Imunidade a Tumores

Prévia do material em texto

Imunidade a Tumores 
Os tumores (cânceres) são caracterizados 
pela proliferação descontrolada e propagação 
de clones de células transformadas, onde uma 
única célula sofre mutação e se prolifera. 
As funções celulares normais dependem 
da regulação da divisão celular, porém, 
mutações libertam as células dessas restrições, 
originando clones em crescimento que podem 
se tornar um tumor ou neoplasia. 
Se essas células permanecerem juntas 
em um único sítio, o tumor é benigno. Esses 
tumores podem ser removidos cirurgicamente. 
Entretanto, em alguns casos, os tumores 
benignos se separam da massa neoplásica 
principal e são carreados pelo sangue ou linfa 
para outras regiões do organismo, se 
proliferando em outros tecidos. Nesse caso, o 
tumor é denominado maligno. Os tumores 
secundários que surgem nesses sítios distantes 
são chamados de metástases. 
Tipos de Tumores 
Os tumores que surgem e células 
epiteliais são denominados carcinomas. 
Tumores que se originam de células 
mesenquimais (musculares, ósseas, adiposas ou 
cartilaginosas) são chamados de sarcomas. 
Já os tumores que ocorrem em células 
hematopoiéticas da medula no sangue ou linfa 
são chamados de leucemias. 
Porém, se esses tumores ocorrerem em 
medula óssea, timo ou linfonodos (tumores 
sólidos) eles são chamados de linfomas. 
Crescimento Tumoral 
Os tumores surgem por mutações 
desencadeadas por carcinógenos químicos 
(substâncias químicas indutoras de tumor), 
radiação ionizante (como a radiação 
ultravioleta), por infecções virais e por 
hereditariedade (pois o ciclo celular é regulado 
por genes). 
Primeiramente uma célula desenvolve 
propriedade de crescimento alterado em um 
local do tecido. Depois a célula alterada se 
prolifera, formando uma massa de células 
tumorais localizadas (o tumor benigno). 
Essas células tumorais se tornam cada 
vez mais invasivas, se espalhando para a lâmina 
basal, sendo agora denominadas malignas. O 
tumor maligno metastiza, gerando pequenos 
grupos de células que se destacam do tumor e 
são levados pela circulação sanguínea ou 
linfática para outras regiões do organismo. 
Vigilância Imunológica 
A teoria da vigilância imunológica diz 
que o organismo constantemente produz células 
neoplásicas que, em indivíduos sadios, são 
rapidamente reconhecidas e eliminadas pelo 
sistema imune. Dessa forma, indivíduos 
imunossuprimidos são mais suscetíveis ao 
aparecimento de tumores. 
Porém, o sistema imune não reage contra 
todos os tumores, pois eles podem conter 
mecanismos de evasão ou serem fracamente 
imunogênicos. 
A resposta imune ao tumor se dá por uma 
resposta adaptativa antígeno específica. Por 
exemplo, podemos induzir um tumor em um 
camundongo e depois retirá-lo. Logo depois 
podemos adicioná-lo no mesmo camundongo, 
porém este rejeitará o transplante e não haverá 
crescimento tumoral. 
As falhas da resposta imune ao tumor se 
devem por diferentes mecanismos de evasão, 
como inibição da resposta imune, perda da 
expressão antigênica ou menor 
imunogenicidade ou pelo rápido crescimento e 
disseminação tumoral, o qual se sobrepõe a 
capacidade de controle do sistema imune. 
Antígenos Tumorais 
Células tumorais desenvolvem-se 
espontaneamente em decorrência de mutações 
em genes reguladores. Essas mutações podem 
gerar moléculas exclusivas das células tumorais 
(antígenos específicos ao tumor) ou moléculas 
anormais (antígenos associados ao tumor). 
Existem cinco tipos principais de 
antígenos tumorais. O primeiro tipo são 
produtos de genes reativados ou antígenos 
oncofetais, que são antígenos de diferenciação 
associados a estágios específicos do 
desenvolvimento de uma população celular. 
Alguns tumores podem expressar os produtos de 
genes de desenvolvimento, que são desligados 
nas células adultas e que são normalmente 
expressos somente no início da vida de um 
indivíduo. Tais antígenos são pouco 
imunogênicos, não levando ao estabelecimento 
de imunidade protetora, porém, sua detecção no 
sangue pode ser útil no diagnóstico e no 
monitoramento da progressão do tumor. 
Como exemplo de antígenos oncofetais 
temos o antígeno carcinoembrionário (CEA), o 
qual tem uma alta expressão nas células do 
intestino, pâncreas e fígado do feto e em muitos 
carcinomas do cólon, pâncreas, estômago e 
mama, e também temos a α-fetoproteína (AFP), 
a qual é secretada na vida fetal pelo saco vitelino 
e pelo fígado e está em altos níveis séricos em 
carcinoma hepatocelular e de mama, tumores de 
células germinativas, etc. 
