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LESÃO E MORTE CELULAR I E II • Perda de “homeostase”. • Estresse fisiológico/estímulo patológico Adaptação (novo estado preservando a estabilidade e a função). • Lesão celular: reversível ou irreversível. - Quando ocorre a lesão celular? • Capacidade adaptativa ultrapassada ou inexistente. • Lesão reversível • Lesão irreversível e morte - Após um estresse específico, como será a resposta celular? - Ocorrerá adaptação, lesão reversível ou irreversível? - Que fatores influenciam? • A natureza e severidade da agressão (intensidade e duração) • O metabolismo basal celular, suprimento sanguíneo e nutricional • O tipo celular afetado e sua capacidade adaptativa - Importante: • Tipo de agressão • Severidade • Adaptação celular • Capacidade de adaptação - Como a célula responde a agressão? 1. Demanda de estímulos aumentadas hiperplasia 2. Diminuição de nutrientes e estímulos 3. Irritação crônica (física, química, outras) - Redução do suprimento de O2: lesão química, infecção microbiana. 1. Aguda e transitória 2. Progressiva e grave - Alterações metabólicas; genéticas ou adquiridas; lesão crônica lesão subletal cumulativa ao longo da vida. - Lesão celular • Lesão reversível (edema, esteatose) • Lesão irreversível (necrose, apoptose celular) CAUSAS DAS LESÕES CELULARES (EXÓGENAS E ENDÓGENAS) • Privação de O2: importante e comum (hipóxia) ou (privação de suprimento sanguíneo). • Agentes físicas: traumas mecânicos, temperatura, alta pressão atmosférica. • Agentes químicos e drogas: glicose, sal, venenos, poluentes, produtos industriais, estimulantes sociais, drogas terapêuticas. • Agentes infecciosos • Reações imunológicas • Distúrbios genéticos • Desequilíbrio nutricional • Envelhecimento, senescência celular Mecanismos de lesão celular (princípios gerai relevantes) 1. A resposta celular (a agressão) depende do tempo de agressão, sua duração e severidade. 2. As consequências do estímulo nocivo dependem do tipo celular agredido, adaptabilidade da célula, estrutura genética. 3. A lesão celular resulta de diferentes mecanismos bioquímicos agindo em vários componentes essenciais da célula. 4. Um único estímulo lesivo pode desencadear múltiplas alterações bioquímicas. - Os mecanismos bioquímicos que resultam em lesão são complexos, interconectados, e fortemente entrelaçados (interdependentes) com as diferentes vias do metabolismo intracelular. PRINCIPAIS ALVOS CELULARES DE LESÃO CELULAR: • Mitocôndria – respiração celular • Membranas celulares – integridade • Maquinaria de síntese proteica • Citoesqueleto • DNA – componente genético LESÃO CELULAR • Dano mitocondrial • Fluxo intracelular de cálcio e perda de homeostasia do Ca. • Acúmulos de radicais livres do oxigênio (estresse oxidativo) • Defeito na permeabilidade da membrana COMPROMETIMENTO DA RESPIRAÇÃO CELULAR • Redução de oferta de O2: depleção do ATP • Processo sintético e de degradação - Transporte; - Síntese proteica; - Lipogênese, etc. • Dano mitocondrial - Dano de transcrição de permeabilidade: * Perde o potencial de membrana – prótons H+ * Perda de citocromo C: transporte de e elétrons – apoptose • Influxo de cálcio e perda da homeostasia do Ca - Fluxo intracelular de Ca++ * Concentrações do Ca++ (<0,1 µmol citosol) * Perda de homeostasia do Ca++ • Acúmulos de radicais livres do oxigênio (estresse oxidativo) - Radicais livres * São produzidos: ~ Respiração celular ~ Absorção de energia ionizante ~ Ativação leucocitária ~ Metabolismo enzimático de subst. exógenas • Alteração de permeabilidade das membranas - Isquemia, toxinas bacterianas, componentes líticos - Diminuição da síntese de fosfoslipídeos - Ação dos Ros - Anormalidade