SISTEMA ENDÓCRINO

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FISIOLOGIA Carpa TXXI
SISTEMA ENDÓCRINO
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE (EHH): eixo neuroendócrino; pedúnculo liga a neurohipófise com o hipotálamo; eminencia media: linha imaginaria que separa o assoalho do hipotálamo da haste da hipófise – importante área de comunicação neuroendócrina. 
HIPOFISE: formada por duas glândulas fundidas; adenohipófise é uma verdadeira glândula endócrina de origem epitelial, derivada do tecido embrionário que forma o teto da cavidade oral; neurohipófise é uma extensão do tecido neural do encéfalo, secreta neuro-hormônios produzidos no hipotálamo. Etapas: 1-O neuro-hormônio é produzido e armazenado nos corpos celulares dos neurônios. 2-As vesículas são transportadas ao longo do axônio. 3-As vesículas contendo neuro-hormônios são armazenadas na neurohipófise. 4-Os neuro-hormônios são liberados no sangue. 
NEURO-HIPÓFISE: local de armazenamento e liberação da ocitocina e vasopressina (ADH); o hipotálamo contém neurônios localizados nos núcleos paraventricular (NPV) e supraóptico (NOS) que produzem esses hormônios e os axônios desses neurônios terminam na neurohipófise, desse modo os hormônios são produzidos no hipotálamo e são conduzidos e ficam armazenado na neurohipófise. Quando o estimulo chega ao hipotálamo ocorre despolarização dos axônios que levam a abertura de canais de Calcio e ocorre a fusão das vesículas e liberação dos hormônios que atingem a corrente sanguínea e vão para os órgãos alvos. A vasopressina ou ADH atua no balanço hídrico do corpo – controle de osmolalidade e do volume dos fluidos corporais; a oxitocina controla a ejeção de leite durante a amamentação e as contrações do útero durante o trabalho de parto e expulsão do feto, fator estimulante mais importante para liberação da ocitocina é a sucção.
ADENO-HIPÓFISE: glândula endócrina que tem a capacidade sintetizar, armazenar e secretar seis importantes hormônios; a secreção desses hormônios é controlada por neuro-hormônios hipotalâmicos que podem ser inibidores ou liberadores; etapas: 1- Os neurônios sintetizam neuro-hormônios tróficos, que são liberados nos capilares do sistema porta. 2- As Veias porta carregam os neuro-hormônios tróficos diretamente à adenohipófise, onde atuam sobre as células endócrinas. 3- As células endócrinas liberam seus hormônios peptídicos em um segundo grupo de capilares para que sejam distribuídos ao resto do corpo. Os hormônios da adenohipófise controlam o crescimento, metabolismo e reprodução: prolactina controla a produção de leite nas mamas femininas; hormônio do crescimento GH controla o metabolismo de diversos tecidos e estimula a produção hormonal do fígado; LH e FSH conhecidos como gonadotróficos; TSH controla a síntese e secreção hormonal da glândula tireoide; ACTH atua em certas células do córtex da glândula suprarrenal para controlar a síntese e a liberação do hormônio esteroide cortisol.
SISTEMA PORTA CONECTA O HIPOTÁLAMO À ADENO-HIPÓFISE: o sistema porta consiste em dois grupos de capilares conectados em série; os neuro-hormônios hipotalâmicos entram no sangue no primeiro grupo de capilares e pelo sistema porta atingem o segundo grupo de capilares na adenohipófise, onde se difundem para alcançarem as células alvo. Esse mecanismo permite que os neuro-hormônios não sejam diluídos ao atingirem o sangue além de permitir que um pequeno grupo de neurônios secretadores controlem a adenohipófise. Relação hipotálamo-hipófise é neurovascular, neurônios do hipotálamo chegam ate a eminencia media e liberam os hormônios estimulantes ou inibidores, que pelos leitos capilares e atuam nas células da adeno-hipófise.
HORMONIO DO CRESCIMENTO GH: secretado pelos somatotrofos da adenohipófise; principal regulador do crescimento somático; hormônio peptídico (etapas: pré-pró-GH, pró-GH, GH); gene da família da PRL e LPR; efeitos importantes no metabolismo; presente em todas as fases da vida.
