Ciclo dos Ácidos Tricarboxílicos- Ciclo do acido cítrico - Ciclo de Krebs

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Ciclo dos Ácidos Tricarboxílicos, Ciclo de
Krebs
no mapa metabólico estamos na
transformação do piruvato em acetil CoA
que sera degradada a CO2 no ciclo de
ácido cítrico
SALDO DA GLICÓLISE: 2 ATP, 2NADH e 2
piruvato
DESTINO DO PIRUVATO
fermentação lática(sem oxigênio),
metabolismo oxidação aeróbica(presença
de oxigênio)
LOCALIZAÇÃO DO TCA
TRANSPORTE MITOCONDRIAL
O piruvato atravessa a membrana
mitocondrial externa por meio de porinas,
situando-se no espaço intermembranas.
A piruvato transloca-se transporta o
piruvato do espaço intermembranas para
a matriz mitocondrial, onde será
descarboxilado.
Descarboxilação oxidativa: irreversível,
regulada:
Piruvato entra na mitocôndria e é
recebido pelo complexo piruvato
desidrogenase, que ira transformá-lo em
Acetil CoA para iniciar o ciclo de ácido
cítrico. Ocorre na mitocôndria.
DESCARBOXILAÇÃO DO PIRUVATO
Piruvato + CoA + NAD+ → acetil-CoA +
CO2 + NADH + H+
precisa de ATP: ciclo de krebs
não precisa de ATP: vai pros lipídeos
Para a piruvato desidrogenase funcionar
ela precisa de vitaminas/coenzimas:
REGULAÇÃO DA PIRUVATO
DESIDROGENASE
catalisa um passo exergonico, regulacao
alosterica, é estimulada alostericamente
por AMP e NAD+,
● situações de baixa energia e pouca
redução de NAD+ estimulam a
formação de Acetil Coa pela
piruvato desitrogenase
● a acetil coa entra no ciclo de krebs
e forma muito ATP,
● em baixo ATP a enzima é
estimulada
● enzima reduz NAD
● é estimulada por NAD oxidado
INIBIDORES da enzima: ATP, NADH,
Acetil-CoA
ESTIMULADORES da enzima: AMP, NAD
ACETIL CoA
COMPLEXO
piruvato desidrogenase: complexo de
enzimas
3 enzimas
- E1
- E2
- E3
e 5 cofatores
- TPP
- Lipoamida
- FAD
- CoA
- NAD+
Componente piruvato desidrogenase E1:
TPP Descarboxilação oxidativa do piruvato
Di-hidrolipoil transacetilase E2 Lipoamida
Transferência do grupo acetila para a CoA
Di-hidrolipoil desidrogenase E3 FAD
Regeneração da forma oxidada da
lipoamida
Controle alostérico da Piruvato
Desidrogenase
Em pessoas com deficiência de fosfatase,
a enzima piruvato desidrogenase sempre
está fosforilada e, portanto, inativa. Por
conseguinte, a glicose é processada a
lactato e não a acetil-CoA. Essa condição
resulta em acidose láctica persistente, ou
seja, níveis sanguíneos elevados de ácido
láctico. Nesse ambiente ácido, muitos
tecidos não funcionam bem, sobretudo o
sistema nervoso central.
Condição Clínica
REAÇÕES ANAPLERÓTICAS = Reações que
repõe os intermediários do ciclo. (em
vermelho)
VIAS ANFIBÓLICAS = é a relação entre as
vias catabólicas e anabólicas.
ETAPAS DO CICLO DE KREBS
ETAPA 1 - IRREVERSÍVEL
a molécula de Acetil Coa formada pelo
piruvato, se combina ao oxaloacetato,
reação catalisada pela enzima citrato
sintase, é permitida pq desliga o grupo
Coenzima A, permite reação de síntese
forma uma molécula de citrato, reação
irreversível
ETAPA 2 - REVERSÍVEL
o citrato é isomerizado em uma reação
reversível catalisado pela enzima
aconitase
perde molécula de H2O
forma isocitrato, difere na posição do OH
reação próxima do equilíbrio, porém
forma mais citrato do que isocitrato,
termodinâmica
ETAPA 3
isocitrato sofre descarboxilação oxidativa,
catalisada pela isocitrato desidrogenase
perde CO2, transfere elétron,
reduz NAD oxidado a NAD reduzido
NAD → NADH
isocitrato se transforma em alfa ceto
glutarato
ETAPA 4
alfa ceto glutarato sofre descarboxilação
oxidativa, ganha coenzima A, reduz NAD
NAD → NADH
forma succinil CoA
ETAPA 5
succinil CoA sofre reação catalisada pela
succinil CoA sintetase
produz succinato
perde ligação com a coenzima A (RICA EM
ENERGIA), transfere energia para a
fosforilação da GDP para GTP
GDP → GTP (em roedores)
ENZIMA HUMANA FORMA ATP
ETAPA 6
succinato é metabolizado pela succinato
desidrogenase, única enzima que não é
solúvel na matriz mitocondrial, é uma
enzima de membrana
reduz um FAD a FADH2 (produzido na
membrana)
FAD → FADH2
reduz FAD, oxida succinato e forma
fumarato
ETAPA 7
fumarato sofre hidratação, é adicionado
agua, perde dupla ligação, catalisado pela
fumarase, forma malato
ETAPA 8
malato sofre reação de oxirredução
reduz NAD a NADH, transforma malato a
oxaloacetato catalisado pela malato
desidrogenase
NAD → NADH
VIA CÍCLICA: substrato oxalacetato é
usado e devolvido, molecula catalitica
para o ciclo acontecer
SALDO FINAL
entra: acetil CoA,
sai: 3 NADH, FADH2, GTP/ATP,
é produzido 2 CO2
REGULAÇÃO DO METABOLISMO
enzimas que catalisam reações
exergônicas irreversíveis
citrato sintase: alostericamente inibida
por NADH e ATP, inibido em alta energia
estimulado por ADP, estimulado por baixa
energia
isocitrato desidrogenase (MAIS
REGULADA) primeira enzima especifica;
inibida alostericamente fortemente pelo
NADH e ATP, estimulada pelo ADP
alfa ceto glutarato desidrogenase:
alostericamente inibida por NADH e ATP,
baixo ATP é mais rapido, mais lento com
muito ATP
baixo ATP: ciclo de krebs ocorre com alta
velocidade, está estimulado
piruvato desidrogenase é estimulado com
alo AMP e baixo ATP, piruvato é convertido
em acetil coa mais rapidamente
ATP é inibidor da piruvato quinase, em
baixo ATP e piruvato quinase é estimulada
(fim da via glicolítica) sem degradação de
frutose 2,6 bifosfato, acumula.