do citoesqueleto • Danos ao DNA e proteínas - As células possuem mecanismos de reparo do DNA, entretanto se o dano for muito severo, não podendo ser feito o reparo, a células inicia um processo natural de eliminação (apoptose). - Mecanismo similar ocorre em decorrência do acúmulo de proteínas mal dobradas. • Alterações da célula e do tecido lesado - Qualquer estresse ou influência nociva exerce seus primeiros efeitos a nível molecular ou bioquímico. LESÃO REVERSÍVEL E IRREVERSÍVEL • Características morfológicas de lesão reversível: - Alterações estruturais: * Tumeração celular * Degeneração gordurosa - Alterações ultraestruturais: * Alterações de membrana plasmática * Alterações mitocondriais * Dilatação do RE * Alterações nucleares FENÔMENOS QUE CARACTERIZAM A IRREVERSIBILIDADE DA LESÃO CELULAR • Incapacidade de reverter disfunção mitocondrial • Alterações profundas da membrana celular LESÃO POR PRIVAÇÃO DE O2 • Hipóxia/Isquêmica - Hipóxia: redução de oferta de O2. A produção glicolítica de energia é mantida. - Isquemia: interrupção na oferta de O2. Transporte interrompido de O2 e de substratos para a glicólise. Obs.: A isquemia tende a lesar os tecidos mais rapidamente que a hipóxia, uma vez que nesta além de ser mantido o transporte de substratos, o fluxo sanguíneo remove os metabólitos resultantes da reação glicolítica, ampliando a intensidade da agressão. Lesão secundária à isquemia – reperfusão (lesão de reperfusão) - Comum em infartos do miocárdio. - Aumento da geração de radicais livres de oxigênio - Ros: poros de transcrição de permeabilidade mitocondrial - Recrutamento de polimorfonucleares - Ativação do sistema complemento LESÃO E MORTE CELULAR III E IV Objetivo: estabelecer os critérios morfológicos para as células que morreram, mas permaneceram dentro do organismo biologicamente ativo, (diferente de uma biópsia onde é isolado o órgão da funcionalidade do organismo). Importância da aula: Quando examinamos na macro e microscopia as células que morreram e conseguimos identificar um padrão morfológico delas, podemos ter um diagnóstico conclusivo do que causou a morte (ex.: uma isquemia, tuberculose, agressão bacteriana, etc.) Morfologia do DANO CELULAR e da NECROSE • Dano celular reversível: edema celular o Macro: palidez, aumento do turgor (mais firme/rígido) e peso (por conta do acúmulo de líquido dentro do compartimento celular – esse acúmulo ocorre, pois, há uma interferência no mecanismo da bomba de sódio, não ocorrendo as trocas hídricas.) o Microscopia: vacuolização do citoplasma (degeneração vacuolar ou alteração hidrópica). Essa vacuolização ou degeneração vacuolar são espaços vazios que surgem no citoplasma por causa do aumento da pressão dentro da célula, motivado pelo acúmulo de água. Ou seja, a água tanto causa distanciamento das estruturas celulares como cria espaços vazios dentro do citoplasma. o Ultra-estruturais: - Alteração da Membrana: bolhas, redução e distorção das microvilosidade; - Ligações intracelulares frouxas; - Alterações mitocondriais: tumefação e rarefação; - Dilatação do RE: com separação e desagregação dos polissomos Necrose celular É o conjunto das alterações morfológicas que ocorrem em uma célula morta, dentro de um organismo vivo, ocorrendo resposta inflamatória. O organismo manda essa resposta inflamatória porque há a descontinuidade/destruição da membrana, tanto por ação enzimática quanto por desnaturação, acarretando em extravasamento do conteúdo celular para o meio externo, causando estranhamento e gerando a resposta inflamatória. Dano à membrana => extravasamento do seu conteúdo, causando inflamação no tecido adjacente. Mecanismos responsáveis pelas alterações morfológicas: O mecanismo que predominar na necrose, é como chamaremos essa necrose 1. Digestão enzimática lisossomal: necrose liquefativa ou enzimática • Autólise: lisossomos da própria célula • Heterólise: lisossomos leucocitários 2. Desnaturação protéica: o tecido cellular fica preservado por um determinado período de tempo, mesmo as células estando mortas conseguimos ver os limites celularese identificar o tipo de tecido, o que não ocorre com a enzimática. 