· Regulação da secreção: padrão pulsátil de 2 em 2 horas (média) e amplitude variável, sendo que o pico ocorre durante as horas inicias de sono; GHRH: produzido no núcleo arqueado, estimula a síntese e secreção de GH; Somatostatina: produzida no núcleo periventricular, inibi a síntese e liberação de GH. Os somatotrofos possuem receptores para GNRH e SS, sendo que quando ocorre ligação no receptor de GNRH os mecanismos intracelulares promovem a abertura dos canais de Calcio, e quando ocorre a ligação no receptor de SS os mecanismos levam ao fechamento dos canais de Calcio. 
· Ações do GH: livre na corrente sanguínea; múltiplos alvos e funções – fígado, músculos, ossos, cartilagens, tecido adiposo; GH possui ações diretas e indiretas (IGF-I).
· Efeito diabetogênico: o GH induz o aumento da glicemia; no musculo inibi as GLUT 4 de modo que não ocorra captação de glicose pelos músculos; no tecido adiposo aumenta lipólise; no fígado aumenta a glicogênese.
· GH e IGFI-I realizam feedback no eixo: GH atua nos receptores de SS e GHRH, de modo que em alta concentração + receptores de SS e – receptores de GHRH, e em alta concentração – receptores de SS e + receptores de SS. O IGF-I atua na hipófise, em alta concentração estimula a produção de SS no núcleo periventrticular e inibi a produção de GHRH no núcleo arqueado; em baixas concentrações possui o efeito contrário.
GH X IGF-I X INSULINA:
Ingestão proteica: ↑GH ↑IGF-I ↑Insulina ↑síntese proteica e crescimento = armazenamento calórico
Carboidrato: ↓GH =IGF-I ↑Insulina =síntese proteica e crescimento ↑armazenamento calórico
Jejum: ↑GH ↑IGF-I ↓Insulina ↓síntese proteica e crescimento ↑armazenamento calórico
TIREOIDE
A principal função da glândula tireoide consiste na síntese e no armazenamento dos hormônios tireoidianos. A unidade secretora ou funcional dessa glândula é o folículo tireoidiano, que consiste em uma camada de células epiteliais da tireoide dispostas ao redor de uma grande cavidade central repleta de coloide. O coloide corresponde a cerca de 30% da massa da glândula tireoide e contém uma proteína denominada tireoglobulina (Tg).
Regulação da tireoide: A síntese e a liberação dos hormônios da tireoide são reguladas, por retroalimentação negativa, pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano (ver Figura 4.1). O TRH é um tripeptídeo sintetizado no hipotálamo e liberado das terminações nervosas na eminência mediana, a partir da qual é transportado, através do plexo capilar porta, para a adeno-hipófise. O TRH liga-se aos receptores Gq/11 da membrana celular nos tireotropos da adeno-hipófise, onde ativa a fosfolipase C, resultando na hidrólise do difosfato de fosfatidilinositol e na geração de trifosfato de inositol e diacilglicerol. Esse processo leva a um aumento da concentração intracelular de Ca2+, com consequente estimulação da exocitose e liberação de TSH na circulação sistêmica. O receptor de TSH está nas celulas foliculares, e esse receptor é acoplado a proteína G, cuja ativação resulta em aumento de AMPc, ativação da fosfolipase C e da PKA, que estimulam as etapas de síntese dos hormônios da tireoide. Esse eixo é controlado principalmente pelo T3, que atua diminuindo a liberação de TRH e de TSH.
Síntese dos hormônios da tireoide: A Tg desempenha um importante papel na síntese e no armazenamento dos hormônios da tireoide; é uma glicoproteína que contém múltiplos resíduos de tirosina. Ela é sintetizada nas células epiteliais foliculares da tireoide e secretada, através da membrana apical, na luz folicular, onde é armazenada no coloide. Também ocorre secreção de uma pequena quantidade de Tg não iodada na circulação, através da membrana basolateral. O Tg é um percursor para a produção de T3 e T4 iodação dos resíduos de Tg forma MIT e DIT; enzima TPO junta DIT e MIT para formar T3 e T4. O iodo necessário é absorvido de fontes dietéticas, após absorvido fica no liquido extracelular ate ser removido pela tireoide; o iodeto é transportado para dentro da celula por um simporter de sódio-iodeto (dois íons de Na e umamolécula de iodeto para dentro). Efeito de Wolff-Chaikoff: fenômeno autorregulador que ocorre quando a concentração de iodeto está muito alta, ocorre inibição da organificação do iodo.
