As concentrações de álcool podem ser muito altas na parte superior do TGI e a formação de acetaldeído nesse local pela ADH gástrica → contribui para o risco de câncer associado a bebidas leves. ALDH – Acetato Desidrogenase. Essa enzima está na mitocôndria e no citosol e catalisa a reação: Acetaldeído → acetato + NADH. 80% da oxidação do acetaldeído no fígado humano → ALDH2 mitocondrial → apresenta alta afinidade por acetaldeído e é altamente específica. 20% → ocorre por meio de uma ALDH1 citosólica. Obs: essa enzima é inibida por dissulfiram, um fármaco que pode ser usado em pacientes que desejam parar de beber álcool → causando o acúmulo de acetaldeído e aqueles efeitos → auxilia a absterem-se do consumo de álcool. Destino do acetato. O metabolismo do acetato requer ativação de Acetil-CoA pela acetil-CoA-sintetase (ACS), em uma reação similar à acetil-coa-sintetase graxa. Obs: gasta-se 2P para essa reação, considera que gastou 2ATP. No fígado, a principal isoforma da ACS I é uma enzima citosólica que forma acetil-coa pela rota da síntese de colesterol e ácidos graxos. A entrada de acetato nessa roda está sob controle regulatório envolvendo colesterol e insulina. Portanto, a maior parte do acetato formado passa para o sangue. O acetato pode ser oxidado por outros tecidos além do fígado, principalmente no coração e no músculo esquelético, os quais tem uma alta concentração mitocondrial da isoforma da ACS II. ACS II presente na matriz mitocondrial → forma acetil-coa. Acetil coa formado → entra no TCA e é oxidado a CO2 ou participa na síntese de colesterol e ácidos graxos (por isso engorda). É o sistema microssomal oxidante de etanol (MEOS) que envolve a citocromo P450 e CYP2E1 presentes no RE. Metabolismo do Álcool. Esther Santos - 77. Metabolismo do Álcool. Aqui, o etanol também é oxidado a acetaldeído. Etanol e NADPH doam elétrons nessa reação, que reduz O2 e H2O. Todas as enzimas do citocromo P450 têm 2 componentes de proteína catalítica principais. Um sistema doador de elétrons que os transfere a partir do NADPH (citocromo P450-redutase) e o citocromo P450. A proteína do citocromo P450 contém sítios de ligação para O2 e o substrato (como o etanol) e realiza a reação. CYP2E1. O MEOS é parte da família de enzimas do citocromo P450 e a enzima que apresenta maior atividade para o etanol é a CYP2E1. A CYP tem um Km muito maior para o etanol do que a classe I das álcool-desidrogenases. Então, uma maior porção de álcool ingerido é metabolizado por meio da CYP2E1 em níveis maiores de consumo de etanol do que em baixos níveis → baixa afinidade, catalisa a reação quando etanol está muito elevado. Indução de enzimas P450. As enzimas P450 são induzidas por seus mais específicos substratos. O consumo crônico de álcool aumenta os níveis hepáticos de CYP2E1 cerca de 2 a 10x. Aumento na CYP2E1 com o consumo de etanol ocorre por meio de regulação de transcrição, pós-transcrição e pós-translação. O retículo endoplasmático → se prolifera → aumentando as enzimas microssomais no geral (incluindo aquelas que não metabolizam o álcool). Consequências. Embora a indução de CYP2E1 aumente a depuração do etanol no sangue, também vai acontecer que o acetaldeído pode ser produzido mais rapidamente do que pode ser metabolizado pela ALDH → aumentando o risco de danos hepáticos. As enzimas do citocromo P450 são capazes de formar radicais livres, que também podem levar ao aumento de danos hepáticos e cirrose. A rota e a velocidade de oxidação do etanol variam de indivíduo para indivíduo. Essas diferenças metabólicas podem influenciar de um indivíduo passa a ser um acoólatra, desenvolve doenças hepáticas ou adquire outras patologias, como hepatocarcinogênese, câncer de pulmão ou de mama. Genótipo. Formas polimorfas de álcool-desidrogenase e acetalceído-desidrogenase (ADH e ALDH) podem afetar a velocidade de oxidação e a acumulação de acetaldeído. A atividade da CYP2E1 pode variar até 20x dependendo das diferenças de induções em variações de alelos diversos. Histórico de bebida. Consumidor crônico de álcool → ADH diminui e CYP2E1 aumenta. Metabolismo do Álcool. Sexo. Após o consumo crônico de álcool, o ADH gástrico diminui tanto nas mulheres quanto nos homens. Mulheres. Possuem baixos níveis de ADH gástrica → níveis sanguíneos de álcool pós consumo são maiores. As mulheres são menores → o álcool é distribuído em um espaço 12% menor de água, pois as mulheres apresentam mais gordura e menos água do que homens → maiores níveis sanguíneos de álcool. Quantidade. A quantidade consumida determina a rota metabólica. ADH e ALDH. Pequenas quantidades de etanol → metabolização mais eficiente através de rotas de baixo Km de classe I ADH e classe II ALDH, e uma pequena acumulação de NADH ocorre para inibir o metabolismo do etanol via essas desidrogenases. MEOS. Quando grandes quantidades consumidas em um curto período → etanol é mais metabolizado por MEOS (possuem um Km muito maior, funcionando com altas concentrações da substancia). Uma maior atividade de MEOS → pode correlacionar com a tendencia do individuo desenvolver doenças hepáticas induzidas por álcool, porque acetaldeído + radicais livres podem ser aumentados. O ATP produzido na oxidação do etanol a acetato varia conforme a rota de metabolismo do etanol. Rotas citosólica ADH e mitocondrial ALDH. 1NADH citosólico + 1NADH mitocondrial são formados → produzem no máximo 5ATP. A oxidação de acetil-coa (que veio do acetato) no TCA e na cadeia transportadora de elétrons → +10ATP. Porém, -2ATP que foram gastos na ativação de acetato → acetil-coa pela acetil-coa sintetase. Saldo → 10 + 5 -2 = 13 mols de ATP/mol de etanol. Pela CYP2E1. De forma oposta, a oxidação do etanol a acetaldeído pela CYP2E1 consome energia na forma de NADPH (-2,5ATP). Saldo → 10 (TCA e cadeia) – 2 (ativação do acetil-coa) – 2,5 (gastos como NADPH) = no máximo 8 ATP formado. Pode causar: fígado gordo, hepatite induzida por álcool e cirrose. Também inibe a oxidação de ácidos graxos e estimula a síntese de TAGs, levando a um fígado gorduroso. Também pode gerar cetoacidoseou acidose lática e causar hipo ou hiperglicemia, dependendo do estado dietético. Efeitos agudos do etanol causado por aumento NADH/NAD+. Ingestão de baixas concentrações de etanol. A proporção de oxidação do etanol é regulada pelo seu suplemento (normalmente determinada pela quantidade de álcool consumida) e pela taxa em que NADH é reoxidado em cadeias transportadoras de elétrons. NADH. Não é um produto efetivo para inibir ADH ou ALDH e não existe regulação por ATP/ADP/AMP, permitindo com que o NADH no citosol e na mitocôndria se acumule, aumentando a razão NADH/NAD+. Modificações no metabolismo de ácidos graxos. O consumo de álcool pode resultar na síntese de triacilgliceróis pois. Oxidação de ácido graxo precisa de NAD+ e o metabolismo do álcool aumenta muito o NADH e não o.