Anemias Hemolíticas Autoimunes _ NEJM

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ARTIGO DE REVISÃO
Anemias Hemolíticas Autoimunes
Sigbjørn Berentsen, MD, Ph.D., e Wilma Barcellini, MD
� de outubro de ���� 
N Engl J Med ����; ���: ����-���� 
DOI: ��.���� / NEJMra������� 
Editores
Dan L. Longo, MD, Editor
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Artigo Figuras / mídia
Introdução
A ������ ���������� ��������� (AIHA) � ��������como aumento da destruição das hemácias por meio demecanismos autoimunes, geralmente mediados por
autoanticorpos contra antígenos de superfície dos eritrócitos. 
Durante a última década, surgiram novos achados importantes sobre a
causa, patogênese, diagnóstico e tratamento desse grupo de doenças.
Historicamente, a prática clínica foi baseada em considerações teóricas,
relatos de casos e opinião de especialistas, mas, mais recentemente,
vários estudos prospectivos e outros estudos clínicos sistemáticos foram
conduzidos. O primeiro consenso internacional sobre diagnóstico e
Tabela �.
Anemias Hemolíticas Autoimunes.
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�� Referências
https://www.nejm.org/medical-articles/review-article
https://www.nejm.org/toc/nejm/385/15?query=article_issue_link
https://www.nejm.org/doi/metrics/10.1056/NEJMra2033982
https://www.nejm.org/
terapia foi publicado em ����, e as diretrizes britânicas também foram relatadas. Os desa�os
permanecem, no entanto, incluindo uma aplicação mais ampla do conhecimento atual, uma melhor
compreensão da patogênese, o desenvolvimento de novas terapias e o manejo de casos refratários. AIHA
é um termo comum para várias doenças que diferem umas das outras no que diz respeito à causa,
patogênese e apresentação clínica, e os distúrbios individuais devem ser tratados de acordo com essas
diferenças ( Tabela � ). 
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AIHA quente
Em AIHA quente, os anticorpos têm a maior a�nidade para o antígeno a �� ° C. Os autoanticorpos são
policlonais (ou seja, produzidos por linfócitos B não clonais e células plasmáticas). Geralmente são
da classe IgG, mas anticorpos IgM quentes podem estar envolvidos e, em casos raros, anticorpos IgA
quentes podem estar envolvidos. 
A patogênese da AIHA quente é complexa ( Figura � ). O sistema fagocítico mononuclear no baço
desempenha um papel importante na degradação dos eritrócitos opsonizados (hemólise extravascular).
 O sistema complemento, ativado pela via clássica, está envolvido em aproximadamente metade dos
casos. A maior parte da destruição de eritrócitos mediada pelo complemento ocorre por meio da
fagocitose do fragmento �b do complemento (C�b) - células revestidas (hemólise extravascular). Em
menor grau, a clivagem de C� e a ativação da cascata terminal do complemento podem ocorrer,
resultando na formação do complexo de ataque à membrana e hemólise intravascular. A patogênese
desse distúrbio também envolve o sistema dos linfócitos T. O antígeno � dos linfócitos T citotóxicos
da substância sinalizadora (CTLA-�) ativa as células T reguladoras, que são críticas para a tolerância
imunológica. polimor�smo do gene CTLA-� pode conferir predisposição a distúrbios imunológicos,
incluindo citopenias autoimunes. A via de sinalização da morte celular programada � (PD-�) é outro
ponto de veri�cação para a tolerância imunológica, e a inibição farmacológica de PD-� acarreta um risco
aumentado de doença autoimune. 
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Figura �.
Patogênese da anemia hemolítica autoimune mediada por anticorpos quentes e mediada por anticorpos frios.