Efeitos dos hormônios da tireoide: Osso – O hormônio tireoidiano é essencial para o crescimento e o desenvolvimento dos ossos por meio da ativação dos osteoclastos e osteoblastos. Sua deficiência na infância afeta o crescimento. Nos adultos, a presença de níveis excessivos desses hormônios está associada a um risco aumentado de osteoporose. Síntese cardiovascular – Os hormônios da tireoide exercem efeitos cardíacos inotróficos e cronotróficos, aumentam o débito cardíaco e o volume sanguíneo, bem como diminuem a resistência vascular sistêmica. Gordura – Os hormônios da tireoide induzem a diferenciação do tecido adiposo branco, as enzimas lipogênicas e o acúmulo intracelular de lipídeos; estimulam a proliferação dos adipócitos; estimulam as proteínas de desacoplamento, e desacoplam a fosforilação oxidativa. O hipertireoidismo aumenta a lipólise, enquanto o hipotireoidismo a diminui por diferentes mecanismos. Fígado – Os hormônios da tireoide regulam o metabolismo dos triglicerídeos e do colesterol, bem como a homeostasia das lipoproteínas. Eles também modulam a proliferação celular e a respiração mitocondrial. Hipófise – Os hormônios da tireoide regulam a síntese dos hormônios hipofisários, estimulam a produção do hormônio do crescimento e inibem o TSH. Cérebro – Os hormônios tireoidianos controlam a expressão de genes envolvidos na mielinização, na diferenciação celular, na migração e na sinalização. Esses hormônios são necessários para o crescimento e o desenvolvimento dos axônios.
GLANDULAS PARATIREOIDES
O PTH, é um hormônio peptídeo, que estimula a reabsorção óssea e liberação de Ca² na circulação, no rim atua promovendo a reabsorção de Ca² e excreção de fosfato inorgânico, também leva a produção da forma ativa da vitamina D – aumenta a absorção intestinal de Ca² no intestino e facilita a reabsorção renal do Ca².
Regulação da liberação do paratormônio: principal sistema de retroalimentação é a concentração plasmática de cálcio. Em altas concentrações o cálcio suprimi a secreção de PTH (detectado pelo receptor paratireoideano sensor de Ca), enquanto que em baixas concentrações aumenta a secreção de PTH. A forma ativa da vitamina D também suprimi a liberação desse hormônio, pois atua reduzindo a transcrição do gene do PTH; o fosfato aumenta a secreção do hormônio e baixas concentrações de magnésio diminuem a secreção do PTH. 
Receptor sensor de Ca2+ das paratireoides e regulação da liberação de PTH. Os níveis aumentados de Ca2+ ativam o sensor de Ca2+ localizado sobre as células paratireóideas. O sensor de cálcio é um receptor acoplado à proteína G que ativa a fosfatidilinositol-fosfolipase C (PI-PLC, de phosphatidylinositol-phospholipase C), resultando em mobilização intracelular de Ca2+, ativação da proteína-quinase C (PKC, de protein kinase C) e ativação distal da fosfolipase A2, com consequente ativação da cascata do ácido araquidônico e produção de leucotrienos biologicamente ativos. Os leucotrienos desencadeiam a degradação das moléculas de PTH pré-formadas e diminuem a liberação de PTH intacto. A inibição da liberação de PTH pelos níveis elevados de vitamina D é mediada pela redução da estabilidade do RNA mensageiro (mRNA) do PTH e, consequentemente, da síntese do hormônio. Durante a hipocalcemia, o sensor de Ca2+ encontra-se em uma conformação relaxada e não ativa os segundos mensageiros envolvidos na degradação do PTH pré-formado. As reduções agudas do cálcio plasmático provocam a liberação imediata do PTH pré-formado e a estimulação da síntese de novo hormônio. RE, retículo endoplasmático. As elevações nos níveis plasmáticos de fosfato aumentam a secreção de PTH pela redução da atividade da fosfolipase A2 e pela formação de ácido araquidônico, removendo, assim, o efeito inibitório sobre a secreção de PTH. As elevações nos níveis de fosfato também podem afetar a liberação de PTH indiretamente pela redução dos níveis plasmáticos de Ca2+ e pela ativação da vitamina D.
