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24 SP1-Oncologia/ Emili Mariane 4° Semestre MED 2-Relacionar perda do controle da multiplicação celular com o aparecimento de neoplasias • • O desenvolvimento de um câncer deriva da expansão clonal de uma célula que adquire uma série de alterações genéticas e epigenéticas, que resultam na alteração da atividade de múltiplos genes. • Interações entre fatores exógenos (carcinógenos químicos, radiações, viroses) e endógenos (susceptibilidade individual, idade, hormônios), levando a um aumento do estresse oxidativo, podendo resultar em danos ao DNA e atua como importante fator de risco para a iniciação de uma doença. • No processo de formação de um tumor, a perda de um equilíbrio homeostático leva a proliferação celular descontrolada. Ao longo desse processo, as células adquirem algumas funções; • Autossuficiência em sinais proliferativos • Insensibilidade a sinais antiproliferativos • Evasão do apoptose • Potencial replicativo ilimitado • Manutenção da angiogenese • Potencial de invasão e metástase. • Já no nível molecular, as alterações envolvem principalmente os genes: oncogenes, genes supressores de tumor e genes de reparo de DNA. Há dois tipos principais de genes do câncer. • O primeiro tipo compreende os genes que influenciam positivamente a formação do tumor e que são conhecidos como oncogenes. • O segundo tipo de genes do câncer influencia negativamente o crescimento dos tumores e esses genes foram chamados de genes supressores de tumores. • A oncogênese se origina de um gene previamente normal, chamado de proto-oncogenese, que sofreu uma mutação. Essa mutação leva a uma produção anormal ou em excesso de um fator de crescimento, resultando em crescimento descontrolado da célula e podendo originar uma neoplasia. • Os oncogenes são de suma importância para o controle de algumas atividades celulares, o que mais tarde foi descoberto que eles controlam a proliferação celular de forma regulada e controlada sem a presença de erros. • Experimentos comprovaram que mutações e translocações nessa sequência de DNA permitia o aparecimento de oncogenes responsáveis pelo desenvolvimento de neoplasias. A ativação dos oncogenes leva o aumento da liberação de fatores de crescimento, aumentos na expressão de receptores de fatores de crescimento aumentam de proteínas ligadas ao GTP (potencialização do sinal), proteínas com atividade cinásica (fosforilação de outras proteínas), aumento da expressão de ciclinas e CDKs e aumento dos fatores de transcrição. • Um segundo grupo de genes envolvidos no aparecimento dos cânceres são os genes supressores de tumores. Ao contrário dos oncogenes, que não são encontrados nas células normais, mas surgem de uma mutação dos proto-oncogenes, os genes supressores de tumores são genes normais que estão presentes em todas as células, que tem como função regular a divisão celular. A ausência dos genes supressores, ou por inativação ou mutação, leva a um maior risco de desenvolver câncer. • Os genes supressores de tumores produzem fatores (proteínas) que inibem o processo de proliferação da célula. Alguns desses genes controlam diretamente o ciclo celular, inibindo complexos ciclinas/CDK ou fatores de crescimento estimulados por eles. Outros atuam em vias que ativam apoptose ou que estimulem a diferenciação e inibam a mitose. Assim, a ausência desses fatores resulta em uma proliferação anormal. 25 SP1-Oncologia/ Emili Mariane 4° Semestre MED • Em geral, para ocorrer transformação, ambos os alelos normais dos genes supressores tumorais devem ser danificados. São exemplos p53 e RB. • Os genes supressores de tumor são divididos em dois grupos: • Governantes: são os genes supressores clássicos, como o RB, que quando ocorre mutação nesse gene, perde-se a capacidade de “freio” da proliferação. • Guardiões: são responsáveis pelo sensoriamento do dano genomico, levando a cessação da proliferação ou a apoptose. • Os tipos mais comuns de anormalidades estruturais não aleatórias em células tumorais são: Translocações equilibradas, deleções e manifestações citogeneticas de amplificação do gene. • 1. TRANSLOCAÇÕES: Consiste na mudança de posição dos genes, podendo ativar um proto-oncogene quando este passa a localizar-se próximo a um promotor potente ou quando se formam proteínas de fusão. Os exemplos mais conhecidos de translocações são as que ocorrem no Linfoma de Burkitt e na leucemia mieloide crônica. • 2. DELEÇÕES: As deleções cromossômicas são a segunda anormalidade cariotipica mais prevalente em células tumorais. As deleções de regiões especificas dos cromossomos podem resultar na perda de determinados genes supressores de tumor. Os supressores tumorais geralmente requerem a inativação de ambos os alelos