Metabolismo energético - Pâncreas

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Metabolismo energético - 
Pâncreas
Fase Digestória
Os combustíveis entram no corpo por meio da dieta durante a fase digestória
Combustíveis
Monossacarídeos (glicose, frutose e galactose)
Ácidos graxos livres de cadeia longa (AGLs)
Aminoácidos (AAs)
Etanol
A insulina regula todos os aspectos do metabolismo nessa fase
A glicose é o principal combustível utilizado para produção de energia durante essa 
fase
Combustível universal, pois a maioria das células pode
importar glicose por meio de transportadores bidirecionais facilitadores 
(GLUT)
aprisionar e ativar a glicose importada convertendo-a em Glicose-6-fosfato 
pela atividade de hexocinases (a G6F não passa pelos transportadores 
GLUT, ficando aprisionada, e é um substrato para várias vias enzimáticas)
metabolizar G6F em piruvato pela via glicolítica, que produz pequena 
quantidade de ATP sem requerer mitocôndrias ou O2
Células sem/com poucas mitocôndrias : fermentam o piruvato em 
lactato e exportam o lactato como resíduo; são absolutamente 
dependentes de glicose para produzir energia
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Células com mitocôndria: converte o piruvato em acetil CoA (piruvato 
desidrogenase), condensa o acetil CoA com oxaloacetato, formando 
citrato, que é ciclado pelo ciclo de Krebs de volta em oxaloacetato. 
Esse metabolismo libera CO2 como resíduo e produz GTP, FADH2 e 
NADH. O FADH2 e o NADH são usados pelo sistema de transporte de 
elétrons e pela fosforilação oxidativa para produzir quantidades 
relativamente grandes de ATP, por meio de um processo dependente 
de O2
O encéfalo só é capaz de usar glicose, pois não tem capacidade nenhuma de 
oxidar AGLs e capacidade limitada de usar o lactato, corpos cetônicos (CCs) e 
AAs como combustível
Por isso a manutenção da glicemia acima de um determinado limiar 
mínimo é absolutamente necessária para evitar sintomas relacionados ao 
SNC, como na hipoglicemia ( náuseas, sudorese) e neuroglicopenia 
(disfunção cognitiva, perda da coordenação motora), caso a glicemia 
continue caindo. Então, durante as fases interdigestória e de jejum, o 
metabolismo do corpo deve manter a glicemia acima de 60 mg/dL e menor 
que 100 mg/dL, para evitar reações secundárias induzidas pela glicose e 
desequilíbrios osmóticos
A glicose é continuamente consumida pelos eritrócitos e pelo encéfalo em todas as 
fases metabólicas
Os hepatócitos, os miócitos esqueléticos e os adipócitos usam primariamente a 
glicose apenas durante a fase digestória
Hepatócitos: expressam GLUT2, que não é regulado pela insulina para sua 
inserção na membrana celular
Convertem parte da glicose importada, que está na forma de G6P, em 
glicogênio, durante a fase digestória. Conseguem armazenar apenas uma 
capacidade limitada.
Convertem o excesso de glicose em AGL por meio do processo de 
lipogênese de novo (LDN) - lipase hormônio sensível. Esses AGLs são 
esterificados em glicerol-3-fosfato (G3P) para formar triglicerídeos (TG), 
que se acumulam como TG intra-hepático durante a fase digestória. Um 
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acúmulo excessivo de TG intra-hepático pode resultar em resistência à 
insulina
Miócitos esqueléticos e adipócitos: expressam GLUT4; a insulina induz a 
translocação de GLUT4 para a membrana celular, pois inicialmente a GLUT4 
está armazenada em vesículas em um estado intracelular inativo.