Órgãos-alvo e efeitos fisiológicos do paratormônio: rins e osso são os principais alvos do PTH, sendo responsável por mediar a reabsorção de Ca² e fosfato nos rins, a mobilização de Ca² nos ossos e absorção intestinal. O PTH possui receptores nos órgãos-alvos: PTHR1, PTHR2 e PTHR3 – acoplados a proteína G – mas o principal é o PTHR1, que é expresso nos rins e nos osteoblastos ósseos, se liga a PTH ou a PTHrP. O PTH ao se ligar no receptor PTHR1, ativa a proteína Gs que aumenta AMPc, ativa PKA e fosforila proteínas-alvo, levando a transcrição genica e ativação de proteína pré-formadas.; pode ser ativado também a proteína Gq.
Efeitos celulares do paratormônio: No rim, o PTH estimula diretamente a reabsorção de Ca2+, a excreção de fosfato e a atividade da 1a-hidroxilase, a enzima responsável pela formação da forma ativa da vitamina D. No túbulo distal, a absorção de Ca2+ é totalmente transcelular e regulada pelo PTH, pela vitamina D e pela calcitonina; também pode ser afetada por fármacos poupadores de Ca2+, como os diuréticos tiazídicos. O PTH estimula a inserção e a abertura do canal de Ca2+ apical, facilitando a entrada de Ca2+ no interior celular. Efeitos do PTH sobre a reabsorção renal de Pi: a reabsorção renal de fosfato ocorre pelo cotransporte apical de Na+/Pi. Foram identificados três cotransportadores de Na+/Pi diferentes: os tipos I, II e III. Os cotransportadores do tipo I e do tipo II estão localizados na membrana apical. Os do tipo II são expressos no túbulo proximal renal (tipo IIa) e no intestino delgado (tipo IIb). Os do tipo IIa constituem o principal alvo para a regulação do PTH e contribuem com a maior parte (até 70%) da reabsorção tubular proximal de Pi. O PTH estimula agudamente a internalização dos cotransportadores do tipo IIa, direcionando-os até os lisossomos para sua destruição. Os cotransportadores do tipo III têm mais tendência a se localizar na membrana basolateral e desempenham um papel de “manutenção” geral, assegurando o influxo de Pi basolateral se a entrada apical de Pi não for suficiente para suprir as necessidades celulares. No osso, o PTH libera o cálcio das reservas disponíveis de imediato e em equilíbrio com o líquido extracelular (LEC). Subsequentemente, ele estimula a liberação de cálcio (e também a de fosfato) pela ativação da reabsorção óssea. Por conseguinte, o PTH é um importante mediador da remodelagem óssea. Esse hormônio liga-se a receptores presentes nos osteoblastos, resultando em uma cascata de eventos que culminam na ativação dos osteoclastos (osteoblastos produzem FDO que promove a funcionalidade dos osteoclastos) e que resultam em rápida liberação de Ca2+ da matriz óssea no compartimento extracelular, onde ele entra na circulação sistêmica. O PTH também aumenta o número de osteoblastos, diminuindo sua apoptose e aumentando sua proliferação.
GLÂNDULA SUPRARRENAL
Os principais hormônios produzidos por essas glândulas nos seres humanos pertencem a duas famílias diferentes, com base em sua estrutura: os hormônios esteroides, incluindo os glicocorticoides, os mineralocorticoides e os androgênios, e as catecolaminas noradrenalina e adrenalina. Essa glândula também possui origem embriológica dupla.
Córtex: deriva do tecido mesodérmico, sintetiza os glicorticoides, mineralocorticoides e androgênios. O córtex possui três zonas: A zona glomerulosa contém um retículo endoplasmático liso em quantidade abundante e constitui a única fonte do mineralocorticoide aldosterona. A zona fasciculada possui quantidades abundantes de gotículas lipídicas e produz os glicocorticoides, cortisol e corticosterona, bem como os androgênios, DHEA e sulfato de DHEA (DHEAS, de DHEA sulfate). A zona reticular desenvolve-se na vida pós-natal e já pode ser identificada com cerca de três anos; também produz glicocorticoides e androgênios.
Medula: deriva de células da crista neural, sintetize de catecolaminas, sendo que o SNA simpáticoe cortisol atuam de modo positivo no controle. 
