Patologia parte 1

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Patologia: lesão necrose, apoptose e inflamação
Prof.ª Msc. Camila A. Montalbano
Doutoranda do PPGDIP- UFMS
Parte 1
Patologia (derivado do grego pathos, sofrimento, doença, e logia, ciência, estudo) é um ramo da ciência médica primariamente dedicado à análise de órgãos, tecidos e fluidos corporais, com a finalidade de fazer um diagnóstico das doenças. 
Patologia Geral: respostas fundamentais das células e dos tecidos aos estímulos patológicos
Patologia Sistêmica: respostas específicas de órgãos especializados 
LESÃO CELULAR 
Definições
Homeostase – capacidade de suprir as demandas fisiológicas normais (programa genético determinante do metabolismo, diferenciação e especialização, associado a meio – células vizinhas e presença de substratos metabólicos)
LESÃO CELULAR 
Célula submetida a um stress fisiológico ou estímulo patogênico sofre série de adaptações celulares morfológicas e fisiológicas para preservar a sua viabilidade e modular a sua função. 
Quando os limites de adaptação são ultrapassados segue uma sequência de eventos chamados de injúria celular
LESÃO CELULAR 
A injúria celular é reversível até certo ponto (depende da persistência do estímulo e sua intensidade) após sofre injúria irreversível e morte.
Necrose
Célula normal
(homeostase)
Adaptação
Lesão celular
Lesão celular reversível
Alterações subcelulares
Apoptose
Incapacidade de adaptação
Estímulos nocivos
Estresse, demanda >
Visão geral das respostas celulares ao estresse e estímulos nocivos
Adaptação celular
Adaptações fisiológicas: representam respostas
celulares à estimulação normal pelos hormônios
ou mediadores endógenos.
Adaptações patológicas: respostas ao estresse
que permitem às células modular sua estrutura e
função, escapando da lesão.
	
Hipertrofia – é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. Ocorre quando as células são incapazes de se dividir. Pode ser:
Fisiológica - aumento do útero durante a gravidez (aumento da estimulação hormonal); halterofilistas aumento da demanda funcional)
Principais respostas adaptativas:
Patológica - aumento cardíaco na doença de Chagas; hipertensão (desencadeantes mecânicos e desencadeantes tróficos)
Adaptação evoluindo à lesão... Quaisquer que sejam os mecanismos de hipertrofia, um limite é alcançado, e o aumento da massa muscular não pode mais compensar a sobrecarga. Como resultado, ocorre dilatação ventricular e falência cardíaca, por exemplo. 
Hipertrofia fisiológica
Hipertrofia patológica
Hiperplasia: é uma resposta adaptativa em células 
capazes de replicação, onde há um aumento no 
nº de células.
		Fisiológica – hiperplasia hormonal (proliferação celular a partir de um estímulo hormonal , ex. útero gravídico), hiperplasia compensatória (quando uma porção de um tecido é removido ou lesado). Também é uma resposta importante das células do tecido conjuntivo na cicatrização de feridas.
		Patológica – estimulação hormonal excessiva ou por fatores de crescimento (hiperplasia do endométrio, verrugas e lesões mucosas por papilomavírus- HPV). Pode ser o início de uma proliferação cancerosa.
Câncer X hiperplasias patológicas “benignas” – sensibilidade aos mecanismos de regulação normal.
Hiperplasia fisiológica hormonal
Hiperplasia patológica
 Atrofia: diminuição do tamanho celular pela perda de substância celular. Síntese de proteínas reduzida e degradação aumentada.
Causas:
	Diminuição da carga de trabalho (imobilização)
	Perda de inervação			
	Perda de estímulo endócrino (menopausa)
	Redução de fluxo sanguíneo		
	Envelhecimento
	Nutrição inadequada
Metaplasia: substituição de uma tipo celular por outro devido a estresse. É uma alteração reversível do fenótipo de uma célula adulta diferenciada, numa tentativa de aumentar a tolerância ao estresse.
Causas: 
	Reprogramação genética das células-tronco nos tecidos (ep. respiratório de fumantes)
	Embora a metaplasia confira vantagens de sobrevivência, os mecanismos de proteção são perdidos. Se os estímulos que promovem a alteração celular são mantidos, pode ocorrer uma transformação maligna do tecido.