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Em quase ��% dos casos de AIHA quente, nenhum distúrbio subjacente ou associado pode ser
identi�cado, e a doença hemolítica é classi�cada como primária. Pouco mais de ��% dos casos são
secundários a distúrbios imunológicos ou linfoproliferativos (por exemplo, leucemia linfocítica crônica,
lúpus eritematoso sistêmico ou imunode�ciência comum variável). Ocasionalmente, uma
doença linfoproliferativa se desenvolve vários anos após o diagnóstico de AIHA. Recentemente, vários
casos foram descritos em pacientes com infecção por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus
� (SARS-CoV-�). A síndrome de Evans, caracterizada pela combinação simultânea ou sequencial de
AIHA e trombocitopenia imune, costuma estar associada a anemia mais grave e pior prognóstico do que
a AIHA primária quente. 
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Doença de aglutinina fria
Os anticorpos reativos ao frio ligam-se ao antígeno a uma temperatura de � a � ° C, mas também podem
reagir a temperaturas mais altas. autoanticorpos frios que podem aglutinar os eritrócitos são
denominados aglutininas frias. A amplitude térmica é a temperatura mais alta na qual a aglutinação
pode ser detectada, e as aglutininas frias com uma amplitude térmica superior a �� a �� ° C são
patogênicas. O título de aglutinina fria é o inverso da maior diluição plasmática ou sérica na qual a
aglutinação pode ser observada em uma determinada temperatura. 
A doença por aglutinina fria é uma AIHA em que o autoanticorpo é uma aglutinina fria e nenhum
distúrbio clínico subjacente está presente. Estudos mais recentes mostraram que pacientes
afetados, que anteriormente teriam recebido um diagnóstico de doença por aglutinina fria primária ou
idiopática, têm uma doença linfoproliferativa clonal da medula óssea que pode ser difícil de reconhecer.
 O quadro histopatológico tem sido freqüentemente interpretado como vários tipos de linfoma não-
Hodgkin de baixo grau, como linfoma linfoplasmocitário ou de zona marginal, mas uma doença
relativamente uniforme, distúrbio linfoproliferativo da medula óssea associado à aglutinina fria, agora é
considerado ser a condição de base ( Figura � ). The MYD��A mutação L���P, presente em quase
todos os casos de linfoma linfoplasmocitário (o distúrbio da medula óssea observado na
macroglobulinemia de Waldenström), geralmente não é encontrada na doença por aglutinina fria.
Em pacientes afetados, as aglutininas frias são monoclonais, geralmente da classe IgM, e são
produzidas por linfócitos clonais na medula óssea. resfriamento do sangue nas partes acrais da
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Figura �.
Características histológicas do transtorno linfoproliferativo da medula óssea associado à aglutinina fria.
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circulação permite a ligação da aglutinina fria ao seu antígeno na superfície do eritrócito, resultando em
aglutinação e passagem prejudicada pelos capilares. Assim, cerca de metade dos pacientes com doença
da aglutinina fria apresentam sintomas circulatórios induzidos pelo frio, como acrocianose ou
fenômenos semelhantes a Raynaud. Gangrena é uma complicação rara.
A hemólise na doença por aglutinina fria é dependente do complemento. ativação da via clássica
resulta no revestimento dos eritrócitos com o produto da divisão C�b. As células C�b-opsonizadas são
passíveis de fagocitose pelo sistema fagocítico mononuclear, principalmente no fígado (hemólise
extravascular). C�b também pode reagir para formar a C� convertase, que inicia a cascata do
complemento terminal. ativação do complemento terminal, por sua vez, leva à formação do
complexo de ataque à membrana e hemólise intravascular, pelo menos em alguns pacientes e situações.
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Outros tipos de AIHA
SÍNDROME SECUNDÁRIA DE AGLUTININA FRIA
A distinção entre a doença da aglutinina fria (uma entidade bem de�nida, conforme explicado acima) e
a síndrome da aglutinina fria secundária tem sido cada vez mais aceita. Este último é um
grupo raro e heterogêneo de distúrbios AIHA mediados por aglutinina fria que são secundários a outras
doenças - na maioria das vezes, infecções especí�cas (infecção por Mycoplasma pneumoniae , infecção por
vírus de Epstein-Barr, infecção por citomegalovírus, Infecção por SARS-CoV-� e outros) ou cânceres
(tipicamente, linfoma agressivo de células B). 