O segundo tipo de antígenos tumorais 
são as formas mutantes de proteínas normais 
(produtos de genes alterados). 
O terceiro tipo são os antígenos tecido-
específicos, que são proteínas normais 
encontradas em células sadias, mas produzidas 
em grandes quantidades nos tumores. Como 
exemplo temos o antígeno prostático 
específico (PSA), o qual é uma protease 
exclusivamente produzida pelo epitélio da 
próstata que, quando em grandes quantidades, 
indicam uma excessiva atividade do órgão 
(carcinoma). 
O quarto tipo são os antígenos 
câncer/testículo, que são antígenos expressos 
somente nos testículos e em várias neoplasias 
malignas, mas ainda são pouco conhecidos. 
Por fim temos os antígenos de vírus 
oncogênicos, os quais são codificados por um 
genoma viral, mas não são parte de um vírion. 
Os vírus oncogênicos levam a 
transformação maligna com a geração de novos 
antígenos idênticos em todas as células 
tumorais. Dessa forma é possível formular 
vacinas para esse antígeno. 
Por outro lado, carcinógenos químicos 
levam a transformação maligna com a geração 
de novos antígenos diferentes em cada célula 
tumoral. Dessa forma, não é possível formular 
uma vacina, pois os antígenos são aleatórios. 
Resposta Imune 
A resposta imune aos tumores ocorre 
tanto na imunidade inata como na adaptativa. Na 
imunidade inata a resposta se dá por células 
NK (quando a expressão de MHC-I é baixa) e 
por macrófagos (que secretam TNF-α, o qual 
induz a apoptose celular tumoral). 
Já a imunidade adaptativa se dá por 
células T CD8+ (que matam as células tumorais) 
e por células Th1 (que ativam macrófagos e 
células T citotóxicas). 
Portanto, os principais tipos celulares são 
células NK, linfócitos T e macrófagos. 
Principais células da imunidade aos tumores 
Células NK 
As células NK são capazes de destruir 
muitos tipos de células tumorais quando estas 
regulam negativamente a expressão de MHC-I 
ou quando regulam positivamente a expressão 
de ligantes que ativam receptores da célula NK. 
A citotoxicidade das células NK é 
aumentada pelas citocinas IL-12, IL-2 e IFN-γ. 
As células NK possuem receptores 
inibidores (KIR ou Ly49) que se ligam ao 
MHC de classe I de células sadias. Porém, 
alguns tumores inibem a expressão de MHC-I, 
sendo assim atacados por células NK, as quais 
liberam perforinas e granzimas que vão causar a 
apoptose na célula-alvo. 
As células NK e os linfócitos T 
citotóxicos também podem realizar sua 
citotoxicidade pela ligação CD95-CD95L 
(FAS-FASL) a qual promove liberação de 
perforinas e granzimas. 
As células NK também apresentam o 
receptor Fc de anticorpo (CD16 ou FcγR) que 
pode se ligar a anticorpos ligados aos antígenos 
dos tumores, promovendo uma citotoxicidade 
celular dependente de anticorpo, onde após a 
ligação a célula NK pode liberar suas perforinas 
e granzimas. 
Linfócitos T 
Os linfócitos T CD8+ promovem o 
killing das células tumorais e exercem 
imunovigilância ao reconhecer e destruir células 
potencialmente malignas expressando peptídeos 
de antígenos tumorais via MHC-I. 
Inicialmente, APCs devem fagocitar 
células tumorais ou seus antígenos. Depois o 
antígeno é processado e ligado ao MHC-I, 
sendo reconhecido por células T CD8+, as quais 
agora podem eliminar o tumor. 
As APCs também podem apresentar o 
peptídeo tumoral via MHC-II para células T 
CD4+,as quais vão se diferenciar em células 
Th1. As células Th1 vão liberar citocinas (como 
IFN-γ e TNF) que atuam intensificando as 
respostas das células T CD8+ e na ativação de 
macrófagos. Vale ressaltar que o IFN-γ também 
aumenta a expressão de MHC-I. 
Macrófagos 
Os macrófagos podem ser ativados via 
IFN-γ produzido por células Th1, células T 
citotóxicas ou células NK. Após serem ativados 
podem secretar moléculas citotóxicas, como 
potentes oxidantes (óxido nítrico) para matar 
células tumorais. 
Os macrófagos também podem secretar 
TNF-α, que tem potente atividade 
antitumoral. Podem também atuar como APCs, 
apresentando antígenos para células T CD4+. 
Anticorpos 
Os anticorpos podem matar células 
tumorais ao ativarem o complemento (lise 
mediada pelo complemento) ou podem realizar 
a citotoxicidade celular dependente de anticorpo 
para que células NK matem o tumor. 
Vale ressaltar que anticorpos e 
complemento não são eficazes na destruição 
de tumores sólidos, pois eles possuem muitas 
camadas. 
