Behçet ' doença 
s, polimiosite / dermatomiosite e outros. A maioria dos pacientes 
com doenças autoimunes foi encaminhada da Divisão de 
Reumatologia do Departamento de Medicina Interna de nossa 
instituição com muitos pacientes. Os BP por via oral administrados 
foram alendronato em 59 pacientes (44,7%), risedronato em 37 
pacientes (28,0%), minodronato em 31 pacientes (23,5%) e 
ibandronato em cinco pacientes (3,8%). Figura 1 mostra o número 
de casos em cada grupo e o número de casos dentro de cada 
grupo que tinham fatores de risco sistêmicos (Fig. 1 ) Os fatores de 
risco sistêmicos combinados foram a administração de 
glicocorticoides em 55 pacientes (41,7%), diabetes mellitus em 28 
pacientes (21,2%), artrite reumatoide em 23 pacientes (17,4%), 
lúpus eritematoso sistêmico em quatro pacientes (3,0%) e diálise 
renal em três pacientes (2,3%) (distribuição sobreposta).
As características dos dentes extraídos estão resumidas na 
Tabela 2 . Removemos 274 dentes, dos quais 101 (36,9%) eram 
pré-molares superiores e molares incluindo terceiros molares, 
76 (27,7%) eram pré-molares inferiores e molares incluindo 
terceiros molares, 64 (23,4%) eram dentes anteriores 
superiores e 33 (12,0%) ) eram dentes anteriores inferiores. o
1 - 11
12 - 23
24 - 35
36 - 47
48 - 59
60 - 71
72 - 83
84 - 95
96 - 107
108 - 119
120+
Média
Faixa
21,9
16,7
15,2
10,6
5,3
12,9
2,3
1,5
3,0
1,5
9,1
41,7
21,2
17,4
3,0
2,3
a doença dentária que causou a extração dentária foi raiz 
residual em 91 dentes (33,2%), periodontite marginal crônica 
em 86 dentes (31,4%), periodontite periapical em 67 dentes 
(24,5%), fratura radicular em 18 dentes (6,6%) ) e pericoronite 
de um terceiro molar em 12 dentes (4,3%).
A duração da cura nos grupos III e IV (administração de 
BP por> 5 anos) foi significativamente maior do que no
Osteoporos Int
Figura 1 Distribuição de pacientes por 
duração total de administração de 
bisfosfonatos (BP) e presença (+) ou 
ausência ( -) de fatores de risco 
sistêmicos. Na maioria dos grupos, 
mais da metade dos pacientes 
apresentava pelo menos um fator de 
risco para o desenvolvimento de 
osteonecrose da mandíbula 
relacionada à PA. Grupo I, aqueles que 
receberam terapia de BP por <2 anos ( 
n = 51); grupo II, recebeu BP para 2 - 5 
anos ( n = 41); grupo III, recebeu BP 
por 5 - 10 anos ( n = 28); grupo IV, 
recebeu BP por> 10 anos ( n = 12)
grupos que receberam administração deBP por períodos <5 anos. 
Não houve diferença significativa no tempo necessário para a cura 
ocorrer entre o grupo III e o grupo IV (Fig. 2 ) A duração da 
cicatrização da ferida excedeu 8 semanas em dois casos do grupo 
III e dois casos do grupo IV. No entanto, a epitelização foi 
observada em 8 semanas, embora ainda não estivesse completa. 
Portanto, esses quatro casos foram julgados como não tendo 
desenvolvido BRONJ e eventualmente foram completamente 
curados sem o desenvolvimento de BRONJ. Em nenhum caso 
houve BRONJ, independente do período de gestão do BP. Em todos 
os grupos, não houve prolongamento significativo da cicatrização 
da ferida devido a fatores de risco sistêmicos, como administração 
de glicocorticoides e diabetes mellitus.