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA FRIA
Na hemoglobinúria paroxística fria, o autoanticorpo é uma hemolisina IgG bifásica chamada anticorpo
Donath-Landsteiner. Liga-se ao seu antígeno em temperaturas abaixo da temperatura corporalcentral, mas a ativação da via clássica do complemento, além das etapas iniciais, ocorre após
aquecimento a �� ° C na circulação central. A cascata terminal do complemento é ativada e a hemólise é
predominantemente intravascular. Hoje, essa doença ocorre quase exclusivamente como uma
complicação pós-viral rara e temporária em crianças. 
AIHA MISTA
A AIHA mista mediada por anticorpos quentes e mediados por anticorpos frios é de�nida pela presença
de autoanticorpos IgG quentes combinados com aglutininas frias de alto título. A forma mista de
AIHA é frequentemente caracterizada por níveis mais baixos de hemoglobina e um pior prognóstico do
que AIHA quente, e duas ou mais linhas de terapia são frequentemente necessárias. 
ANEMIA HEMOLÍT ICA INDUZIDA POR DROGAS
A anemia hemolítica induzida por drogas geralmente é mediada por mecanismos imunológicos. 
Mais de ��� medicamentos foram implicados como causas dessa condição, que ainda assim é rara. 
casos podem ser classi�cados em dois subtipos. No subtipo dependente de drogas, os
autoanticorpos são produzidos em resposta a um neoantígeno formado pela ligação de uma droga a
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uma estrutura da superfície celular. No subtipo independente de drogas, a droga agressora pode induzir
uma resposta auto-imune que persiste mesmo na ausência da droga. Historicamente, a metildopa e
grandes doses de penicilina foram as causas mais frequentes de anemia hemolítica induzida por
medicamentos. Hoje, a maioria dos casos é causada por ce�riaxona, outras cefalosporinas, piperacilina
ou antiin�amatórios não esteróides. Fludarabina, clorambucil e até mesmo bendamustina podem
aumentar o risco de hemólise autoimune quando usados para tratar leucemia linfocítica crônica,
especialmente como monoterapia. Não inesperadamente, os inibidores de checkpoint que são
usados para tratar o câncer, em particular os inibidores de PD-�, também podem induzir AIHA. 
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AIHA e trombose
A quente AIHA está associada a um risco de trombose. Três estudos relataram eventos
trombóticos em �� a ��% dos pacientes com AIHA, principalmente trombose venosa profunda, com ou
sem embolia pulmonar, mas também trombose venosa em locais atípicos e tromboembolismo arterial.
 Estudos recentes indicam um aumento da ocorrência de trombose mesmo entre pacientes com
doença da aglutinina fria, com risco relativo de �,� a �,� para pacientes afetados em comparação com a
população em geral. 
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Diagnóstico
Figura �.
Algoritmo para uma Avaliação Diagnóstica de Anemia Hemolítica Autoimune (AIHA).
Mesa �.
Um algoritmo de diagnóstico é mostrado na Figura � e a Tabela � fornece um resumo dos
procedimentos de diagnóstico. A anemia hemolítica é diagnosticada com base no nível de hemoglobina
e nos níveis séricos de lactato desidrogenase, bilirrubina não conjugada e haptoglobina. A
reticulocitose absoluta suporta a presença de hemólise, mas a contagem de reticulócitos pode ser
normal ou baixa, provavelmente devido à atividade de autoanticorpos contra precursores
eritrocitários ou um distúrbio da medula óssea coexistente.