Respostas adaptativas relacionadas à desnutrição
Atrofia óptica – vit.B12
Perda de fibras do nervo ótico
Vit. A: queratomalacia- amolecimento e destruição da cornéa)
Metaplasia queratinizante – vit.A mancha de Bitot (acúmulo de queratina
 
Refluxo gástrico crônico Metaplasia
Metaplasia intestinal
Necrose
Célula normal
(homeostase)
Adaptação
Lesão celular
Lesão celular reversível
Alterações subcelulares
Apoptose
Incapacidade de adaptação
Estímulos nocivos
Estresse, demanda >
Visão geral das respostas celulares ao estresse e estímulos nocivos
Lesão e morte celular
	A lesão celular ocorre quando células são estressadas a tal ponto que se tornam incapazes de se adaptar, ou quando são expostas a agentes inerentemente danosos ou sofrem de anomalias intrínsecas.
Lesão celular reversível – as alterações morfológicas e funcionais são restabelecidas se o estímulo for removido.
Morte celular – a continuidade do dano determina uma lesão irreversível, com morte da célula. 
Se um estresse específico induzirá ADAPTAÇÃO ou LESÃO CELULAR, vai depender :
de sua natureza e gravidade, 
do metabolismo celular , 
do suprimento sanguíneo e 
do estado nutricional.
Causas da lesão celular
A maioria dos estímulos causadores de lesões/agentes nocivos pode ser agrupada em:
Privação de oxigênio – hipoxia, interfere na respiração oxidativa aeróbica e é uma causa comum e muito importante de lesão e morte celular.
Causas: isquemia, redução da capacidade sanguínea em carrear oxigênio.
ATENÇÃO:
NÃO CONFUNDIR: a isquemia é a causa mais comum de hipóxia, e pode ser entendida como a perda de suprimento sanguíneo em um tecido por causa do impedimento do fluxo arterial ou da redução da drenagem venosa.
2. Agentes químicos: substâncias químicas podem lesar a célula por alterarem a permeabilidade da membrana, a homeostase osmótica e a integridade de uma enzima ou cofator. Ex.: CO, inseticidas, drogas terapêuticas, etanol,etc.
3. Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos, protozoários, helmintos.
4. Reações imunológicas: as reações imunes podem promover lesão, como as doenças autoimunes e as reações de hipersensibilidade (alergias).
5. Defeitos genéticos: podem causar lesão celular por causa da deficiência de proteínas funcionais, acúmulo de DNA danificado ou proteínas mal dobradas. Estes últimos desencadeiam a apoptose.
Ex.: Síndrome de Down, anemia falciforme.
6. Desequilíbrios nutricionais: maior causa de lesão celular. Tanto a deficiência (hipovitaminoses) quanto o excesso (obesidade) aumentam os riscos para o desenvolvimento de doenças. 
Ex.: obesidade – risco aumentado de diabetes melittus tipo 2, dietas ricas em gordura animal – desenvolvimento de aterosclerose.
7. Agentes físicos: traumas, extremos de temperatura, radiação, choque elétrico, e alterações bruscas de pressão atmosférica.
8. Envelhecimento: leva a alterações de ordem replicativa e de reparo das células e tecidos, com menor capacidade de responder ao dano, e morte celular.
Necrose e Apoptose
O que caracteriza as lesões celulares e tissulares reversíveis e irreversíveis?
Lesão irreversível 
 Dois fenômenos caracterizam essa lesão:
	1. incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e geração de ATP); ou seja problemas com a respiração celular
	2. distúrbios profundos na função da membrana.
		NECROSE
Lesão reversível 
Dois aspectos morfológicos caracterizam a lesão: 
	1. tumefação celular: resultado da falência das bombas de íons na membrana plasmática, dependentes de energia, levando à incapacidade de manter a homeostase iônica e de fluido.
	2. degeneração gordurosa: surgimento de vacúolos lipídicos grandes ou pequenos no citoplasma. Nas lesões tóxicas e hipoxia.
Há 2 tipos de morte celular (lesão irreversível):
	- necrose: quando o dano da membrana é grave, as enzimas extravasam dos lisossomos, entram no citoplasma e digerema célula. É a maior via de morte celular. Sempre associada a lesão celular patológica.
	- apoptose (morte celular programada): quando a célula é privada de fatores de crescimento, o DNA ou as proteínas são danificados sem reparo, a célula se suicida. Ocorre dissolução nuclear com integridade da membrana mantida. Não necessariamente associado a um processo patológico.
