Tratamento do Alzheimer

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Tratamento do Alzheimer
Risco de neurodegeneração 
Envelhecimento como maior fator de risco. 
Atualmente, há um aumento da expectativa de vida, o que torna esse problema mais importante.
Mecanismos de morte celular 
1. EXCITOXICIDADE DO GLUTAMATO (via NMDA)
Estresse oxidativo, neuroinflamação e apoptose/necrose. 
Glutamato em excesso ativa receptores NMDA, que permitem influxo de Na+ (possui tampão de magnésio - só é ativado em 
excesso). Quando é muito ativado, o NMDA permite a entrada de Ca2+, o que pode ativar a via do NO (radical livre, 
quando em excesso), vias de produção de prostaglandinas (produz eicosanoides e causa peroxidação lipídica, 
desestabilizando membranas) e causar sinalização de apoptose (menor produção de energia, dano ao DNA, dano ao 
citoesqueleto, proteínas de apoptose) e morte celular.
2. AGREGAÇÃO PROTEICA ("MISFOLDING")
Alterações conformacionais, agregação e toxicidade.
Diminuição dos mecanismos de depuração (chaperonas e degradação).
Proteínas com conformação alterada fomentam a formação de oligômeros e agregados insolúveis (imunogênicos), formando 
depósitos intra- e/ou extracelulares = neurotoxicidade.
Doença de Alzheimer (DA) 
Primeira doença neurodegenerativa em frequência. 15% dos idosos no Brasil, em 2020.
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Maior causa de demência (80%) com amnésia.
Início abrupto, progressão rápida (incapacitação em 5-10 anos).
Subdiagnóstico (subjetivo/associada ao envelhecimento) - ideal é fazer acompanhamento para verificar a progressão.
Sintomas cognitivos e comportamentais (emocionais)
AFETA → MEMÓRIA, LINGUAGEM, ORIENTAÇÃO E PENSAMENTO ABSTRATO 
ALTERAÇÕES NA PERSONALIDADE
PERDA DE OBJETOS MUITO FREQUENTE
PERDA DE INICIATIVA
ESQUECIMENTO DE PALAVRAS
PERDA DE MEMÓRIA FREQUENTE
ANSIEDADE DEPRESSÃO, PSICOSES E AGITAÇÃO (comorbidades)
Etiologia e hipóteses causais 
Genético e ambiental.
1. Origem genética ("precoce") em adultos jovens (5-10%)
2. Origem esporádica ("tardia") na população idosa (>50 anos)
Incidência aumenta 10x a cada 10 anos.
MARCADOR → agregados insolúveis de proteínas amiloides (Aβ) - geram neuroinflamação (só com biopsia)
Componente genético e mutações
PPA (cromossomo 21) → precursor da proteína amiloide; DA precoce; 
Em indivíduos com trissomia do crom. 21 =aumento da incidência de sintomas demenciais
Presenelina 1 (crom. 14) e 2 (crom. 1) → DA precoce
Apolipoproteína E4 (Apoε4; crom. 19) → aumento o risco de DA tardio (90% dos casos com cópia dupla); não é 
determinante, mas aumenta a incidência
Alterações na via do precursor da proteína amiloide (PPA)
Mutações na PPA (21) 
Mutações na gama-secretase → enzimas de processamento da amioloide; produzida pelos genes da presenelina 1 e 2
De acordo com o local de clivagem da PPA, pode-se gerar diferentes proteínas (proteína amioloide solúvel, Aβ)
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Clivagem por:
α-secretase → fragmento solúvel (PPA solúvel), com função fisiológica, atuando como fator de crescimento
γ-secretase e β-secretase → peptídeo β-amiloide (Aβ), que não é solúvel (ativa via patológica amilodoigênica); 
mutações no PPA e nas prensenelinas aumentam a formação de Aβ, especificamente a Aβ-42
A via amilodoigênica surge por meio da clivagem do PPA em Aβ40 e Aβ42 (mutações no PPA e nas presenelinas aumentam 
a formação de Aβ, especialmente Aβ42), via γ-secretase e β-secretase. Os produtos restantes, Aβ40 e Aβ42, não são 
depuradas (mutações Apoε4 inibem a depuração Aβ) e se agregam, formando oligômeros, que formam placas amiloides. 
Placas amiloides geram inflamação, dano mitocondrial e estresse oxidativo = morte neuronal. 
Além disso, oligômeros por si só ativam cascatas proteicas que fosforilam componentes celulares, como a Tau, formando 
Tau-PPP, que se emaranha e forma agregados neurofibrilares = morte neuronal.
obs.: para a DA acontecer, tem que haver diversas falhas/mutações.
Acúmulo citotóxico
PLACA SENIL (Aβ lipossolúvel; extracelular) + EMARANHADO NEUROFIBRILAR (tauP; intracelular) 
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Degeneração cortical disseminada
Impacto em áreas cognitivas e límbicas.
Degeneração colinérgica (núcleo basal prosencefálico comprometido por TauP). Diminuição da ACh afeta muito a 
memória, além de outras funções.
Comprometimento por Aβ é mais generalizada.
Há grau variável de atrofia cortical generalizada, com alargamento de sulcos e aumento ventricular. Perda evidente em 
regiões límbicas, como o hipocampo. 
Curso da neurodegeneração e surgimento de sintomas 
Sintomatologia tardia limita intervenções.
FASES:
Pré-sintomática → início da deposição amiloide; diagnóstico precoce poderia ocorrer nessa fase
Pré-demencial → disfunções sinápticas e alteração na arborização neuronal; sintomas pré-demenciais
Sintomas iniciais relacionados ao diagnóstico → momento de grande progressão da doença, com atrofia encefálica e 
alterações cognitivas
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Diagnóstico
Diagnóstico definitivo só acontece com necrópsia.