A patogênese autoimune é detectada por meio do teste direto de antiglobulina (DAT, também
denominado teste de Coombs). Um teste positivo mostra imunoglobulina, complemento ou ambos na
superfície do eritrócito. Um DAT poliespecí�co (simples) positivo deve ser seguido por um DAT
monoespecí�co (estendido), que identi�cará a classe (ou classes) de imunoglobulina ou proteína do
complemento ligada à hemácia. Os componentes do complemento, mais frequentemente C�d, são
detectados em quase metade dos casos de AIHA quente devido à ativação do complemento. Se IgM
reativa ao calor estiver envolvida, o DAT pode ser positivo ou negativo para IgM porque o IgM pode ter se
destacado da célula antes de ser detectado no laboratório. IgM é um potente ativador do complemento e
deixará os eritrócitos revestidos de C�. Portanto,
O DAT é negativo em � a ��% dos pacientes com AIHA, dependendo da técnica de DAT utilizada.
AIHA com DAT negativo continua sendo um diagnóstico difícil de exclusão. Um resultado falso
negativo pode ser devido a uma baixa densidade de imunoglobulina, complemento ou ambos na
superfície celular. Uma causa rara de resultados falsos negativos é o AIHA quente com IgA como a única
classe de autoanticorpos, uma vez que a maioria dos reagentes poliespecí�cos não contém anti-IgA e,
portanto, não pode detectar IgA. Este problema pode ser superado realizando um DAT monoespecí�co,
mesmo quando o teste poliespecí�co for negativo. Métodos DAT mais sensíveis (microcoluna, fase
sólida, lavagem a frio, ensaio de imunoabsorção enzimática, citometria de �uxo, DAT duplo e DAT
estimulado por mitogênio) em laboratórios de referência podem ser úteis. Causas não imunes de
hemólise (causas congênitas, tóxicas ou mecânicas, bem como drogas e hemoglobinúria paroxística
noturna) devem ser excluídas ( Figura �) 
Na doença da aglutinina fria e na síndrome da aglutinina fria, o DAT é positivo para C�d por de�nição e
geralmente é negativo para imunoglobulinas, mas é fracamente positivo para IgG em até ��% dos casos.
 Esse resultado não é su�ciente para estabelecer o diagnóstico. O título de aglutinina fria deve ser
avaliado; será pelo menos �� (um número inteiro que representa a atividade do anticorpo e o inverso da
diluição [����]) e geralmente muito maior. Precauções especí�cas são necessárias para a
amostragem e manuseio de amostras de sangue, conforme indicado na Tabela � . 
Testes de diagnóstico para anemia hemolítica autoimune (AIHA).
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Deve-se suspeitar de hemoglobinúria paroxística fria em crianças com anemia hemolítica aguda e deve
ser con�rmada ou descartada com o teste de Donath-Landsteiner. Em um teste positivo, a ligação do
anticorpo às hemácias ocorre em baixa temperatura, seguida de hemólise mediada pelo complemento
no aquecimento subsequente. As aglutininas frias não estão presentes nesta doença, e o DAT é
freqüentemente positivo para C� e negativo para IgG.
Depois que a AIHA quente for diagnosticada, uma avaliação das causas da AIHA secundária deve ser
realizada. Isso inclui uma revisão cuidadosa da história médica, um exame clínico completo,
avaliação de marcadores sorológicos de doenças autoimunes e testes sorológicos virais relevantes. A
tomogra�a computadorizada de corpo inteiro e a citometria de �uxo no sangue periférico devem ser
consideradas. Eletroforese de proteínas séricas e quanti�cação das classes de imunoglobulinas devem
ser realizadas para todos os tipos de AIHA. Na doença da aglutinina fria, o distúrbio
linfoproliferativo da medula óssea deve ser identi�cado por biópsia e citometria de �uxo, embora na
minoria dos casos não seja detectado ou a interpretação dos resultados seja difícil. As alterações
clonais relevantes da medula óssea são mais frequentemente identi�cadas em laboratórios de patologia
especializados que estão familiarizados com esta entidade. Mesmo em pacientes com AIHA quente,
exames de medula óssea devem ser realizados para uma ampla gama de indicações, pelo menos em caso
de falha da terapia. 
