Moléculas polares e com carga têm muito mais problemas para atravessar a membrana. As moléculas polares conseguem interagir facilmente com a face externa da membrana, onde se localiza o grupo de cabeças com carga negativa, no entanto, possuem dificuldade em atravessar o interior hidrofóbico. Moléculas de água, por exemplo, não são capazes de atravessar a membrana rapidamente (embora consigam atravessar em taxas lentas, em função de seu tamanho diminuto e ausência de carga).
Além disso, mesmo que íons pequenos tenham tamanhos apropriados para a deslizar através da membrana, suas cargas os impedem de fazê-lo. O que significa que íons como sódio, potássio, cálcio e cloreto não são capazes de atravessar membranas por simples difusão em nenhum grau significativo e que, em vez disso, precisam ser transportados por proteínas especializadas (sobre as quais discutiremos posteriormente). Moléculas polares e carregadas de tamanhos maiores, como carboidratos e aminoácidos, também precisam do auxílio de proteínas para passar pela membrana de maneira eficiente.
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