Anemia megaloblástica

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INTRODUÇÃO 
Tem como problema central um distúrbio na síntese do DNA (não é sintetizado de forma adequada). 
Isso afeta células que tem uma divisão muito rápida como células da MO (principalmente 
precursores eritroides) e células do trato digestivo. Como os precursores eritroides se dividem muito 
rapidamente e de forma intensa, pelo fato de terem problema no DNA, possuem um núcleo imaturo 
e é ele que comanda a divisão celular. Como o citoplasma não tem nada a ver, ele cresce à espera 
de uma divisão celular que não vem. Em determinado momento, ao olhar a medula óssea, 
encontraremos precursores eritroides grandes com núcleos imaturos (MEGALOBLASTOS). Muitos 
deles não vão vingar e serão destruídos pelos macrófagos presentes na MO, e isso vai ser a causa 
da anemia – essa destruição intramedular chama-se eritropoiese ineficaz. 
CAUSAS 
As duas grandes causas de anemia megaloblástica são a carência de ÁCIDO FÓLICO E VITAMINA 
B12 (COBALAMINA). 
 
METABOLISMO DO FOLATO E VITAMINA B12. 
Folato presente em vegetais verdes (ex. alface, rúcula e agrião). Necessidade diária pode chegar a 
200 microgramas por dia. 
Vitamina B12 presente em carnes, laticínios, ovos etc. 
Ácido fólico: absorvido no duodeno e jejuno proximal (igual ao ferro). Ao cair na corrente 
sanguínea, cai sobre a forma de metiltetrahidrofolato (MTHF). Quando adentra as células, é 
transformado em tetrahidrofolato (THF), que é a forma ativa. Essa transformação é feita através da 
enzima metionina sintase, que tem como cofator a vitamina B12. Por isso, a vitamina B12 é 
fundamental para que o folato se torne ativo e é o folato ativo que é retido no interior da célula. 
A mesma reação que transforma MTHF em THF é a mesma que transforma homocisteína em 
metionina. 
O THF tem como função doar metileno para aceptores que vão formar as bases nitrogenadas do 
DNA. Ao doar esse radical metil, ele vai se transformar em dihidrofolato. A enzima dihidrofolato 
redutase regenera o DHF em THF pra que ele continue ofertando metileno para formação das 
bases nitrogenadas. 
 
 
Duodeno 
e jejuno 
MTHF MTHF 
Homocisteína Metionina 
THF 
B12 
Dihidrofolato 
redutase 
 
 
Metabolismo da vitamina B12: a vitamina B12 participa da transformação de L-Metilmalonil CoA 
(ácido metilmalônico) em Succinil CoA. Com pouca cobalamina, essa transformação não vai 
acontecer e o ácido metilmalônico irá se acumular. 
Níveis baixos de metionina e níveis elevados de ácido metilmalônico justificam as manifestações 
neurológicas dos pacientes com deficiência de vitamina B12. Por exemplo: o ácido metilmalônico 
vai promover a síntese de lipídios neuronais anormais. 
 
ABSORÇÃO DA VITAMINA B12 
A vitamina B12 é ingerida junto com a proteína da dieta. Uma vez no estômago, a pepsina e o 
ácido separam a vitamina B12 da proteína da dieta. Com isso, a vitamina B12 se liga a proteína 
ligadora R (produzida pela glândula salivar), formando o complexo vitamina B12- ligante R. Esse 
complexo chega ao lúmen duodenal e se desligam por ação das enzimas pancreáticas locais. 
As células parietais produzem fator intrínseco que se liga a proteína B12 após essa se desligar da 
ligante R. A vitamina B12 + fator intrínseco serão absorvidos no íleo. 
Condições que podem atrapalhar absorção de vitamina B12: 
• Hipocloridria (dificuldade de separar a vitamina B12 da proteína da dieta) 
• Gastrite atrófica autoimune (pouca produção de FI) 
• Pancreatite crônica (faltam enzimas pancreáticas pra desligar a vitamina B12 do ligante R) 
 
CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO 
Má nutrição 
• Crianças: sobretudo em prematuros. A maior parte do armazenamento do corpo da criança 
ocorre no final da gestação. Quando a criança nasce prematuramente, ela tem as reservas 
de ácido fólico diminuídas. Sem suplemento adequado de ácido fólico, ela pode 
desenvolver anemia megaloblástica. 
o Crianças que tem intolerância a leite materno e que se alimentam exclusivamente de 
leite de cabra, que é pobre em ácido fólico. 
• Alcoólatra 
o Ele pode desenvolver anemia por toxicidade medular por conta do álcool. 
o Mas pode fazer anemia megaloblástica por carência de ácido fólico. As calorias do 
alcoólatra são basicamente provenientes do álcool que ele ingere, e se alimentam 
mal. Desenvolvendo a carência. Basta uma dieta pobre em ácido fólico por 4-6 meses 
para que as manifestações clínico-laboratoriais comecem a aparecer. 
Pico de utilização 
 
 
• Gestante: exige um suplemento de ácido fólico porque precisa passar ácido fólico para o 
feto. Suas reservas se esgotam rapidamente. A deficiência de ácido fólico na criança em 
formação pode gerar defeitos do tubo neural percebidas ao nascimento. 
• Hemólise crônica: a MO está integra mas trabalhando exaustivamente e por isso o 
‘combustível’ se esgota rapidamente nessa situação. Todo paciente com hemólise crônica 
irá receber suplemento (anemia falciforme anemia da esferocitose hereditária) 
Uso de anticonvulsivantes: fenitoína dificulta absorção do folato. 
Drogas que inibem a dihidrofolato redutase: metotrexato, trimetropima, pirimetamina. A 
dihidrofolato redutase é fundamental pra regenerar o tetrahidrofolato (forma ativa). 
 
CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12 
Hábitos vegetarianos: falta de carne, leite etc. 
Hipocloridria (gastrectomia, IBP) – dificuldade em desligar a vitamina B12 da proteína da dieta. 
Anemia perniciosa – gastrite autoimune que ocorre a destruição do corpo e fundo gástrico. Além 
da hipocloridria, ocorre deficiência de fator intrínseco. 
Supercrescimento bacteriano – alça em estase. Ocorre em esclerodermia e neuropatia autônoma 
do diabetes. O líquido no interior da alça causa supercrescimento bacteriano e na hora que a 
vitamina B12 se desligar do ligante R e for se ligar ao fator intrínseco, as bactérias ingerem a B12 
antes. 
Pancreatite crônica – as enzimas pancreáticas são fundamentais pra desligar a vitamina B12 do 
ligante R. Se existem poucas enzimas, esse processo será prejudicado. 
Diphyllobothrium latum – países nórdicos. Tênia de um peixe que pode comer a vitamina B12. 
Em nosso meio é raro. 
Doença ou ressecção ileal – é no íleo onde a vitamina B12 é absorvida. 
 
QUADRO CLÍNICO 
Deficiência de vitamina B12 e ácido fólico: anemia macrocítica, glossite, queilite, diarreia (má absorção porque 
a deficiência de B12 atinge células que se dividem muito rapidamente, que é o caso dos enterócitos e das 
células da medula óssea). 
Só deficiência de B12: mesmo com o hemograma ainda normal. Ocorre uma síndrome neurológica. 
• Polineuropatia: parestesia de extremidades. Mais sensitivo do que motor. 
• Espasticidade de MMII: reflexos profundos exacerbados + babinski. 
• Alterações no cordão posterior da medula: sensibilidade vibratória (diapasão) e propriocepção. 
• Marcha atáxica, sinal de romberg 
• Síndrome piramidal em MMIIs 
 