Características celulares
 na Necrose e na Apoptose
	Característica	Necrose	Apoptose
	Tamanho
Núcleo
Membrana plasmática
Conteúdos celulares
Inflamação adjacente
Papel fisiológico ou patológico	Tumefação
Picnose-cariorrexe- cariólise
Rompida
Digestão enzimática;extravasam da célula
Frequente
Sempre patológica (finalização da lesão irreversível)	Retração
Fragmentação do núcleo
Intacta; orientação de lpds alterada
Intactos; liberados dos corpos apoptóticos
não
Sempre fisiológica; eliminação de células indesejadas; pode ser patológica sobretudo após lesão de DNA 
A – células normais
B - núcleo em picnose, com diminuição de volume e intensa basofilia (hipercromatismo)
C – cariorrexe, distribuição irregular da cromatina, a qual se acumula na membrana nuclear; nessa fase, o núcleo pode se fragmentar (D)
E - dissolução da cromatina e desaparecimento da estrutura nuclear.
Picnose: o núcleo apresenta um volume reduzido e torna-se hipercorado, tendo sua cromatina condensada; 
Cariorrexe: a cromatina adquire uma distribuição irregular, podendo se acumular em grumos na membrana nuclear; há perda dos limites nucleares; 
Cariólise ou cromatólise: há dissolução da cromatina e perda da coloração do núcleo, o qual desaparece completamente.
Necrose
Célula normal
(homeostase)
Adaptação
Lesão celular
Lesão celular reversível
Alterações subcelulares
Apoptose
Incapacidade de adaptação
Estímulos nocivos
Estresse, demanda >
Há vários padrões distintos de necrose: coagulativa, liquefativa, caseosa, gangrenosa , gordurosa e fibrinóide.
Necrose coagulativa: componentes celulares estão mortos, mas a estrutura básica do tecido está preservada por alguns dias. Ex. infartos (áreas de necrose isquêmica).
Necrose liquefativa: digestão das células mortas, resultando em um tecido de aspecto viscoso. Ex. pus, em infecções bacterianas focais e fúngicas.
Necrose gangrenosa: aplicado a um membro que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose coagulativa.
Necrose caseosa: caracterizada pelo granuloma, onde há uma borda inflamatória, e a estrutura do tecido está rompida e de contornos indistinguíveis.
Necrose gordurosa: áreas focais de destruição gordurosa, resultantes da liberação de lipases pancreáticas. Ex. pancreatite aguda.
Necrose fibrinóide: observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Complexos Ag-Ac depositados na parede de artérias. Ex. poliartrite nodosa.
Mecanismos da lesão celular
Princípios gerais:
A resposta ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, duração e gravidade;
As consequências dependem do tipo, status, adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesada;
A lesão resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais componentes celulares essenciais. Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos são:
mitocôndrias;
Membranas celulares;
Síntese de proteínas;
Citoesqueleto;
Genoma celular.
necrose
apoptose
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Depleção de ATP: falha das funções dependentes de energia, em particular o rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, promovendo uma lesão reversível e necrose;
Lesão mitocondrial: depleção de ATP, gerando falha nas funções celulares dependentes de energia e, por fim, a necrose. Sob algumas condições, extravasamento de ptns que causam apoptose;
Influxo de cálcio: falência da bomba de Ca+2 determina o influxo do cátion e a ativação de enzimas que danificam os componentes celulares e podem disparar a apoptose;
Eventos celulares envolvidos na lesão
Acúmulo de espécies reativas do oxigênio: modificação covalente de ptns celulares, lpds e ácidos nucleicos;
Aumento da permeabilidade das membranas: pode afetar a membrana plasmática, lisossômica, mitocondriais; tipicamente culmina em necrose;
Acúmulo de DNA danificado e proteínas mal dobradas: apoptose.
Necrose
Célula normal
(homeostase)
Adaptação
Lesão celular
Lesão celular reversível
Alterações subcelulares
Apoptose
Incapacidade de adaptação
Estímulos nocivos
Estresse, demanda >
A apoptose é induzida por um programa de suicídio celular rigidamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas capazes de degradar seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas.
Causas da apoptose:
Em situações fisiológicas:
Destruição programada de células durante a embriogênese, organogênese, involução do desenvolvimento e metamorfose.
Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação do hormônio: ex.: regressão da 
mama após amamentação; menstruação.
Perda celular em pop. celulares 
proliferativas: manutenção constante da pop. 
celular.
Causas da apoptose (cont.):
Em situações fisiológicas:
Morte de células que já tenham cumprido seu papel: neutrófilos na inflamação aguda, linfócitos ao término da RI (privadas de fatores de crescimento).
Eliminação de linfócitos autorreativos: antes ou depois da maturação.
Morte celular induzida por linfócitos TCD8+ (Tc) mecanismo de defesa contra vírus e tumores (eliminando células neoplásicas). 