Os miócitos esqueléticos convertem parte da glicose importada, que está 
na forma de G6P, em glicogênio, durante a fase digestória
Os AAs são usados em várias vias anabólicas para regenerar moléculas 
degradadas, inculindo outros AAs, proteínas, nucleotídeos e ácidos nucleicos, 
glutationa e lipídeos complexos
Os AGLs são o tipo de combustível mas eficiente em termos de moléculas de ATP 
produzidas, competindo eficazmente com a utilização de glicose pelas mitocôndrias
Altos níveis de AGLs durante a fase digestória
Promovem um aumento na glicose de maior magnitude e duração, 
contribuindo para a hiperglicemia → a maior parte dos AGLs é impedida de 
entrar na circulação pela sua reesterificação em TG e acondicionamento 
em quilomícrons no interior do enterócito intestinal → os quilomícrons são 
secretados, entram nos vasos linfáticos e, depois, entram no sangue → 
quilomícrons transportam os AGLs, na forma de TG, até o tecido adiposo 
por meio da corrente sanguínea → AGLs são liberados por meio da lipólise 
e importados pelos adipócitos → nos adipócitos são reesterificados como 
TG intracelular para armazenamento
Fase de Jejum
Os hepatócitos, miócitos esqueléticos e adipócitos atuam de forma integrada na 
fase de jejum para manter níveis séricos de glicose adequados, fornecendo 
substratos de energia alternativa para cada tipo de célula
O anabolismo geral da fase digestória muda para um catabolismo geral durante a 
fase de jejum
Manutenção da glicemia durante a fase de jejum:
Produção de glicose hepática
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Baseada em duas vias metabólicas:
Processo catobólico rápido de glicogenólise: conversão de G6P em 
glicose, por meio da enzima glicose-6-fosfatase (G6Pase), presente 
nos hepatócitos. Assim a glicose pode sair da célula por meio de uma 
GLUT.
Dura relativamente pouco, pois o suprimento de glicogênio no 
fígado se esgota em 8 horas
Via gradual da gliconeogênese: apesar de iniciar mais lentamente 
durante o jejum, persiste mais tempo sem interrupção em relação à 
glicogenólise.
Requer precursores: lactato, AAs gliconeogênicos e glicerol
Lactato é produzido continuamente pelo eritrócitos e pelas 
fibras musculares esqueléticas durante exercício (normalmente 
ocorre nas fases interdigestória e de jejum), embora grande 
parte seja utilizada pelo músculo esquelético aeróbio e pelo 
músculo cardíaco durante o exercício
Os TG do interior dos adipócitos sofrem lipólise e liberam AGL 
e glicerol
Liberação de AAs ocorre mediante uma proteólise líquida geral 
que ocorre durante o jejum
O glicerol e os AAs gliconeogênicos são liberados e circulam até o 
fígado, onde são utilizados para gliconeogênese
A gliconeogênese requer uma integração das vias catabólicas nos 
adipócitos e miócitos esqueléticos com a gliconeogênese anabólica 
nos hepatócitos
Eventualmente, a gliconeogênese suplanta a glicogenólise e pode 
continuar enquanto os precursores fluem para o fígado.
Preservação da glicose
Deixar de utilizar a glicose como combustível e passar a usar um 
combustível não gliconeogênico na maioria dos tipos de células, mas 
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especialmente no músculo esquelético, que é o maior consumidor isolado 
de glicose
A captação da glicose pelo músculo esquelético e pelos adipócitos é 
reduzida, pois a GLUT4 fica no estado intracelular inativo dentro das 
vesículas na fase de jejum
Combustíveis não gliconeogênicos (não podem ser usado para a 
gliconeogênese pelo fígado): AGLs e CCs
AGLs são liberados depois do acondicionamento dos TG intra-
hepáticos em lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) pelos 
hepatócitos
Os CCs são produzidor pelos hepatócitos a partir da Acetil CoA, que se 
origina dos AGLs e dos AAs cetogênicos, que se tornam abundantes 
durante a fase do jejum
Metabolismo catabólico dos adipócitos → lipólise dos TG armazenados → 
liberação de AGLs → AGLs são importados pelos hepatócitos, que os 
utilizam para produzir Acetil CoA → níveis elevador de Acetil CoA 
intramitocrondrial no hepatócito → suprimento amplo de carbono para a 
síntese de ATP, para inibir a conversão de piruvato em Acetil CoA, 
para promover a conversão do piruvato em oxaloacetato para 
gliconeogênese, para promover a síntese de CCs
Em situações de jejum prolongado, o SNC pode começar a usar os CCs 
para produzir energia, poupando ainda mais glicose para os eritrócitos. 