para contribuírem na carcinogenese. • 3. AMPLIFICAÇÃO DE GENE: Os proto-oncogenes podem ser convertidos em oncogenes por amplificação, com consequente super expressão de proteínas normais sob outros aspectos. Tal amplificação pode produzir centenas de copias do proto-oncogone na célula tumoral. Os tumores são monoclonais, ou seja, formados por um clone que venceu a barreira de controle da proliferação celular e tornou-se imortal. Desse clone surgem descendentes (sub-clones) com capacidade variada de sobreviver, invadir tecidos e se implantar a distância. CARACTERISTICAS DO CÂNCER • Autossuficiência nos sinais de crescimento • Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento • Evasão da morte celular Potencial ilimitado de replicação • Desenvolvimento de angiogenese sustentada • Capacidade de invadir e metastizar. • Muitas células cancerosas adquirem autossuficiência de crescimento pela aquisição da capacidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento aos quais são responsivas. • Outro mecanismo é a autossuficiência por interação com o estroma. Em alguns casos, as células tumorais enviam sinais para ativar as células normais no estroma de suporte, o qual por sua vez produz fatores de crescimento que promovem o crescimento tumoral. Aas mutações mais comuns são as de super expressão dos receptores do fator de crescimento, que podem tornar as células cancerosas hiper-responsivas a níveis do fator de crescimento que normalmente não deflagariam a proliferação. Um mecanismo comum pelo qual as células cancerosas adquirem autonomia de crescimento é o de mutação em genes codificadores de vários componentes das vias de sinalização. Como é o exemplo das proteínas RAS, que é o protooncogene mutado com mais frequência nos tumores humanos. • Oncogenes Proto-oncogenes são genes que normalmente ajudam às células a crescer. Quando um 26 SP1-Oncologia/ Emili Mariane 4° Semestre MED proto-oncogene sofre mutações ou existem muitas cópias do mesmo, torna-se um gene "ruim", que pode ficar permanentemente ligado ou ativado quando não deveria ser assim. Quando isso acontece, a célula cresce fora de controle, o que pode levar ao câncer. Este gene ruim é chamado de oncogene. Vamos pensar que uma célula é como um carro. Para funcionar corretamente, é preciso ter formas de controlar sua velocidade. Um proto-oncogene normalmente funciona de forma muito parecida ao pedal do acelerador. Ajuda a célula a crescer e se dividir. Um oncogene pode ser comparado ao mesmo pedal do acelerador só que está preso ao chão, o que faz com que a célula se divida fora de controle. Algumas síndromes cancerígenas são causadas por mutações herdadas dos proto- oncogenes que fazem com que o oncogene seja ativado. Mas, a maioria das mutações que causam câncer envolvendo oncogenes é adquirida, não herdada. Geralmente ativam os oncogenes por: Rearranjos Cromossômicos - Alterações nos cromossomos que colocam um gene ao lado de outro, o que permite que um ative o outro Duplicação - Ter cópias extras de um gene, pode fazer com se produza maior quantidade de determinada proteína • Genes Supressoresdo Tumor • Genes supressores do tumor são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (processo conhecido como apoptose ou morte celular programada). Quando os genes supressores do tumor não funcionam corretamente, as células podem se desenvolver fora de controle, o que pode levar ao câncer. Um gene supressor de tumor é como o pedal de freio em um carro. Normalmente impede que a célula se divida rapidamente, assim como um freio impede que um carro ande muito rápido. Quando algo dá errado com o gene, como uma mutação, a divisão celular pode sair fora de controle. Uma diferença importante entre oncogenes e genes supressores do tumor é que os oncogenes resultam da ativação de proto-oncogenes, enquanto que os genes supressores do tumor provocam câncer quando eles são inativados. Alterações herdadas do gene supressor do tumor foram encontradas em algumas síndromes cancerígenas hereditárias causando certos tipos de câncer, em determinadas famílias. Mas, de novo, a maioria das mutações de genes supressores do tumor é adquirida, não herdada. Por exemplo, anormalidades do gene TP53 (que codifica a proteína p53) foram encontradas em mais de metade dos cânceres humanos. 3-Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura • Neoplasia significa “novo crescimento”. As células neoplásicas são transformadas porque continuam a se replicar de modo a ignorar as influencias regulatórias que controlam o crescimento celular normal, ou seja, as neoplasias possuem um certo grau de autonomia e tendem a aumentar de tamanho independentemente do seu ambiente. No entanto, elas dependem do seu hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. • Geralmente, neoplasia é referida como tumor, e o estudo dos tumores é chamado de oncologia. • A divisão de neoplasias em categoria benigna e maligna baseia-se no comportamento clinico potencial de um tumor. • Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, indicando que permanecerá localizado, e é tratado com remoção cirúrgica. 