Causas da apoptose:
Em situações patológicas:
Lesão de DNA: radiação, drogas citotóxicas (quimioterapia), temperaturas extremas, hipóxia.
Acúmulo de ptns mal dobradas: mutações genéticas, fatores extrínsecos (lesão por radicais livres). Estresse do RE.
Lesão celular em certas infecções: perda de células infectadas por RI do hospedeiro, apoptose induzida pelo vírus (AIDS, adenovírus).
Atrofia patológica no parênquima de órgãos por obstrução de ducto: no pâncreas, parótida e rins.
Caracterizada por:
Degradação enzimática de proteínas e DNA, iniciada pelas caspases;
Reconhecimento e remoção das células mortas pelos fagócitos.
APOPTOSE
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Apoptosis is a more orderly process of cell death in which there is individual cell necrosis, not necrosis of large numbers of cells. In this example, liver cells are dying individually (arrows) from injury by viral hepatitis. The cells are pink and without nuclei.
Infecção é a invasão de tecidos corporais de um organismo hospedeiro por parte de organismos capazes de provocar doenças, a sua multiplicação e a reação dos tecidos do hospedeiro a estes organismos e às toxinas por eles produzidas.
O hospedeiro é capaz combater a infeção através do seu sistema imunitário. 
Infecção 
É gerada pelo sistema imunitário
A inflamação ou processo inflamatório é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos.
Vermelhidão e calor: ocorre devido a um aumento do fluxo de sangue e demais líquidos corporais migrados para o local. 
Dor, inchaço e perda de função: pelo de acúmulo de células provenientes do sistema imunológico (leucócitos, macrófagos e linfócitos), e essa dor é mediada por certas substâncias químicas produzidas pelo organismo. No processo, os leucócitos destroem o tecido danificado e enviam sinais aos macrófagos (células), que ingerem e digerem os antígenos ( substância do patógeno) e o tecido morto. Em algumas doenças esse processo pode apresentar caráter destrutivo.
.
Inflamação
Inflamação 
Inflamação aguda: eliminação da agressão patogênica, na remoção de componentes tissulares lesados e na restauração ou na substituição do tecido lesado em alguns dias
Inflamação crônica: persistência de células inflamatórias, formação de tecido cicatricial e disfunção de órgão
Desfecho da inflamação aguda
Resolução: Sob condições ideais, o estado inflamatório sofre resolução por meio da eliminação da fonte lesiva e do restabelecimento de estrutura e função teciduais normais. O influxo de leucócitos é interrompido, fragmentos celulares e teciduais são removidos, vasos sanguíneos, epitélio e outros tecidos são reparados.
Abscesso: Quando tecido e isoloado contendo células teciduaismortas e neutrófilos (pus).
Desfecho da inflamação aguda
Cicatriz: Lesão tecidual irreversível pode resultar na substituição de tecido normal por uma cicatriz.
Linfadenite: Linfonodos aumentados aumentar devido à quantidade crescente de folículos corticais e fagócitos sinusais.
Falência da resolução: A persistência da reação inflamatória pode resultar em resposta aguda prolongada ou, com maior frequência, em inflamação crônica.
Inflamação crônica
Ocorre por falha na inflamação aguda de resolver o problema 
Exemplo: elastases produzidas por macrófagos no enfisema pulmonar
Desfecho final ideal da inflamação: restabelecimento da arquitetura e função normais do tecido lesado
Porém... substâncias produzidas durante uma resposta inflamatória prolongada podem levar à alteração da arquitetura tissular e ao seu funcionamento inadequado. 
Inflamação Crônica e Malignidade
O meio criado pela inflamação crônica é propício para
o desenvolvimento de tumores malignos.
HIV/AIDS associa-se a linfomas e sarcoma de Kaposi.
Esquistossomose pode acarretar câncer da bexiga.
A hepatite viral crônica está associada a câncer do fígado.
Inflamação não infecciosa (p. ex., bronquite crônica, enfisema, esofagite, doença intestinal inflamatória) com freqüência leva ao aumento da incidência de câncer.
Lesão e reparo crônico
A proliferação contínua de células epiteliais pode resultar em metaplasia (p. ex., metaplasia de células caliciformes nos brônquios de fumantes e asmáticos).
A proliferação de fibroblastos pode levar ao deslocamento de células tissulares funcionais.
A degradação da elastina de componentes da MEC (matriz extracelular) pode levar a enfisema.
A MEC alterada por ser quimioatraente para células inflamatórias.
OBRIGADA!!!!!!!!!!
montalbano.c@hotmail.com