BAIXO ATP É IGUAL A ALTO AMP
regulação por citrato, se o ciclo de krebs
fica lento a via glicolítica também fica
alto ATP: ciclo de krebs inhibido, acumulo
de citrato, que sai da mitocôndria e
modula a via clicolitica
formação de acetil coa inibida em alto ATP
jejum estimula glucagon
CASO CLÍNICO
A conexão de tiamina e alcoolismo
é simples; quanto mais bebidas
alcoólicas, menor é a absorção de
tiamina, uma vez que o álcool
interfere na absorção dessa
vitamina no intestino. A vitamina
B1, também chamada de tiamina é
essencial para os tecidos e órgãos
de todo o corpo humano.
Deficiência de Piruvato Desidrogenase:
genética
Uma variedade de transtornos do
metabolismo do piruvato tem sido
detectada em crianças. Algumas envolvem
deficiência das subunidades catalíticas ou
regulatórias do complexo piruvato
desidrogenase. Crianças com deficiência
na piruvato desidrogenase geralmente
exibem altos níveis séricos de lactato,
piruvato e alanina, que geram uma
acidose lática crônica. Elas
frequentemente exibem problemas
neurológicos severos, que resultam
geralmente em morte. O diagnóstico é
comumente feito pela detecção do
complexo enzimático e/ou suas
subunidades em cultura de fibroblastos da
pele.
Alguns pacientes respondem a uma dieta
com baixa quantidade de carboidratos.
Pacientes podem ficam em choque pela
acidose lática já que a diminuição da
entrega de O2 inibe a piruvato
desidrogenase e aumenta o metabolismo
anaeróbio. Alguns pacientes têm sido
tratados com dicloroacetato, um inibidor
da subunidade proteína quinase do
complexo piruvato desidrogenase.
Inibição completa da quinase, a qual inibe
a enzima, irá então ativar o complexo
enzimático.
R: Acúmulo de piruvato, ele não consegue ser
transformado em outro componente porque a
enzima está comprometida. Neurônios
morrem devido a falta de energia. Nao está
tendo conversão adequada de piruvato em
acetil-CoA
CASO CLÍNICO
Beribéri é um distúrbio cardiovascular e
neurológico causado pela deficiência
dietética de tiamina (também
denominada vitamina B1); o beribéri
também ocorre em pessoas etilistas com
desnutrição grave e, portanto, com
deficiência de tiamina. A lesão do sistema
nervoso periférico manifesta-se como dor
nos membros, fraqueza muscular e
distorção da sensibilidade cutânea.
Quais processos bioquímicos podem ser
afetados pela deficiência de tiamina?
A tiamina é a vitamina precursora da
coenzima tiamina pirofosfato (TPP). Essa
coenzima é o grupo prostético de três
enzimas importantes: piruvato
desidrogenase, α-cetoglutarato
desidrogenase e transcetolase.
Por que a deficiência de TPP resulta
basicamente em transtornos
neurológicos?
Neurônios têm como fonte de energia a
glicose. Em aerobiose, o piruvato -
produto final davia glicolítica - é
convertido ao grupo acetil da coenzima A,
pelo complexo piruvato desidrogenase, Na
ausência de tiamina, não há síntese de
TPP, portanto não há atividade do
complexo piruvato desidrogenase… ou
seja, sem acetil-CoA para iniciar o ciclo
Krebs e gerar ATP para o neurônio.
Manifestações semelhantes aos do
beribéri aparecem em organismos
expostos a mercúrio ou arsenito.
Tanto o mercúrio como o arsenito
apresentam afinidade elevada pelas
sulfidrilas adjacentes, como as
encontradas nos grupos di-hidrolipoil
reduzidos do componente E3 do complexo
piruvato desidrogenase. A ligação do
mercúrio ou do arsenito aos grupos
dihidrolipoil inibe o complexo e resulta em
patologias do sistema nervoso central;
A expressão “louco como um chapeleiro”
refere-se ao comportamento peculiar dos
chapeleiros envenenados porque usavam
nitrato de mercúrio para amaciar e moldar
as peles de animais;
Essa forma de mercúrio é absorvida
através da pele. O tratamento desses
envenenamentos consiste na
administração de reagentes sulfidrílicos
com grupos sulfidrila adjacentes para
competir com os resíduos di-hidrolipoil
pela ligação ao íon metálico.
vídeo explicativo:
Ciclo do Ácido Cítrico, Ciclo dos Áci…
https://www.youtube.com/watch?v=u7LtkBGjDuc