Há uma forte tendência de evitar tratamentos odontológicos 
invasivos, como extração dentária, em quem recebe BP, por ser 
considerado um dos principais fatores de risco para BRONJ. No 
entanto, o risco de BRONJ é menor em pacientes com osteoporose 
recebendo baixa dose de PA do que em pacientes com câncer 
recebendo alta dose de PA, e a cirurgia dentoalveolar eletiva não 
parece ser contra-indicada em pacientes recebendo baixa dose de 
PA para osteoporose [ 11 ] Além disso, vários estudos relataram 
que as condições infecciosas existentes, como periodontite / lesões 
periapicais e osteomielite basal, eram fatores de risco muito 
maiores para o desenvolvimento de BRONJ do que a extração 
dentária [ 27 - 29 ] Além disso, evitar a extração do dente e deixar o 
estado inflamatório crônico sem vigilância pode realmente causar 
BRONJ, portanto, a extração do dente pode ser necessária para 
remover a causa da inflamação.
Alguns estudos anteriores investigaram os efeitos de um 
feriado de drogas para a prevenção de BRONJ [ 11 , 12 , 30 , 31 ], 
mas não há um consenso unificado. As diretrizes da American 
Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (revisadas em
2014) sugerem que os médicos devem considerar instigar um período de 2 
meses sem medicamentos antes de um procedimento invasivo [ 11 ] No
2011, o Conselho de Assuntos Científicos da American Dental Association 
revisou sua recomendação anterior de férias com medicamentos e sugeriu 
que os pacientes que recebem doses cumulativas mais baixas de BP (<2 anos) 
podem continuar a terapia anti-reabsortiva durante o tratamento 
odontológico invasivo [ 30 ] A Força-Tarefa Internacional de ONJ recomenda 
um período de descanso do medicamento até que o local tenha cicatrizado 
em pacientes com maior risco de desenvolver ONJ, incluindo aqueles com 
maior exposição cumulativa de BP (> 4 anos) [ 12 ] Um documento de 2011 
publicado pela Food and Drug Administration sobre a segurança a longo 
prazo da terapia de BP para a osteoporose afirmou que havia B não há dados 
substanciais disponíveis para orientar as decisões sobre o início ou duração 
de um medicamento holidaŷ [ 31 ] No entanto, essas recomendações são 
baseadas principalmente em estudos observacionais e relatos de casos que 
têm poucas evidências definitivas [ 24 , 32 ] Além disso, eles estão focados 
exclusivamente no BRONJ, sem considerar eventos adversos no esqueleto. 
Considerando o resultado potencial da fratura causada
Discussão
No presente estudo, removemos 274 dentes em 132 pacientes com 
terapia contínua de PA oral. A terapia de BP oral de longo prazo 
por> 5 anos atrasou significativamente a cicatrização da extração
dosoquete; no entanto, BRONJ não se desenvolveu, independentemente
período de administração.
mesa 2 Características do extraído dentes
Número de dentes %
Local de extração ( n = 274) Pré-molares 
e molares superiores. Pré-molares e 
molares inferiores. Anteriores 
superiores
Anteriores mandibulares
Motivo da extração do dente ( n = 274) Raiz 
residual do dente
Periodontite marginal crônica 
Periodontite periapical
Fratura de raiz
Pericoronite de um terceiro molar
101
76
64
33
36,9
27,7
23,4
12,0
91
86
67
18
12
33,2
31,4
24,5
6,6
4,3
Osteoporos Int
Figura 2 A relação entre o período de 
administração de bisfosfonatos (BP) e 
a duração da cicatrização de feridas 
após a extração do dente. A duração 
da cura nos grupos III e IV 
(administração de BP por> 5 anos) foi 
significativamente maior do que nos 
grupos que receberam terapia de BP 
por <5 anos. Não houve 
prolongamento significativo da 
cicatrização da ferida devido à 
presença de fatores de risco sistêmicos 
em nenhum grupo. Grupo I, aqueles 
que receberam terapia com BP por <2 
anos; grupo II, recebeu BP para 2 -
5 anos; grupo III, recebeu BP por 5 - 10 
anos; grupo IV, recebeu BP por> 10 
anos. As barras de erro mostram o 
erro padrão da média; ns, não 
significativo; * p < 0,01; o sinal de mais 
indica pacientes com fatores de risco 
sistêmicos, enquanto o sinal de menos 
indica aqueles sem fatores de risco 
sistêmicos
por eventos esqueléticos adversos, é necessário cuidado ao decidir se deve 
iniciar um feriado de medicamento a partir da PA.