Inflamação e Tumores 
O sistema imune pode contribuir para o 
crescimento de alguns tumores, sendo a 
inflamação crônica um fator de risco para o 
desenvolvimento tumoral. 
A ativação crônica de algumas células 
imunes inatas é caracterizada por angiogênese e 
remodelamento tecidual, o que favorece o 
crescimento e disseminação do tumor. Elas 
também contribuem para a transformação 
maligna de células gerando radicais livres que 
causam dano ao DNA e provocam mutações em 
genes supressivos tumorais e oncogenes. 
Células Th2 podem auxiliar o tumor ao 
inibir a ativação de macrófagos. Células Treg 
podem secretar TGF-β, o qual tem efeito anti-
inflamatório e causa angiogênese. 
Mecanismos de Evasão 
Os tumores possuem diversos 
mecanismos de evasão para escapar da resposta 
imune. 
Eles podem secretar TGF-β, que inibe a 
proliferação e as funções efetoras de linfócitos e 
macrófagos, causa angiogênese e 
remodelamento tecidual e converte células 
antitumorais em células Treg, as quais 
suprimem as respostas das células T. 
Os tumores podem se tornar menos 
imunogênicos com o passar do tempo, 
ocorrendo a sobrevida seletiva de variantes 
menos imunogênicas. Dessa forma, o sistema 
imune não consegue os reconhecer. 
A expressão de MHC-I pode estar 
negativamente regulada pelos tumores, 
impedindo seu reconhecimento pelos linfócitos 
T CD8+. Porém, tumores que perdem o MHC-I 
são mais propensos a serem reconhecidos pelas 
células NK. 
A maioria das células tumorais não 
expressam coestimuladores (ou expressam 
coestimuladores negativos) nem MHC-II, 
dificultando a resposta por linfócitos T CD4+. 
Imunoterapia a Tumores 
A imunoterapia pode ser ativa, onde o 
sistema imunológico do próprio paciente é 
estimulado ou passiva, onde as células imunes 
ou seus produtos são administrados. 
Estimulação do sistema imune contra tumor 
Imunoterapia Ativa 
A imunoterapia ativa mais simples 
envolve estimular o sistema imune de maneira 
não específica. O imunoestimulante mais 
utilizado é o BCG (uma cepa atenuada de 
Mycobacterium bovis). Essa cepa ativa 
macrófagos e estimula a liberação de citocinas, 
promovendo respostas mediadas por linfócitos 
T. Ele é administrado entre o tumor e a pele. 
Dentro da estimulação imune inespecífica ainda 
podemos administrar carboidratos complexos. 
Também podemos realizar imunoterapia 
ativa ao administrar vacinas de DNA contra 
antígenos ou vacinas contra vírus oncogênicos. 
 
Imunoterapia Passiva 
Como exemplo de imunoterapia passiva 
temos a terapia com citocinas, as quais podem 
estimular a proliferação e diferenciação de 
linfócitos T e células NK. Podemos injetar IL-2 
por via intravenosa, a qual aumenta a 
proliferação dos linfócitos, porém, em altas 
doses podem ser tóxica, assim como TNF-α e 
IFN-γ e IFN-α. Portanto, não é muito 
recomendado pelos efeitos colaterais. 
Outro exemplo é a terapia com 
linfócitos T, onde pegamos linfócitos no interior 
de tumores cirurgicamente removidos e os 
cultivamos na presença de IL-2 por algumas 
semanas, para que seu número aumentasse de 
forma significativa. Tais linfócitos apenas 
reconhecem seus tumores de origem e neles se 
infiltram. Portanto, depois injetamos esses 
linfócitos ativados, em associação à IL-2, 
resultando em regressão do tumor. Tais células 
injetadas são também chamadas células killer 
ativadas por linfocina (LAKs). 
Imunoterapia celular adotiva 
O terceiro exemplo de imunoterapia 
passiva é a transferência de anticorpos 
monoclonais contra antígenos tumorais em 
pacientes. 
Alguns desses anticorpos se ligam aos 
antígenos tumorais, causando citotoxicidade 
mediada pelas células NK, a lise mediada pelo 
complemento e fagocitose por macrófagos. 
Outros anticorpos podem estar 
conjugados (sendo chamados de imunotoxinas) 
a um fármaco quimioterápico ou a um 
radioisótopo, causando a morte do tumor de 
maneira extremamente específica. 
Imunoprevenção 
Existem técnicas eficazes de vacinação 
contra tumores induzidos por vírus. Como 
exemplo temos vacinas contra antígenos virais 
de hepatite B e papilomavírus e contra a 
leucemia felina em gatos. Geralmente, tais 
vacinas possuem altas concentrações dos 
principais antígenos virais. 
Como exemplo, em caso de 
papilomavírus bovina, colhemos uma biópsia 
de material contendo o vírus vivo, filtramos ele 
e o inativamos com formaldeído. Depois este é 
inoculado para terapia dos infectados e como 
vacina preventiva dos não infectados.