3. Calcificação (eventual) Morfologia do tecido necrótico: • Aumento da eosinofilia; (maior afinidade pelo corante que cora citoplasma) • Aspecto vítreo; • Vacuolização citoplasmática (corroído); • Calcificação; • Figuras de mielina => saponificação • Descontinuidade das membranas, dilatação das mitocôndrias, fragmentos amorfos. Obs.: a necrose é um processo dinâmico, essas características vão aparecendo gradualmente, em algumas vemos apenas eosinofilia e outras vemos vacuolização citoplasmática. LESÃO CELULAR – FIGURA DE MIELINA As figuras de mielina surgem durante os processos de degeneração celular. Com a destruição do interior da célula, os fosfolipídios da membrana plasmática podem formar estruturas espiraladas que são chamadas de figuras de mielina É como se os fosfolipídios fossem se "contorcendo" sobre eles mesmos, já que o conteúdo da célula está se desfazendo. Morfologia das Alterações nucleares: fragmentação do DNA: 1. Picnose – condensação da cromatina; diniminuição do núcleo, NÃO há perda do material nuclear, ele apenas fica denso. 2. Cariorrexe – fragmentação; 3. Cariólise – atividade da DNAse; TIPOS DE NECROSE 1) Necrose de coagulação - O que caracteriza esse tipo de necrose é a interrupção brusca de suprimento sanguíneo para uma área tecidual, ocorre oclusão do vaso, causando lesão por hipóxica/isquêmica e química dos tecidos - Associada à lesão hipóxica/isquêmica e química dos tecidos (exceto SNC); - Predomina a desnaturação protéica. - Acidose intracelular desnatura as proteínas estruturais e enzimas lisossomais, bloqueando a proteólise celular; - Contorno básico da célula mantido durante um determinado período (preservação da arquitetura); - Céls. necróticas são removidas pela fragmentação e fagocitose. - Uma exceção à necrose de coagulação quando se fala em interrupção do suprimento sanguíneo ou morte hipóxica/isquêmica, é o sistema nervoso central. Quando o paciente tem AVC isquêmico, ou seja, oclusão de um ramo vascular dentro do cérebro, essa área que morreu não vai apresentar necrose de coagulação e sim necrose de liquefação. (PROVA) - Para retirar e ver na microspia, é retirado tanto a área tecidual necrótica quanto o tecido sadio e entre os dois é de se esperar que tenha resposta inflamatória PROVA: infarto do miocárdio causando necrose, o indivíduo não necessariamente morrerá. Uma parte do coração vai sofrer alterações e o tecido morre por falta de suprimento sanguíneo, oxigênio etc. 2) Necrose de liquefação - Predomina a digestão enzimática; (enzimas dos lisossomos das células que morreram, dos leucócitos e das bactérias) - Infecções bacterianas focais e ocasionalmente fúngicas, com resposta inflamatória local; - Digestão completa da célula: tecido => massa viscosa ou amarelo cremoso (pus) – pus devido a presença de muitos leucócitos no local Ex.: meningite meningocócita 3) Necrose gangrenosa - Não corresponde a um padrão distinto de morte celular, porém é utilizado na clínica cirúrgica. - Lesão isquêmica geralmente em que desenvolveu necrose coagulativa (gangrena seca); - Gangrena úmida: infecção bacteriana concomitante, modificando a necrose de coagulação pela ação liquefativa das bactérias e leucócitos. Ex.: Paciente com neuropatia periférica – pela