Diagnóstico provável clínico (descarte de outras causas de demência)
Técnicas de imagem (ressonância, TC)
PET scan → diminuição do metabolismo da glicose, diminuição da ligação nicotínica (perda colinérgica), aumento do acúmulo 
amiloide, 
Técnicas de detecção imunológicas de Aβ e tauP (algumas pessoas possuem acúmulo de Aβ e não tem DA).
LIMITES DIANGÓSTICOS:
Diferenciar atrofia normal ou patológica
Aβ presente no envelhecimento normal
Verificar se a tauP é relacionada com a DA (encefalopatia traumática)
Diferenciar outras demências
Confirmação post-mortem - biópsia não é viável
Verificar componente imune e inflamatório (alta)
Verificar marcadores biológicos
Terapia farmacológica 
LIMITAÇÕES:
Paliativo e sintomático
Não cura ou evita progressão
Eficácia variável 
Efeitos indesejados vastos (idosos)
Polifármacia (idosos)
Racional terapêutico 
1. Aumento da função/atividade colinérgica (aumento da cognição)
2. Antagonismo glutamatérgicos (diminuição da excitoxicidade)
Aumento da função/atividade colinérgica
Donepezil, rivastigmina, galantamina. 
Inibidores da acetilcolinesterase (AChE).
obs.: AChE possui isoformas presentes no plasma (BuAChE), as quais, se inibida, há ativação do SNA (náusea, vômito, 
tontura, diminuição da FC etc)
obs.: donepezil → inibidor seletivo da AChE das sinapses; alta biodisponibilidade, maior meia-vida (maior adesão), 
inibição reversível, sem efeitos colinérgicos (pouquíssima afinidade com BuAChE)
obs.: vantagem da galantamina → agonista de receptores nicotínicos no cérebro, mas também periférico
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Eficaz em estágios leves/iniciais
Memória, atenção, orientação
Náusea, vômito, tontura
Anorexia, diarreia
Vasodilatação, diminuição da FC
Fadiga, insônia, mialgia, tremores, alteração na fome
Redução da excitoxicidade glutamatérgica (reduz entrada de Ca2+)
Memantina.
Antagonista não-competitivo NMDA.
Adotado em estágios moderados/severos
Pode reduzir a progressão (não impede, atrasa)
Sonolência, tontura, dor de cabeça
Alucinações, delírios
Pode ser associada à donezepila.
obs.: ativação NMDA é importante para formação da memória, porém sua inibição na DA é devido a sua ativação em 
excesso = excitoxicidade
Risco e prevenção 
FATORES DE RISCO:
Alelo ε4 ApoE
Tabagismo
Aumento do colesterol
Hipertensão
Gene G5K3-β
AVE/TCE
Depressão
Sedentarismo
Obesidade
DM
PREVENÇÃO:
Reserva cognitiva
Atividade física
Consumo de etanol moderado (vinho)
Alternativas recentes 
Novas estratégias e fármacos em potencial:
Fatores neuroprotetores (antioxidantes)
Exercícios físicos regulares 
Reserva cognitiva
FÁRMACOS:
Anti-inflamatórios (neuroinflamação)
Inibidores da β e γ-secretase
Inibidores de proteínas da via de apoptose (caspases)
Modificação da microbiota (transplante fecal)
Imunização contra proteína Aβ
EM ESTUDO → cafeína, nabilona, aducanumab (anticorpos se ligam aos peptídeos amiloides e limpam placas amiloides)
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Aumento do risco de DA com uso de fármacosanticolinérgicos (memória).
AVE 
Isquêmico (85%) ou hemorrágico (15%).
Sintomas sítio-específicos. 
PREVENÇÃO PRIMÁRIA → HA, arritmias, AAS
PREVENÇÃO SECUNDÁRIA → estatinas, anticoagulantes
Fisiopatologia 
O equilíbrio de vias pró-coagulantes e anti-coagulantes gera polimerização da fibrina e formação de um coágulo e fibrinólise, com 
degradação do coágulo (plasminogênio —ativador do plasminogênio tecidual→ plasmina).
Racional terapêutico 
FIBRINÓLISE → ativador de plasminogênio tecidual recombinantes, rt-PA 
Ativação exógena da fibrinólise. 
Terapia fibrinolítica 
Alteplase
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Ativador de plasminogênio tecidual recombinante.
Ativação de plasminogênio ligado à fibrina
Prevenção de sequelas (não altera mortalidade)
Ocorrência <4,5h, AVE hemorrágico descartado
4,5h<x<6h = diminuição da chance de sequelas, aumento de chance de hemorragia e morte
Lise de trombos hemostáricos (protetores) = hemorragias - não usar em pacientes com AVE isquêmico <3 meses, 
com hemorragia intracraniana anterior etc
obs.: ácido tranexâmico → prevenção da fibrinólise - contraposição em casos de hemorragia por alteplase (mas pode 
piorar o AVE)
OUTROS ATIVADORES DE PLASMINOGÊNIO TECIDUAL:
Alteplase → tempo de meia-vida = 5min; embolia pulmonar, AVE isquêmico, IAM
Reteplase → tempo de meia-vida = 15min; baixa potência; IAM
Tenecteplase → tempo de meia-vida = 30min; alta afinidade pela fibrina e alta potência; AVE, IAM
AVE:
Alteplase → administração inicial em bolo de 10% da dose, inicialmente, e, depois, 0,9mg/kg (até 90mg) por 60 min 
(infusão contínua)
Reteplase → não precisa fazer infusão contínua
Tenecteplase → uma dose só
Prevenção e tratamento do AVE
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