Em relação às estratégias de prevenção de BRONJ após exodontia, 
existem controvérsias sobre os métodos de administração de 
antibióticos e a necessidade de fechamento completo da ferida. Sem 
consenso definitivo sobre o método de administração de antibióticos [ 
33 ], levamos em consideração o risco de desenvolvimento de bactérias 
resistentes a antibióticos devido à administração de antibióticos em 
longo prazo e administramos a dosagem mínima necessária logo antes 
da extração do dente. A administração de antibióticos por 6 dias a partir 
da noite antes da cirurgia é supostamente útil [ 26 ], mas nosso estudo 
mostrou que não houve problema em usar a dosagem mínima de 
acordo com as diretrizes para prevenção de infecção de sítio cirúrgico.
Em relação ao fechamento da ferida do alvéolo de extração, um bom 
progresso pode ser obtido através da realização do fechamento 
completo [ 34 ], mas alguns casos resultam em deiscência da ferida, 
mesmo após o fechamento completo no momento da extração do 
dente. A cicatrização do alvéolo de extração pode ser dificultada por 
procedimentos invasivos, como retificação do osso alveolar e criação de 
uma incisão de alívio do retalho gengival, e esses procedimentos 
podem aumentar o risco de BRONJ. É preferível uma extração dentária 
não invasiva, pois a cirurgia atraumática é mais confortável e benéfica 
para os pacientes [ 26 ] Portanto, consideramos preferível fechar a 
ferida apenas na medida do possível, usando métodos não invasivos, 
em vez de fechar a ferida à força, e não necessariamente realizamos o 
fechamento completo em todos os casos.
A extração dentária por meio de nosso protocolo resultou em nenhuma 
ocorrência de BRONJ. Não realizamos nenhum procedimento especial, mas 
evitamos o desenvolvimento de BRONJ mesmo após o dente
extração com terapia contínua de BP por meio de 
procedimentos atraumáticos e controle rigoroso de infecção.
O valor de referência para B O período de 2 anosŝ de exposição 
cumulativa à BP foi baseado em avaliações anteriores de várias 
organizações do risco de BRONJ [ 12 , 30 , 35 ] Os valores mais altos 
( B Período de 5 anosŝ e B Período de 10 anosŝ) utilizado no 
presente estudo foram determinados com referência às 
recomendações de uma Força-Tarefa da Sociedade Americana para 
Pesquisa Óssea e Mineral (ASBMR) [ 13 ] O ASBMR recomenda 
reavaliação após 5 anos de PA oral; pacientes de baixo risco devem, 
então, receber uma oferta de férias para medicamentos, enquanto 
a PA deve ser continuada por até 10 anos em pacientes de alto 
risco [ 13 ] Estudos anteriores relataram fatores sistêmicos, como 
administração de glicocorticoides e diabetes mellitus como fatores 
de risco para BRONJ [ 11 , 12 ], mas a existência desses fatores de 
risco no mesmo grupo do período de administração de BP não 
atrasou significativamente a cicatrização após a extração do dente 
em nosso estudo. Embora a duração da cicatrização tenha sido 
significativamente prolongada nos grupos III e IV (administração 
de BP por> 5 anos) em comparaçãocom os grupos que receberam 
BP por períodos <5 anos, BRONJ não ocorreu. Nossa estratégia de 
tratamento é baseada em um protocolo que permite a extração 
dentária sem hesitação mesmo por dentistas não especializados 
em cirurgia oral e é altamente versátil. Os presentes resultados 
sugerem que nosso método não é inferior à estratégia de 
tratamento que inclui um feriado pré-extração do fármaco da PA e 
é uma opção de tratamento viável.