27 SP1-Oncologia/ Emili Mariane 4° Semestre MED • Os tumores malignos são referidos como cânceres, e eles tem como característica se aderir a qualquer parte onde se agarram, podendo invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástase) para causar morte. Todos os tumores tem 2 componentes básicos: • Parênquima: constituído por células neoplásicas, e é ele que vai determinar seu comportamento biológico. • Estroma: constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro. Ele é crucial para o crescimento da neoplasia, uma vez que contém o suprimento sanguíneo e dá suporte ao crescimento das células parenquimatosas. • Tumores benignos • Em geral, a nomenclatura de tumores benignos é feita acrescentando o sufixo –oma ao tipo celular da qual eles surgem. Os tumores benignos de células mesenquimais geralmente seguem esta regra, como: • Origem mesenquimal: • Fibroblasto – Fibroma • Tecido adiposo – Lipoma • Osso – Osteoma • Cartilagem – Condroma • Vasos sanguíneos – Hemangioma • Vasos linfáticos – Linfangioma • Musculos liso – Leiomioma • Musculo estriado – Rabdomioma • Origem Epitelial: • Projeções epiteliais – papiloma • Padrão glandular – Adenoma • Exceções: Em medicina, é comum utilizar os termos "Hepatoma", "Linfoma" e "Melanoma" como designações correntes para neoplasias malignas, ainda que pelo sufixo empregado possa parecer se tratar de neoplasias benignas. • As células das neoplasias benignas são bastante diferenciadas. Normalmente, uma neoplasia ocorre um aumento da proliferação celular, acompanhada com a redução do grau de diferenciação das células, logo elas se tornam atípicas. Uma característica inerente das neoplasias é a autonomia com que as células apresentam a capacidade de se proliferar independentemente dos estímulos fisiológicos. • Uma característica desse tipo de tumor é que suas células crescem de forma uniforme e unida entre si, não e infiltram nos tecidos adjacentes. Esse tipo de crescimento é descrito como expansivo, normalmente, apresenta uma cápsula fibrosa em torno do tumor, bem delimitada que pode ser completamente removida com uma cirurgia. O fato de não infiltrar em tecidos adjacentes esse tipo de tumor causa a compressão dessas estruturas podendo manifestar alguns sintomas, no caso de um glioma ele pode comprimir estruturas encefálicas acarretando em déficits neurológicos no indivíduo. • Tumores malignos • Quando a neoplasia epitelial for maligna, utiliza-se o sufixo "Carcinoma". Se a neoplasia maligna for de origem mesenquimal utiliza-se o sufixo "Sarcoma". • Origem mesenquimal: • Fibroblasto – Fibrossarcoma • Tecido adiposo – Lipossarcoma 28 SP1-Oncologia/ Emili Mariane 4° Semestre MED • Osso – Osteossarcoma • Cartilagem – Condrossarcoma • Vasos sanguíneos – Hemangissarcoma • Vasos linfáticos – Linfangiossarcoma • Musculos liso – Leiomissarcoma • Musculo estriado – Rabdomiossarcoma • Origem epitelial: • Projeções epiteliais – carcinoma • Padrão glandular – Adenocarcinoma • As neoplasias malignas têm estroma composto por vários tipos celulares (endotélio, fibroblasto, medula óssea, etc) que auxiliam no processo de carcinogênese. Essas células participam na formação de estruturas que crescem em volta do tumor maligno, como por exemplo, a agniogênese. Esse mecanismo contribui para a progressão da neoplasia. Um fato interessante é que nesse estroma pode haver a presença de exsudado inflamatório, ele é importante por recrutar as células de defesa do sistema imune. No entanto, acreditava- se que a presença de células de defesa em torno do tumor poderia ser um sinal de um ótimo prognóstico, por outro lado os novos estudos revelaram que as células neoplásicas apresentam uma capacidade de modificar a funcionalidade do sistema imune, tornando-o um defensor de sua progressão. • Quando a neoplasia apresenta componentes epiteliais e mesenquimais igualmente neoplásicos, recebe a denominação "Tumor misto". • As neoplasias de origem embrionária podem ser classificadas em "Teratomas", "Mixomas" e blastomas. • Os Teratomas são neoplasias compostas de tecidos oriundos dos três folhetos embrionários (endo, meso e ectoderma). Compõem-se de vários tecidos diferentes, estranhos ao local (mistura de dente, cabelo, glândulas, músculos, etc.), sendo mais frequentes nas gônadas ou em tecidos próximos à linha mediana. • Os Mixomas são neoplasias oriundas de tecido mixomatoso (totalmente