 
• Demência/psicose. 
Anemia perniciosa (principal causa de carência de B12 no nosso meio). Má absorção de B12 
principalmente por conta da ausência de fator intrínseco. Ocorre uma agressão às células do estomago, 
anticorpos contra células parietais e contra FI. 
• Encontrada em mulheres entre 45-65 anos, cabelo branco de forma precoce. 
• Gastrite atrófica de corpo e fundo gástricos (tipo A) 
• Anticorpos anti-célula parietal (90%) e anti-FI (60%) 
• Fator de risco para CA gástrico (adenocarcinoma) 
• Associação com outras doenças autoimunes (vitiligo, doenças endócrinas como tireoidite de 
Hashimoto, IR autoimune) 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
Raramente necessita-se de aspirado de medula. Caso faça, é esperada uma MO hipercelular. 
↓relação Mieloide/Eritroide (Grande quantidade de precursores eritroides) 
Sangue periférico: 
• Neutrófilos hipersegmentados (patognomonico) 
• Macroovalócitos 
Hemograma: 
• Hm ↓↓↓ 
• Hb ↓↓↓ (tolera níveis muito baixos de Hb porque essa anemia se desenvolve cronicamente) 
• Ht ↓↓↓ 
• VCM Macrocítica>110 fechar diagnóstico se >120 (a macrocitose pode acontecer na hemólise, na 
anemia da perda hemorrágica, porque se libera muito reticulócito na corrente sanguínea). 
• HCM normocrômica 
• CHCM 
• RDW aumentado (como toda anemia carencial) 
• Leuc ↓↓ (não fica neutropenico) 
• Plaq ↓↓ (não é significativo; aparecimento de petéquias) 
Pancitopenia. 
Outros parâmetros 
• LDH ↑↑↑↑↑ (destruição intramedular exagerada porque precursores eritroides tem muito LDH) 
• BI ↑ 
• Dosagem de folato (VN 2,5-20 ng/mL) ↓ 
• Dosagem de vit. B12 (VN 200 a 900 pg/mL) ↓ 
• Ácido metilmalônico (com pouca B12, ocorre acumulo de acido metilmalônico) ↑↑↑↑ 
• Homocisteína (se eleva na carência de Vit B12 e de folato) ↑↑↑↑ 
Folato entre 2 e 4 ng/mL (carência real de folato ou esses níveis ainda podem estar adequados). Solicitar 
folato eritrocitário (mais específico). 
B12 entre 200 e 300 pg/mL → solicitar ácido metilmalônico. 
 
 
Uma vez diagnosticada carência de B12: SOLICITAR ANTI-FI OU TESTE DE SCHILLING (Na maioria das vezes 
não precisa fazer esse segundo exame porque a condição que esta causando a deficiência são muito obvias) 
TRATAMENTO 
Deficiência de B12: 
• Vit. B12 (IM) iniciar 1.000ug/dia OU (VO) 2000ug/dia (citoneurin) 
• IM porque bypassamos as etapas de absorção que estão prejudicadas. 
• 1000/dia por 7 dias + 2x por semana por mais 4 semanas + 1x por mês para o resto da vida 
• VO 1% pode ser absorvida pelo íleo independente do fator intrínseca 
Deficiência de folato: 1-5mg/dia. 
Pico reticulocitário em 5-8 dias 
Regressão da anemia em 1-2 meses 
Melhora neurológica em 4-6 meses 
Obs1: a reposição de folato pode mascarar uma deficiência de B12 = manif. neurológicas podem piorar. Se 
não tiver aparato laboratorial: realizar prova terapêutica. Dar 10 microgramas IM de VIT B12. Se a anemia for 
por vit b12, teremos resposta reticulocitária. Se for por carência de ácido fólico, não corrigirá a anemia. 
Obs2: ficar atento ao K sérico na primeira semana. As novas células formadas recrutam muito potássio pra 
si, podendo causar hipocalemia. 
CASOS CLÍNICOS: 
1. Considere 4 pacientes com os seguintes diagnósticos: 
I. Ileíte regional 
II. Gastrite atrófica 
III. Retocolite ulcerativa inespecífica 
IV. Intestino curto por ressecção de parte do jejuno 
Apresentam maior risco de apresentar marcha atáxica e hemograma mostrando hemoglobina de 7,2g/dL, 
VCM de 125fL e DHL>3.000 os pacientes: 
a) II e IV 
b) I e II 
c) I e III 
d) I e IV 
e) II e III 
Marcha atáxica = manifestação neurológica da def. B12 
Ressecção de jejuno atrapalha no folato. 
2. Considere 4 pacientes com os seguintes diagnósticos: 
I. Doença de Crohn 
II. Gastrite atrófica 
III. Retocolite ulcerativa 
IV. Linfoma de jejuno 
 
 
Apresentam maior risco de apresentar parestesias, ataxias e anemia caracterizada por Hb de 7,5 g/dL e 
VCM de 120 fL os pacientes: 
a) I e II 
b) I e III 
c) I e IV 
d) II e III 
e) II e IV 
As dosagens séricas da homocisteína e do ácido metilmalônico estão aumentadas na deficiência de 
vitamina: 
a) A 
b) B1 
c) B12 
d) D 
e) E