É necessário identificar os casos que já desenvolveram BRONJ 
(isto é, BRONJ latente) no momento da extração do dente. Se 
tivéssemos realizado extrações dentárias nesses casos,
Osteoporos Int
pode ter sido incorretamente concluído que o BRONJ havia se 
desenvolvido devido à extração do dente. Um caso que poderia ter sido 
diagnosticado erroneamente como desenvolvimento de BRONJ após 
extração dentária foi excluído do presente estudo após o diagnóstico de 
BRONJ devido à presença de Vincent ' sintoma s. Se houver suspeita de 
BRONJ latente, uma biópsia deve ser retirada do alvéolo de extração 
para permitir o diagnóstico definitivo.
Deve-se ter cuidado ao realizar a extração dentária em pacientes 
que recebem terapia de PA oral de longo prazo e naqueles com uma 
alta dosagem cumulativa, apesar de uma baixa dose diária. Os 
presentes resultados sugerem que o efeito da administração de BP para 
B mais de 5 anosŝ deve ser considerado; este é também o momento em 
que a reavaliação da administração oral de PA é recomendada pela 
Força-Tarefa do ASBMR [ 13 ] Embora seja incerto o quão eficaz um 
feriado de medicamento de BP de curto prazo seria considerando a 
fisiologia óssea e a farmacocinética de BP, pode ser valioso considerar 
um feriado de medicamento em pacientes de alto risco, como aqueles 
que tomaram BP oral por mais de 5 anos.
O presente estudo teve algumas limitações. Nosso estudo foi 
prospectivo, mas não incluiu um grupo de controle não tratado com BP. 
Como o BRONJ está associado a vários fatores de risco sistêmicos e 
locais, não podemos tirar conclusões definitivas sobre o 
desenvolvimento do BRONJ a partir dos resultados presentes apenas 
devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra; no entanto, não 
houve ocorrências de BRONJ com a nossa estratégia de tratamento. 
Além disso, a ocorrência de ONJ não está relacionada apenas à 
administração de BP e foi relatada em pacientes que receberam 
denosumabe, levando à recente introdução dos termos
B osteonecrose da mandíbula relacionada a medicamentos ^ e
B Osteonecrose relacionada ao agente antirreabsortivo do jaŵ [ 11 ,
12 , 30 , 36 ] Planejamos conduzir um estudo semelhante sobre extração 
dentária com administração contínua de denosumabe.
Conflitos de interesse Os autores receberam uma bolsa de pesquisa do MEXT 
2014 - 2018 (sem número de concessão). Hiromitsu Kishimoto recebeu uma 
taxa de palestra da Asahi Kasei Pharma, Daiichi-Sankyo, Chugai 
Pharmaceutical, Teijin Pharma.
Consentimento informado O consentimento informado foi obtido de todos os participantes 
individuais incluídos neste estudo.
Referências
1 Kanis JA, Melton LJ 3rd, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N
(1994) O diagnóstico de osteoporose. J Bone Miner Res 9: 1137 -
1141
2 Orimo H, Nakamura T, Hosoi T, Iki M, Uenishi K, EndoN, Ohta H, 
Shiraki M, Sugimoto T, Suzuki T, Soen S, Nishizawa Y, Hagino H, 
Fukunaga M, Fujiwara S (2012) Diretrizes japonesas de 2011 para 
prevenção e tratamento da osteoporose - sumário executivo. Arch 
Osteoporos 7: 3 - 20
3 Kanis JA (2002) Diagnóstico de osteoporose e avaliação do risco de 
fratura. Lancet 359: 1929 - 1936
4 Kitamura S, Hasegawa Y, Suzuki S, Sasaki R, Iwata H, Wingstrand
H, Thorngren KG (1998) Resultado funcional após fratura de quadril no 
Japão. Clin Orthop Relat Res 348: 29-36
5 Willig R, Keinanen-Kiukaaniemi S, Jalovaara P (2001) Mortalidade e 
qualidade de vida após fratura trocantérica de quadril. Saúde Pública 
115: 323 - 327
6 Russell RG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ (2008) 
Mecanismos de ação dos bifosfonatos: semelhanças e 
diferenças e sua influência potencial na eficácia clínica. 