diabetes, não tem sensibilidade, facilmente tem necrose gangrenosa, a cicatrização não é eficiente e a lesão pode infeccionar e ter que retirar a parte de corpo. Outros exemplos: exposição à temperaturas muito baixas – o congelamento impede a circulação sanguínea causando necrose; cordão umbilical (gangrena seca); exposição à ácidos ou bases muito fortes; etc. Obs.: a diferença da necrose gangrenosa para a coagulativa e a liquefativa é que nela o tecido está exposto ao meio externo, sem proteção (pé, dedo, orelha etc), então a tendência é que fique seco, perdendo umidade – necrose coagulativa (gangrena seca), ficando sujeito à infecção bacteriana, ocorrendo necrose liquefativa. (gangrena úmida) 4) Necrose caseosa - Forma distinta da necrose encontrada frequentemente em focos de tuberculose => efeitos tóxicos do bacilo => resp. imune associada com linfotoxinas desenvolve o aspecto de queijo branco, que é a necrose caseosa. É uma mistura da liquefativa com a coagulativa, tecido nem fica liquefeito, mas também não há preservação da arquitetura da célula. - Aparência macroscópica semelhante à queijo branco; - Micro: fragmentos granulosos amorfos, compostos de células coaguladas fragmentadas cercados por uma borda inflamatória (reação granulomatosa). - Arquitetura tecidual completamente destruída 5) Necrose gordurosa (necrose enzimática do tecido adiposo, esteato-necrose) - Não identifica um padrão específico de necrose; - Áreas de destruição de gordura pela liberação de lipases (pp. pancreáticas); as lipases causam a lise dos adipócitos, rompem a membrana citoplasmática e o conteúdo das células adiposas extravasa. - Liquefação das membranas dos adipócitos, quebrando os ésteres de triglicerídios, quando esse triglicerídeo se exterioriza, a lípase vai reagir com ele, produzindo ácido graxo livre, diminuindo o pH, acendendo um alerta para o organismo e os sais de cálcio da matriz extracelular e da circulação vão se dirigir para esse local com a finalidade de aumentar o ph. O cálcio reage com os ácidos graxos, reação chamada de saponificação. (=> os ácidos graxos liberados sofrem saponificação (cálcio)). - Micro: focos de adipócitos necrosados de contornos sombreados, depósitos basofílicos de Ca, cercados por reação inflamatória. - Costuma ser fatal Ex.: pancreatite aguda; tumor maligno no tecido pancreático; trauma mecânico em tecido adiposo – acidente de carro. Necroses - Destinos • Absorção – tecidos vizinhos/macrófagos (peq. áreas); • Drenagem – vias excretoras normais (pulmão, intestino, vísceras); • Substituição por cicatriz fibrosa -(infartos e inflamação); • Calcificação; • Encistamento – isquemia cerebral; • Úlcera – em superfícies. Apoptose Via de morte celular isolada induzida por um programa intracelular; Ocorre através da ativação de enzimas que degradam o seu DNA e proteínas citoplasmáticas; Pode coexistir com a necrose, compartilhando algumas características e mecanismos comuns. Causas fisiológicas: - Destruição programada de células durante a embriogênese; - Involução hormônio dependente; - Eliminação de populações celulares em proliferação (controle populacional); - Remoção de células da resposta inflamatória e imune; - Linfócitos auto-reativos; - Morte induzida por células T citotóxica (células. infectadas por vírus, células neoplásicas, rejeição de transplantes). Causas patológicas: - Estímulos nocivos: lesão ao DNA com falha no mecanismo de reparo (radiação, drogas citotóxicas), calor e hipóxia moderada; - Lesão celular em doenças virais; - Atrofia patológica; - Células tumorais em regressão ou crescimento; - Lesão com aumento da permeabilidade mitocondrial.
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