Aglutininas frias às vezes são detectadas acidentalmente em amostras de sangue obtidas para
indicações não relacionadas. Nesses casos, os pacientes frequentemente apresentam aglutinina fria
policlonal, de baixo título, de baixa amplitude térmica, sem hemólise ou sintomas clínicos, e não
apresentam doença ou síndrome da aglutinina fria. Da mesma forma, pessoas com resultados DAT
positivos incidentais e sem sinais de hemólise não têm AIHA.
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Tratamento
AIHA QUENTE PRIMÁRIA
Prednisolona (ou prednisona) em uma dose de �� a ��� mg, ou � mg por quilograma de peso corporal,
por dia ainda é recomendada como terapia de primeira linha para AIHA morna primária. Após � a
� semanas, a redução gradual da dose deve ser iniciada em pacientes que apresentamuma resposta; a
prednisolona deve ser suspensa se nenhuma resposta for observada. Se a dose puder ser reduzida para
�,� a �� mg por dia após � a � meses sem recidiva da anemia clinicamente signi�cativa, uma nova
redução gradual deve ser tentada até que o medicamento seja descontinuado. Aproximadamente ��%
dos pacientes têm uma resposta inicial a este regime; no entanto, apenas �� a ��% apresentam
remissão sustentada após � ano. 
A adição de rituximabe à terapia de primeira linha foi estudada em dois estudos prospectivos
randomizados. Os resultados foram quase idênticos, mostrando uma duplicação das respostas em
longo prazo no grupo que recebeu os dois medicamentos. Embora o rituximabe não seja
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especi�camente licenciado para o tratamento de AIHA, o First International Consensus Group
recomendou considerar a adição de rituximabe como terapia inicial em pacientes com doença grave (ou
seja, aqueles com um nível de hemoglobina de <� g por decilitro). AIHA atípico (casos mediados por
IgA, mistos ou DAT-negativos) e a síndrome de Evans também são considerados doença grave neste
contexto. 
Em pacientes que não têm uma resposta à terapia de primeira linha, uma reavaliação diagnóstica deve
ser considerada, com foco em qualquer causa previamente esquecida de AIHA secundária. A terapia de
segunda linha atualmente recomendada para doença primária é o rituximabe, se não tiver sido
adicionado à terapia de primeira linha. Foram relatadas taxas de resposta de �� a ��%, com
tempo médio para resposta de � a � semanas. No entanto, ��% dos pacientes apresentam recidiva em �
anos. A dose convencional é de ��� mg por metro quadrado de superfície corporal, administrada
semanalmente em quatro ciclos, ou uma dose �xa de ���� mg, administrada em dois ciclos com
intervalo de � semanas. Uma dose baixa �xa de ��� mg, administrada semanalmente durante �
semanas, parece ser igualmente e�caz, mas ensaios clínicos comparativos ainda não foram relatados. 
A esplenectomia é atualmente recomendada para pacientes que não apresentam resposta ou que
apresentam recidiva após a terapia com rituximabe. Uma resposta é observada em
aproximadamente ��% dos pacientes, mas a taxa de remissão de longa duração é desconhecida. As
desvantagens da esplenectomia são o risco de infecção grave e um risco ainda maior de trombose. 
Outras opções para terapia de terceira linha ou subsequente são azatioprina, ciclofosfamida,
ciclosporina, micofenolato de mofetil e bortezomibe. remissão foi observada após o tratamento
com qualquer um desses imunossupressores, mas as taxas de resposta relatadas são baseadas
principalmente em dados de pequenas séries retrospectivas e relatos de casos agrupados. Tais
análises devem ser interpretadas com ceticismo devido ao viés de seleção, viés de publicação e critérios
de resposta inde�nidos ou heterogêneos. Em pacientes que inicialmente apresentam uma resposta aos
glicocorticoides, a prednisolona em baixa dosagem em longo prazo (≤�� mg por dia) pode ser uma
abordagem apropriada. 