Osteoporos Int 19: 733 - 759
7 Bilezikian JP (2009) Eficácia dos bifosfonatos na redução do risco de 
fratura na osteoporose pós-menopausa. Am J Med 122: S14 - S21
8 Body JJ, Coleman R, Clezardin P, Ripamonti C, Rizzoli R, Aapro M 
(2007) International Society of Geriatric Oncology (SIOG) 
recomendações de prática clínica para o uso de bifosfonatos em 
pacientes idosos. Eur J Cancer 43: 852 - 858
9 Marx RE (2003) Pamidronato (Aredia) e zoledronato (Zometa) induziram 
necrose avascular dos maxilares: uma epidemia crescente. J Oral 
Maxillofac Surg 61: 1115 - 1117
Conclusão
10 Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL (2004) 
Osteonecrose dos maxilares associada ao uso de 
bisfosfonatos: uma revisão de 63 casos. J Oral Maxillofac Surg 
62: 527 - 534Em pacientes submetidos à extração dentária com terapia de BP 
oral contínua, a cicatrização do alvéolo de extração foi atrasada, 
pois o período de administração cumulativa foi prolongado, mas o 
BRONJ não se desenvolveu.
11 Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, 
O ' Ryan F (2014) Documento de posição da American Association of 
Oral and Maxillofacial Surgeons sobre osteonecrose da mandíbula 
relacionada a medicamentos - Atualização de 2014. J Oral Maxillofac 
Surg 72: 1938 - 1956
Agradecimentos Agradecemos Kelly Zammit, BVSc, do Grupo Edanz ( 
www.edanzediting.com/ac ), para editar um rascunho deste manuscrito.
12 Khan AA, Morrison A, Hanley DA, Felsenberg D, McCauley LK, O ' 
Ryan F, Reid IR, Ruggiero SL, Taguchi A, Tetradis S, Watts NB, 
Brandi ML, Peters E, Guise T, Eastell R, Cheung AM, Morin SN, 
Masri B, Cooper C, Morgan SL, Obermayer-Pietsch B, Langdahl BL, 
al Dabagh R, Davison KS, Kendler DL, Sándor GK, Josse RG, 
Bhandari M, el Rabbany M, Pierroz DD, Sulimani R, Saunders DP, 
Brown JP, Compston J, em nome da Força-Tarefa Internacional 
sobre Osteonecrose of the Jaw (2015) Diagnóstico e tratamento da 
osteonecrose da mandíbula: uma revisão sistemática e consenso 
internacional. J Bone Miner Res 30: 3 - 23
Financiamento Este estudo foi apoiado, em parte, pelo Programa de Apoio à 
Fundação de Pesquisa Estratégica em Universidades Privadas do Ministério 
da Educação, Cultura, Esportes, Ciência e Tecnologia (MEXT), 2014 - 2018.
Conformidade com os padrões éticos
Aprovação ética Todos os procedimentos realizados em estudos envolvendo 
seres humanos de acordo com as normas éticas da instituição
comitê de pesquisa nacional e / ou nacional e com a declaração de Helsinque 
de 1964 e suas emendas posteriores ou padrões éticos comparáveis.