Quadro de atividade física: ↑ glicogenólise, ↑metabolismo de ácidos graxos, ↑débito cardíaco, ↑retorno venoso, ↑trocas gasosas, ↑fluxo para os músculos, ↑secreção de glucagon mas ↓secreção de insulina (diminui a utilização da glicose de modo que não falte para o SNC), ↑lipólise, ↓captação de glicose nos músculos e tecido adiposo e com isso ↑glicose disponível para SNC e ↓fluxo para TGI. 
Esteroidogênese: 1° etapa envolve a captação de HDL e LDL – colesterol é a molécula percursora para produção de esteroides – que podem ser armazenados em gotículas de gordura ou encaminhados para a esteroidogênese. A enzima Star é a enzima reguladora aguda da esteroidogenese¸ pois é que coloca o colesterol para dentro da mitocôndria para que o processo ocorra. O processo também depende do complexo eznimatico CPY11A1/P450 que está ligado com a formação de pregnolona. O passo comum entre síntese de glicocorticoides e mineralocorticoides é a conversão da pregnenolona em progesterona é mediada pela 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase e a progesterona é convertida em 11-desoxicorticosterona pela 21-hidroxilase. 
Na zona glomerulosa a pregnolona só pode ser convertida para progesterona, mas na zona fasciculada a pregnolona pode ser convertida em progesterona ou 17a-OH-pregnenolona.
Deficiência na enzima 21-hidroxilase: ocorre diminuição na quantidade de 11-desoxicorticosterona, que é utiliza para a síntese de aldosterona e para a síntese de cortisol, com isso temos diminuição na concentração dessas duas substancias levando a hiponatremia, hipercalcemia e alterações na pressão. 
Síntese dos Hormônios Glicocorticoides: As células da zona fasciculada e da zona reticular da suprarrenal sintetizam e secretam os glicocorticoides cortisol ou corticosterona pela via a seguir. A pregnenolona, presente nas mitocôndrias, é convertida em progesterona ou 17a-OH-pregnenolona. A conversão da pregnenolona em progesterona é mediada pela 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase. A progesterona é convertida em 11-desoxicorticosterona pela 21-hidroxilase; a seguir, a 11-desoxicorticosterona é convertida em corticosterona pela 11β-hidroxilase. A conversão da pregnenolona em 17a-OH-pregnenolona é mediada pela 17α-hidroxilase; a 17a-OH-pregnenolona é convertida em 17a-OH-progesterona pela 3b-hidroxiesteroide-desidrogenase; a 17a-OH-progesterona é convertida em 11-desoxicortisol ou androstenediona. A enzima 21-hidroxilase medeia a conversão da 17a-OH-progesterona em 11-desoxicortisol, que, a seguir, é convertido em cortisol pela 11b-hidroxilase. Tanto a 17a-OH-pregnenolona quanto a 17a-OH-progesterona podem ser convertidas nos androgênios DHEA e androstenediona, respectivamente. A DHEA é convertida em androstenediona pela 3b-hidroxiesteroide-desidrogenase. Síntese dos Hormônios Mineralocorticoides: As células da zona glomerulosa da suprarrenal sintetizam e secretam preferencialmente o mineralocorticoide aldosterona. Elas não possuem atividade de 17a-hidroxilase. Por conseguinte, a pregnenolona só pode ser convertida em progesterona. A zona glomerulosa possui atividade da aldosterona-sintase, que converte a 11-desoxicorticosterona em 18-hidroxicorticosterona, e a 18-hidroxicorticosterona em aldosterona, o principal mineralocorticoide sintetizado pelas glândulas suprarrenais. A síntese de aldosterona é controlada pelo SRA; queda da volemia leva a liberação de Angiotensina II que leva a vasoconstrição e liberação/produção de aldosterona, onde atua nos ductos coletores corticais. O principal fator na produção de aldosterona é 
Regulação da síntese dos hormônios do córtex suprarrenal: Eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal. O fator de liberação da corticotrofina (CRF, de corticotropin-releasing factor), produzido pelo hipotálamo e liberado na eminência mediana, estimula a síntese e o processamento da POMC, com a consequente liberação dos peptídeos da POMC, que incluem o ACTH da adeno-hipófise. O ACTH liga-se ao receptor de melanocortina 2 na glândula suprarrenal e estimula a síntese derivada do colesterol dos hormônios esteroides da suprarrenal. Os glicocorticoides liberados na circulação sistêmica exercem inibição por retroalimentação negativa sobre a liberação do CRF e do ACTH pelo hipotálamo e pela hipófise, respectivamente, em um exemplo clássico de regulação hormonal por retroalimentação negativa. Esse circuito estreitamente regulado é conhecido como eixo HHSR.