Para emergências, altas doses de metilprednisolona intravenosa, imunoglobulina intravenosa, inibição
do complemento C�, plasmaférese, esplenectomia e embolização esplênica parcial foram tentadas com
algum sucesso em pacientes únicos ou séries retrospectivas. Em pacientes com doença
refratária, o bortezomibe em combinação com dexametasona mostrou e�cácia promissora em uma
pequena série. Ciclofosfamida em altas doses, alemtuzumab e até mesmo o transplante autólogo ou
alogênico de células-tronco têm sido usados como último recurso. As evidências que apóiam o uso
dessas terapias são limitadas e apresentam um risco considerável de efeitos adversos graves. Seu uso
deve ser restrito a pacientes cuidadosamente selecionados em centros altamente especializados e
somente após documentação de doença refratária. 
AIHA QUENTE SECUNDÁRIA
Com algumas exceções, a terapia de primeira linha para AIHA quente secundária deve ser igual à terapia
de primeira linha para a forma primária. A terapia especí�ca para a doença subjacente ou associada é
indicada se exigir tratamento por si mesma ou se a anemia hemolítica for resistente à terapia de
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indicada se exigir tratamento por si mesma ou se a anemia hemolítica for resistente à terapia de
primeira linha - por exemplo, na AHAI complicando a leucemia linfocítica crônica. 
DOENÇA DE AGLUTININA FRIA
Os glicocorticoides não devem ser usados para tratar a doença por aglutinina fria porque as taxas de
resposta são baixas e os pacientes que apresentam uma resposta geralmente requerem doses
inaceitavelmente altas para manter a remissão. Infelizmente, no entanto, essa terapia ine�caz
ainda é prevalente em muitos países. Pacientes com anemia leve ou hemólise compensada devem
ser monitorados sem tratamento se os sintomas circulatórios e fadiga estiverem ausentes ou toleráveis.
 manejo não farmacológico, aconselhável mesmo neste grupo, consiste na proteção térmica para
limitar a hemólise e aliviar os sintomas de isquemia. 
Entre os tratamentos direcionados ao clone de células B patogênicas, a monoterapia com rituximabe
(quatro doses de ��� mg por metro quadrado em intervalos de � semana) se tornou a terapia de primeira
linha mais comumente usada para a doença por aglutinina fria. prospectivos e
retrospectivos mostraram taxas de resposta de �� a ��%, com apenas raras respostas completas. 
A maioria dos pacientes com resposta apresenta recidiva em �� a �� meses, mas uma série repetida de
infusões de rituximabe tem uma boa chance de induzir a remissão. Uma dose baixa �xa de ��� mg
não demonstrou e�cácia igual na doença por aglutinina fria. A adição de �udarabina produziu taxas
de resposta geral e completa muito mais altas, mas também efeitos tóxicos mais agudos e de início
tardio.
O tratamento com rituximabe mais bendamustina, estudado em um ensaio prospectivo, resultou em
taxas de resposta geral e completa de ��% e ��%, respectivamente, que aumentaram para ��% e ��%
durante o acompanhamento de longo prazo. O tempo médio para uma resposta foi de �,� meses
(limite superior da faixa, �� meses), e o tempo para a melhor resposta foi de até �� meses. O
aprofundamento das respostas com o tempo e a ocorrência de respostas muito tardias estão
provavelmente relacionados aos plasmócitos de vida longa. A duração média estimada da
resposta foi de mais de �� meses. Neutropenia temporária de grau � ou � (contagem de neutró�los, <�,�
× �� por litro) foi observada em ��% dos pacientes, mas apenas ��% tiveram infecção, com ou sem
neutropenia. A frequência de cânceres tardios não excedeu a relatada em pacientes não tratados. 
Em um pequeno estudo prospectivo de bortezomibe administrado como um único ciclo de
monoterapia, as respostas foram observadas em ��% dos participantes. Em teoria, essa proporção
pode ser aumentada estendendo-se a duração do tratamento ou usando terapia combinada à base de
bortezomibe. Em um estudo retrospectivo de terapia com ibrutinibe, um inibidor da tirosina quinase de
Bruton, respostas foram observadas em todos os �� participantes do estudo. Esse achado terá que ser
con�rmado em uma série maior ou em um estudo prospectivo.