13 Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC et al (2016) Gerenciando 
osteoporose em pacientes em tratamento de longo prazo com 
bisfosfonatos: relatório de uma força-tarefa da Sociedade Americana 
de Pesquisa de Ossos e Minerais. J Bone Miner Res 31:16 - 35
participantes eram
http://www.edanzediting.com/ac
Osteoporos Int
14. Vahtsevanos K, Kyrgidis A, Verrou E, Katodritou E, Triaridis S, Andreadis 
CG, Boukovinas I, Koloutsos GE, Teleioudis Z, Kitikidou K, 
Paraskevopoulos P, Zervas K, Antoniades K (2009) Estudo de coorte 
longitudinal de fatores de risco em pacientes com câncer de 
osteonecrose da mandíbula relacionada com bisfosfonatos. J Clin Oncol 
27: 5356 - 5362
15. Saad F, Brown JE, Van Poznak C et al (2012) Incidência, fatores de risco e 
resultados da osteonecrose da mandíbula: análise integrada de três 
ensaios clínicos cegos de fase III com controle ativo em pacientes com 
câncer com metástases ósseas. Ann Oncol 23: 1341 - 1347
16. Kyrgidis A, Vahtsevanos K, Koloutsos G, Andreadis C, Boukovinas I, 
Teleioudis Z, Patrikidou A, Triaridis S (2008) Osteonecrose dos 
maxilares relacionada a bifosfonato: um estudo de caso-controle de 
fatores de risco em pacientes com câncer de mama. J Clin Oncol 26: 
4634 - 4638
17. Hoff AO, Toth BB, AltundagK, JohnsonMM, Warneke CL, HuM, Nooka A, 
Sayegh G, Guarneri V, Desrouleaux K, Cui J, Adamus A,Gagel RF, 
Hortobagyi GN (2008) Frequência e fatores de risco associados à 
osteonecrose da mandíbula em pacientes com câncer tratados com 
bifosfonatos intravenosos. J Bone Miner Res 23: 826 - 836
18. Kunchur R, Need A, Hughes T, Goss A (2009) Investigação clínica do 
teste de telopeptídeo de ligação cruzada C-terminal na prevenção 
e gestão da osteonecrose dos maxilares associada a 
bisfosfonatos. J Oral Maxillofac Surg 67: 1167 - 1173
19. Hansen PJ, Knitschke M, Draenert FG, Irle S, Neff A (2013) Incidence of 
bisfosfonate-related osteonecrose of the jaws (BRONJ) em pacientes 
que tomam bisfosfonatos para tratamento de osteoporose - um risco 
totalmente subestimado? Clin Oral Investig 17: 1829 -
1837
20. Taylor T, Bryant C, Popat S (2013) Um estudo de 225 pacientes em 
bisfosfonatos apresentando-se à clínica de bifosfonatos em King ' 
Hospital Universitário. Br Dent J 214: E18
21. Jeong HG, Hwang JJ, Lee JH, KimYH, Na JY, Han SS (2017) Fatores de risco de 
osteonecrose da mandíbula após extração dentária em pacientes com 
osteoporose em uso de bifosfonatos orais. Imaging Sci Dent 47:45 - 50
22. Hasegawa T, Kawakita A, Ueda N et al (2017) Um estudo multicêntrico 
retrospectivo dos fatores de risco associados à osteonecrose da mandíbula 
relacionada a medicamentos após a extração de dentes em pacientes 
recebendo terapia com bifosfonato oral: o fechamento primário da ferida e 
um período de férias com drogas podem realmente prevenir MRONJ? 
Osteoporos Int 28: 2465 - 2473
23. Damm DD, Jones DM (2013) Osteonecrose das mandíbulas relacionada 
com bisfosfonato: uma alternativa potencial para férias com drogas. 