Atrofia da região fasciculada: não há produção adequada de cortisol e é necessário corticosteroide externo
ADH + CRF + cortisol Oxitocina – CRF – cortisol 
Efeitos fisiológicos dos glicocorticoides: importante papel na regulação da homeostasia da glicose; afetam o metabolismo intermediário, estimulam a proteólise e a gliconeogênese, inibem a síntese das proteínas musculares e aumentam a mobilização dos ácidos graxos; efeito essencial consiste em aumentar os níveis de glicemia; No músculo, os glicocorticoides interferem na translocação do transportador de glicose 4 para a membrana plasmática; No osso e na cartilagem, eles diminuem a expressão e a ação do fator de crescimento semelhante à insulina 1, da proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 1 e do hormônio do crescimento, afetando também as interações dos hormônios tireoidianos. A presença de níveis excessivos de glicocorticoides resulta em osteoporose e compromete o crescimento do esqueleto e a formação óssea ao inibir a síntese de osteoblastos e de colágeno, pode levar a uma desmineralização pois aumenta a atividade dos osteoclastos; modulam a resposta imune ao aumentar a síntese de citocinas anti-inflamatórias e ao diminuir a síntese de citocinas pró-inflamatórias, exercendo, assim, um efeito anti-inflamatório – Diminui os efeitos inflamatórios da bradicinina e serotonina. Os glicocorticoides auxiliam na manutenção da integridade e da responsividade às catecolaminas dos vasos, nos casos de excesso ou falta esses fatores ficam comprometidos. 
Principais efeitos renais da aldosterona: atua principalmente nos túbulos distais, estimulando a bomba de sódio e potássio e no cotransportador de sódio, de modo que aumenta a reabsorção de sódio e diminui reabsorção de fosfato e como uma consequência disso ocorre maior reabsorção de agua, fazendo com que ocorra aumenta da volemia e diminuição do volume da urina. Um antidiurético tem o efeito contrário, fazendo com que ocorra maior excreção de sódio e como consequência maior excreção de água, com diminuição de volemia e aumento da diurese. 
PÂNCREAS ENDÓCRINO
Regulação da liberação da insulina: A glicose constitui o principal estímulo para a liberação de insulina pela célula b do pâncreas. Ela penetra na célula b por meio de uma proteína específica, o transportador de glicose 2 (GLUT 2), e sofre glicólise, com consequente geração de ATP. O aumento da razão ATP/ADP leva à inibição e ao fechamento dos canais de K+ sensíveis ao ATP (alvo das sulfonilureias), resultando em despolarização da membrana plasmática e abertura dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem. O aumento do influxo de Ca2+ associado à mobilização do Ca2+ das reservas intracelulares leva à fusão dos grânulos secretores contendo insulina com a membrana plasmática, com liberação da insulina (e do peptídeo C) na circulação. Outros fatores também podem estimular a liberação de insulina pela célula b, incluindo hormônios (peptídeo semelhante ao glucagon 1) e neurotransmissores (acetilcolina). A glicose atua de modo sinérgico com esses mediadores e amplifica a resposta secretora das células b a esses fatores
Efeitos fisiológicos da insulina: A insulina exerce uma ampla variedade de efeitos, que incluem imediatos (em questão de segundos), como a modulação do transporte de íons (K+ ) e de glicose na célula; precoces (em poucos minutos), como a regulação da atividade enzimática metabólica; moderados (em vários minutos a horas), como a modulação da síntese das enzimas, e tardios (em várias horas a dias), como os efeitos sobre o crescimento e a diferenciação celular. Demodo global, as ações da insulina nos órgãos-alvo são anabólicas, promovendo a síntese de carboidratos, lipídeos e proteínas, sendo esses efeitos mediados pela ligação ao receptor de insulina. ↑ Captação de glicose e ↑ glicólise ↑ Síntese de glicogênio e ↓ gliconeogênese ↑ Lipogênese e ↓ lipólise ↑ Síntese de proteínas e ↓ proteólise Sobrevida/crescimento das células. No fígado, a insulina estimula a expressão gênica das enzimas envolvidas na utilização da glicose (p. ex., glicoquinase, piruvato-quinase) e das enzimas lipogênicas e inibe a expressão gênica das enzimas que atuam na produção da glicose. A insulina estimula a síntese de glicogênio por um aumento na atividade da fosfatase, levando à desfosforilação da glicogênio-fosforilase e da glicogênio-sintase. No músculo, a insulina estimula a captação de glicose e favorece a síntese de proteína por meio da fosforilação de uma serina/treonina proteína-quinase, conhecida como alvo de rapamicina de mamíferos (mTOR, de mammalian target of rapamycin). A deficiência de insulina leva a acúmulo de glicose no sangue, diminuição do armazenamento dos lipídeos e perda de proteína, resultando em balanço nitrogenado negativo e consunção muscular.