A inibição do complemento é uma nova abordagem terapêutica promissora, mas não se pode esperar
que alivie os sintomas circulatórios, que não são mediados pelo complemento. Em um estudo
de terapia com sutimlimab, um anticorpo monoclonal contra a proteína do complemento C�s, os
pacientes tiveram uma resposta rápida e normalização da hemólise, e o medicamento era seguro. 
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Sutimlimab provavelmente estará disponível fora dos ensaios clínicos em um futuro próximo.
Resultados favoráveis também foram relatados com pegcetacoplan, um peptídeo peguilado queinibe
C�. Ao contrário da maioria das terapias direcionadas às células B, que são administradas por breves
intervalos, a inibição do complemento provavelmente terá que ser continuada inde�nidamente para
manter seu efeito. Esta abordagem fornecerá uma opção terapêutica para pacientes nos quais a
terapia dirigida por células B falhou ou é contra-indicada. O tempo muito mais curto para uma resposta
pode ser particularmente útil em pacientes com anemia grave e aqueles em crise aguda.
OUTROS T IPOS DE A IHA
Na síndrome secundária da aglutinina fria, a única terapia estabelecida é o tratamento da doença de
base, quando possível. Embora a síndrome da aglutinina fria associada à infecção remova algumas
semanas após a eliminação da infecção, a anemia pode ser profunda e a terapia é amplamente ine�caz.
 Uma resposta à inibição do complemento foi descrita em casos únicos, mas nenhum estudo
sistemático foi relatado.
A hemoglobinúria paroxística fria na infância é autorrecorrente, mas a anemia pode ser grave e,
ocasionalmente, potencialmente fatal. Melhora imediata foi relatada recentemente após uma dose
única do inibidor do complemento C� eculizumabe em uma criança com a forma pós-viral do distúrbio.
A AIHA mista é geralmente caracterizada por um início severo e um curso recidivante ou refratário. Os
glicocorticoides devem ser administrados em altas doses e o rituximabe deve ser considerado
precocemente. Se os sintomas da aglutinina fria forem proeminentes, são aconselháveis tratamentos
para a doença da aglutinina fria. A esplenectomia é desencorajada. 
Em pacientes com anemia hemolítica induzida por medicamentos, o medicamento suspeito é
descontinuado. No subtipo independente de drogas, a recuperação pode ser atrasada por
semanas após a medicação causadora ter sido interrompida. O benefício de adicionar glicocorticóides
não foi comprovado, mas essa abordagem é frequentemente implementada. 
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Medidas de Apoio
TRANSFUSÃO
A transfusão em pacientes com AIHA quente requer precauções especí�cas. A triagem 
transfusional para anticorpos irregulares será positiva e a correspondência cruzada de sangue de tipo
idêntico mostrará incompatibilidade. As indicações devem ser restritivas, mas a transfusão não deve ser
negada em casos de anemia com risco de vida. Se o tempo permitir, a fenotipagem estendida deve ser
realizada em relação aos subgrupos Rh e antígenos Kell, MNS, Kidd, S / s e Du�y. genotipagem
pode ser considerada, mas geralmente é muito demorada. A transfusão deve começar com um teste de
compatibilidade in vivo à beira do leito: infusão rápida de �� ml de concentrado de eritrócitos,
observação por �� minutos e, se nenhuma reação for observada, nova infusão na taxa usual. 
Em pacientes com doença da aglutinina fria, as precauções são diferentes. Freqüentemente, é possível
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Em pacientes com doença da aglutinina fria, as precauções são diferentes. Freqüentemente, é possível
encontrar eritrócitos compatíveis por comparação cruzada a �� ° C, mas o resfriamento in vivo durante a
transfusão pode causar aglutinação e hemólise do paciente, bem como dos eritrócitos do doador. O
paciente e a extremidade escolhida para a infusão devem ser mantidos aquecidos e a maioria dos
autores recomenda o uso de um aquecedor de sangue durante a infusão. 