Gen Dent 61:33 - 38
24. Taguchi A, Shiraki M, Tsukiyama M, Miyazaki T, Soen S, Ohta H, Nakamura T, 
Orimo H (2015) Impacto da osteonecrose da mandíbula no tratamento da 
osteoporose no Japão: resultados de uma pesquisa baseada em questionário 
pelo adequado tratamento da osteoporose (A-TOP) grupo de pesquisa. Calcif 
Tissue Int 97: 542 - 550
25. Huang YF, Chang CT, Muo CH, Tsai CH, Shen YF, Wu CZ (2015) Impact of 
bisfosfonate-related osteonecrose of the jaw em pacientes 
osteoporóticos após extração dentária: um estudo de coorte de base 
populacional. PLoS One 10: e0120756
26. Mozzati M, Arata V, Gallesio G (2013) Extração de dente em pacientes com 
osteoporose em uso de bifosfonatos orais. Osteoporos Int 24: 1707 - 
1712
27. Yamazaki T, Yamori M, Ishizaki T, Asai K, Goto K, Takahashi K, 
Nakayama T, Bessho K (2012) Aumento da incidência de 
osteonecrose da mandíbula após extração dentária em pacientes 
tratados com bifosfonatos: um estudo de coorte. Int J Oral 
Maxillofac Surg 41: 1397 - 1403
28. Tsao C, Darby I, Ebeling PR, Walsh K, O ' Brien-Simpson N, Reynolds E, 
Borromeo G (2013) Fatores de risco de saúde bucal para osteonecrose 
da mandíbula associada a bisfosfonatos. J Oral Maxillofac Surg 71: 1360 
- 1366
29. Saia G, Blandamura S, Bettini G, Tronchet A, Totola A, Bedogni G, 
Ferronato G, Nocini PF, Bedogni A (2010) Ocorrência de osteonecrose 
da mandíbula relacionada com bisfosfonato após extração dentária 
cirúrgica. J Oral Maxillofac Surg 68: 797 - 804
30. Hellstein JW, Adler RA, Edwards B, Jacobsen PL, Kalmar JR, Koka S, 
Migliorati CA, Ristic H, Painel de Especialistas em Agentes 
Antirreabsortivos do Conselho da American Dental Association em 
Assuntos Científicos (2011) Gerenciando o cuidado de pacientes 
recebendo terapia antirreabsortiva para prevenção e tratamento 
da osteoporose: resumo executivo das recomendações do 
American Dental Association Council on Scientific Affairs. J Am 
Dent Assoc 142: 1243 - 1251
31. Food and Drug Administration (2011) Documento de Base para Reunião do 
Comitê Consultivo para Medicamentos para Saúde Reprodutiva e Comitê 
Consultivo de Gerenciamento de Risco e Segurança de Medicamentos
ht tp: // www. fda.gov/downloads/AdvisoryCommi t tees / C ommittees 
M eeting M aterials / drug / 
DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCom Committee / ucm270958
32. Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, Ohta H, Takahashi S, Soen S, 
Taguchi A, Toyosawa S, Nagata T, Urade M (2010) Osteonecrose da 
mandíbula relacionada a bifosfonato: documento de posição do 
comitê da força-tarefa aliada da sociedade japonesa para 
pesquisa óssea e mineral, Sociedade Japonesa de Osteoporose, 
Sociedade Japonesa de Periodontologia, Sociedade Japonesa de 
Radiologia Oral e Maxilofacial e Sociedade Japonesa de Cirurgiões 
Bucais e Maxilofaciais. J Bone Miner Metab 28: 365 - 383
33. Conselho de Assuntos Científicos da American Dental Association (2006) Gerenciamento 
odontológico de pacientes recebendo terapia com bifosfonatos orais: 
recomendações de painel de especialistas. J Am Dent Assoc 137: 1144 -
1150
34. Heufelder MJ, Hendricks J, Remmerbach T, Frerich B, Hemprich
A, Wilde F (2014) Princípios de cirurgia oral para prevenção de 
osteonecrose da mandíbula relacionada a bifosfonatos. Oral Surg Oral 
Med Oral Pathol Oral Radiol 117: e429 - e435
35. Barasch A, Cunha-Cruz J, Curro FAA et al (2011) Fatores de risco para 
osteonecrose dos maxilares: um estudo caso-controle do CONDOR 
dental PBRN. J Dent Res 90: 439 - 444
36. Yoneda T, Hagino H, Sugimoto Tet al (2017) Osteonecrose da mandíbula 
relacionada ao agente antirreabsortivo: Documento de Posição 2017 do 
Comitê Aliado Japonês sobre Osteonecrose da Mandíbula. J Bone Miner 
Metab 35: 6 - 19
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/ucm270958
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/ucm270958
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/ucm270958
	Long-term oral bisphosphonates delay healing after tooth extraction: a single institutional prospective study
	Abstract
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