Insulina X hepatócito: a hepatócito possui GLUT 2, que é independente de insulina, ou seja, a glicose entra na célula independe da insulina. Ao entrar a glicose é encaminhada para o metabolismo e promove o aumento do ATP, que fecha os canais de potássio sensíveis ao ATP, levando a mudança de polarização na celula e com consequente liberação de insulina.
Insulina X músculo: a insulina no músculo é responsável por promover a inserção da GLUT 4 nas membranas das células musculares para promover a entrada da glicose na células musculares. 
Sinalização do receptor de insulina: A ligação da insulina ao receptor ativa a atividade da quinase intrínseca do domínio intracelular do receptor. Isso resulta em ativação distal de eventos celulares mediados pela fosforilação dos IRSs. As vias de sinalização distais envolvidas nos efeitos mediados pela insulina incluem as cascatas da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) e da MAPK. A ativação da fosfoinositídeo-3-quinase constitui uma importante via no processo de mediar o transporte e o metabolismo da glicose estimulado pela insulina. Entre os efeitos imediatos da insulina, destaca-se o recrutamento ativo do transportador de glicose 4 (GLUT 4), armazenado em vesículas intracelulares, para a superfície celular. O exercício também pode estimular o transporte da glicose por vias independentes da fosfoinositídeo-3-quinase e que se acredita envolvam a quinase ativada pelo monofosfato de 5’-adenosina (AMP).
Regulação da liberação do glucagon: A liberação de glucagon é inibida pela hiperglicemia (níveis elevados de glicemia) e estimulada pela hipoglicemia (níveis baixos de glicemia). Uma refeição rica em carboidratos suprime a liberação de glucagon e estimula a liberação de insulina pelas células b por meio da liberação intestinal de GLP 1. A somatostatina também inibe a liberação de glucagon. Os níveis elevados de aminoácidos após uma refeição rica em aminoácidos estimulam essa liberação. A adrenalina também estimula a liberação de glucagon por um mecanismo b2-adrenérgico (enquanto suprime a liberação de insulina das células b por um mecanismo a2-adrenérgico). A estimulação vagal (parassimpática) aumenta a liberação de glucagon.
Efeitos celulares mediados pelo receptor de glucagon: O glucagon liga-se ao receptor acoplado à proteína G (GPCR, de G protein-coupled receptor) nas células-alvo, levando a ativação da adenilato-ciclase, elevação do AMPc e aumento da atividade da proteína-quinase A, resultando em fosforilação das enzimas responsáveis pelo controle do metabolismo da glicose. O resultado consiste em aumento da produção hepática de glicose por meio de aumento da gliconeogênese e glicogenólise.
Efeitos Fisiológicos do Glucagon :O fígado constitui o principal tecido-alvo do glucagon. O principal efeito fisiológico do glucagon consiste em aumentar as concentrações plasmáticas de glicose, estimulando a produção hepática de novo de glicose pela gliconeogênese e pela degradação do glicogênio; de modo global, essas ações neutralizam os efeitos da insulina. Os efeitos do glucagon sobre o tecido adiposo são relevantes principalmente durante os períodos de estresse ou de privação de alimento, em particular quando a liberação de insulina está suprimida. No adipócito, o glucagon estimula a fosforilação (ativação) mediada pela proteína-quinase da lipase sensível ao hormônio, a enzima envolvida na degradação dos triglicerídeos (gordura armazenada) em diacilglicerol e ácidos graxos livres, liberando-os na circulação. O glicerol liberado na circulação pode ser utilizado no fígado para gliconeogênese ou para reesterificação. Os ácidos graxos livres são utilizados como fonte de energia para a maioria dos tecidos, predominantemente pelo fígado e pelo músculo esquelético.