PROFILAXIA CONTRA TROMBOSE
O papel da anticoagulação pro�lática em pacientes com AIHA não foi estabelecido. Em pacientes com
exacerbações agudas, pacientes hospitalizados com hemólise acentuada e aqueles que foram
submetidos a esplenectomia ou têm fatores de risco adicionais, recomendamos a administração de
heparina de baixo peso molecular em doses pro�láticas ou um anticoagulante oral direto. 
OUTRAS MEDIDAS DE APOIO
Foi demonstrado que a eritropoetina e seus análogos aumentam os níveis de hemoglobina em pacientes
com AIHA quente, bem como naqueles com doença por aglutinina fria, e podem ser usados como
estratégia de suporte. A (com o uso de albumina em vez de plasma, para evitar a
suplementação do complemento) tem sido bem-sucedida em casos únicos de AHAI quente e fria,
embora estudos sistemáticos não tenham sido relatados. A pode ser considerada em
situações críticas, mas o efeito é de curta duração e a terapia especí�ca deve ser iniciada
concomitantemente.
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Direções futuras
Para o tratamento de AIHA quente, os ensaios prospectivos em andamento incluem estudos de
fostamatinibe (um inibidor da tirosina quinase esplênica), parsaclisibe (um inibidor de
fosfatidilinositol �-quinase delta [PI�Kδ] que tem como alvo especí�co os linfócitos B e uma droga
candidata tanto no frio quanto no quente AIHA), e inibidores do receptor Fc neonatal (que regula a
meia-vida de IgG). Drogas relatadas como e�cazes em casos únicos ou situações especí�cas incluem
sirolimus e daratumumabe, mas o uso desses agentes é experimental. Para o tratamento da
doença da aglutinina fria, estudos de inibidores do complemento C� e C� estão em andamento,
conforme discutido acima. Inibidores de complemento adicionais estão em desenvolvimento, e
mais estudos de agentes direcionadores de células B, como ibrutinibe, são necessários. 
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Conclusões
A AIHA é um grupo heterogêneo de doenças e o tratamento deve ser adaptado às características
�siopatológicas individuais de cada doença. O diagnóstico exato do tipo de distúrbio e de qualquer
doença subjacente ou associada é fundamental. Os glicocorticóides continuam a ser o tratamento de
primeira linha em pacientes com AIHA quente. Em caso de falha do tratamento, uma reavaliação
diagnóstica deve ser considerada. A terapia para a doença da aglutinina fria, quando indicada, é dirigida
contra o clone de linfócitos B patogênicos. Uma alternativa emergente é a terapia direcionada à inibição
contra o clone de linfócitos B patogênicos. Uma alternativa emergente é a terapia direcionada à inibição
do complemento. Com qualquer tipo de anemia hemolítica, os pacientes que não apresentam resposta
ao tratamento de primeira linha devem ser considerados para inscrição em ensaios clínicos.
Financiamento e Divulgações
Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis com o texto completo deste artigo em
NEJM.org.
Agradecemos à Dra. Ulla Randen, do Hospital Universitário de Akershus, Noruega, por fornecer imagens
histológicas.
A�liações de Autor
Do Departamento de Pesquisa e Inovação, Hospital Haugesund, Helse Fonna Hospital Trust, Haugesund,
Noruega (SB); e a Unidade de Hematologia, Fondazione IRCCS Ca 'Granda Ospedale Maggiore Policlinico,
Milan (WB).
Envie os pedidos de reimpressão ao Dr. Berentsen no Departamento de Pesquisa e Inovação, Hospital
Haugesund, Helse Fonna Hospital Trust, PO Box ����, ���� Haugesund, Noruega, ou em
sigbjorn.berentsen@haugnett.no .
Material suplementar
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