indiferenciados, comparáveis ao tecido germinativo embrionário). • Conforme a sua localização, a neoplasia pode ser superficial (vegetantes, ulceradas, ou úlcero-vegetantes) ou parenquimatosa. Pode ainda receber as designações intramural, submucosa ou subserosa. • Os tumores podem ser císticos ou sólidos. Os tumores sólidos apresentam-se sob quatro tipos: Nodular, no qual o tumor forma uma massa expansiva que tende a ser esférica, visto em tumores benignos e em malignos originados em órgãos compactos (fígado, pulmão e rins). • O tipo Vegetante é encontrado em tumores benignos ou malugnos que crescem em superfícies (pele ou mucosas). • O tipo Infiltrativo é praticamente exclusivo de tumores malignos, ocorre infiltração nos tecidos vizinhos. • E o tipo Ulcerado é aquele que sofre ulceração precoce, no qual a lesão cresce infiltrando-se nos tecidos adjacentes e ulcera-se no centro, sendo quase exclusivo de neoplasias malignas. • Tumores com até 1 a 2 mm não possuem vasos; a partir desse tamanho, formam-se vasos sanguíneos na neoplasia (angiogênese). As neoplasias não possuem inervação. A dor sentida pelos pacientes cancerosos é devida a infiltração ou compressão de terminações nervosasexistentes em tecidos vizinhos • CARACTERÍSTICAS • Diferenciação e Anaplasia: • O termo diferenciação refere-se ao grau em que as células neoplásicas se assemelham às células normais. As neoplasias benignas apresentam células bem diferenciadas, ou seja, semelhantes às células do tecido de origem. As neoplasias malignas apresentam células com grau variável de diferenciação. As células 29 SP1-Oncologia/ Emili Mariane 4° Semestre MED indiferenciadas são também chamadas de anaplásicas. As células anaplásicas apresentam variação de tamanho e forma. As principais características da células anaplásicas são: o Pleomorfismo; o Núcleo hipercromático; o Relação núcleo-citoplasma aumentada; o Aumento no tamanho e número dos nucléolos; o Mitoses atípicas. • Ritmo de crescimento: • Genericamente a maioria das neoplasias benignas cresce lentamente e as malignas crescem rapidamente. Entretanto, alguns tumores benignos podem apresentar crescimento mais rápido que tumores malignos. O ritmo de crescimento depende do tipo de tumor e de alguns fatores como suprimento sanguíneo e hormonal. • Invasão local: • As neoplasias benignas crescem por expansão, permanecendo no local de origem, sem infiltrar ou invadir tecidos vizinhos ou provocar metástase para outros locais. As neoplasias benignas são geralmente circunscritas por uma cápsula de tecido fibroso que delimita as margens do tumor. Devido à cápsula, os tumores benignos formam massas isoladas, palpáveis e móveis, passíveis de enucleação cirúrgica. Entretanto, alguns tumores benignos são localmente invasivos e recidivantes, como os ameloblastomas e mixomas. • As neoplasias malignas são invasivas provocando destruição dos tecidos adjacentes e podendo desenvolver metástase regional e à distância. Devido a essa característica invasiva, é necessária a ressecção cirúrgica de considerável margem de tecido aparentemente normal, conhecida como cirurgia radical. É preciso ressaltar que alguns tipos de câncer evoluem de uma lesão inicial conhecida como carcinoma in situ. Neste estágio as células tumorais estão restritas ao epitélio e não romperam a membrana basal com consequente invasão do conjuntivo. As ressecções cirúrgicas nesta fase são menores com um maior índice de cura. • Metástase: • Metástase é a presença de células ou massas tumorais em tecidos que não apresentam continuidade com o tumor primário. É a principal característica das neoplasias malignas e a disseminação das células tumorais ocorre através dos vasos sanguíneos, linfáticos ou cavidades corporais. As principais vias de disseminação são: ▪ Disseminação através de cavidades e superfícies corporais: Esse tipo de disseminação ocorre quando células neoplásicas penetram em uma cavidade natural, como a peritonial. Em casos de carcinomas de ovário não é raro que as superfícies peritoniais fiquem revestidas por células neoplásicas. Outras cavidades corporais podem estar envolvidas como a pleural, pericardial e subaracnóide. ▪ Disseminação linfática: As células tumorais são transportadas pelos vasos linfáticos. É a via preferencial dos carcinomas, e a menos frequente nos sarcomas. Os gânglios linfáticos regionais funcionam como barreiras contra a disseminação generalizada do tumor, pelo menos por algum tempo. ▪ Disseminação hematogênica: É a via de disseminação mais utilizada pelos sarcomas, • porém também pode ocorrer nos carcinomas. As artérias são mais resistentes que as veias a invasão tumoral. Os órgãos mais acometidos por essa disseminação são o fígado e o pulmão.
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