Nessa situação, células com mitocôndrias usam CCs e AGLs para produzir 
ATP, sobretudo o músculo esquelético
Glucagon e catecolaminas controlam
Glicogenólise
Gliconeogênese
Lipogênese
Cetogênese hepática
Produção de VLDLpelo fígado durante o jejum
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Baixos níveis de glicose → baixos níveis de insulina → remoção da inibição pela 
insulina na secreção do glucagon → aumento da relação entre os níveis circulantes 
de glucagon e insulina
Células-alvo:
Hepatócitos são as principais células-alvo do glucagon, que controla 
diretamente as reações listadas acima. Também expressam os receptores 
Beta2 e Alfa1-adrenérgicos, de modo que a norepinefrina, da inervação 
simpática, e a epinefrina, da medula adrenal, podem reforçar as ações do 
glucagon
Adipócitos expressam receptor para glucagon e receptores Beta2 e Beta3-
adrenérgicos, que respondem às catecolaminas em reação à hipoglicemia, 
esforço ou determinados estresses
Músculo esquelético não é alvo do glucagon, mas responde à estimulação das 
catecolaminas, pois expressam receptores Beta2-adrenérgicos. Esse tecido 
ainda é muito responsivo ao Ca++ intracelular, que aumenta durante esforço 
físico, e ao aumento na proporção AMP:ATP, que ativa a AMP quinase
As vias suprarreguladas durante o jejum são opostas pelas vias dependentes de 
insulina, que estão mais ativas durante a fase digestória → atenuação da 
sinalização da insulina contribui para a capacidade dos hepatócitos, miócitos 
esqueléticos e adipócitos de apresentarem uma resposta integrada aos desafios 
metabólicos da fase de jejum
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Hormônios Pancreáticos nas diferentes fases 
metabólicas
Ilhotas pancreáticas constituem o pâncreas endócrino
Células Beta (75% das células) produzem insulina
Células Alfa (10% das células) produzem glucagon
O fluxo sanguíneo para as ilhotas é um tanto autônomo do fluxo sanguíneo 
para o tecido pancreático exócrino circundante (passa das células beta que 
predominam no centro da ilhota para as células alfa e delta, que predominam 
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na periferia). Assim as primeiras células afetadas pela insulina circulante são 
as células alfa, inibindo a secreção do glucagon
Insulina
CARACTERÍSTICAS
Principal hormônio anabólico que domina a regulação do metabolismo durante a 
fase digestória
Hormônio proteico que pertence à família de genes que inclui os fatores de 
crescimento semelhantes à insulina dos tipos I e II (IGF-I e IGF-II) e a relaxina
O gene da insulina codifica a pré-pró-insulina → a insulina é sintetizada como 
pré-pró-insulina, que é convertida em pró-insulina à medida que o hormônio entra 
no retículo endoplasmático → a pró-insulina é acondicionada no aparelho de Golgi 
em grânulos secretores ligados à membrana
Pró-insulina: sequência AA da insulina + peptídeo C
As proteases que clivam a pró-insulina são acondicionadas com a pró-insulina no 
interior das vesículas secretoras: a proteólise separa o peptídeo C e produz o 
hormônio maduro, que consiste em duas cadeias (uma cadeia alfa e uma cadeia 
beta, ligadas por duas pontes dissulfureto, além de uma terceira ponte dissulfureto 
que está contida na cadeia alfa)
A insulina é armazenada nos grânulos secretórios em cristais ligados ao zinco. 
Quando estimulado, o conteúdo do grânulo é liberado para o exterior da célula por 
exocitose.
São liberadas quantidades equimolares (1:1) de insulina madura e peptídeo C, 
juntamente com pequenas quantidades de pró-insulina
Peptídeo C não tem atividade biológica conhecida, mas é útil na avaliação da 
produção endógena de insulina → o peptídeo C é mais estável no sangue do que a 
insulina, facilitando sua dosagem e ajudando a distinguir a insulina de produção 
endógena da insulina injetada
Meia-vida: curta, dura cerca de 5 minutos e é rapidamente eliminada da circulação
A insulina é degrada pela enzima degradante da insulina (IDE ou Insulinase), 
presente no fígado, rins e outros tecidos
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A insulina é secretada na veia porta hepática e, por isso, é exposta à IDE do fígado 
antes de entrar na circulação periférica: metade da insulina é degradada antes de 
sair do fígado → tecidos periféricos são expostos a concentrações 
significativamente menores de insulina sérica do que o fígado
Níveis séricos da insulina começam a aumentar dentro de 10 minutos da ingestão 
de alimentos e alcançam um pico em 30 a 45 minutos, reduzindo rapidamente a 
glicemia para valores basais
Hoje há disponibilidade da insulina humana recombinante e análogos da 
insulina, que possuem diferentes características de velocidade de início e duração 
de ação e atividade de pico
SECREÇÃO DA INSULINA
A glicose é o principal estímulo para a secreção de insulina
Etapas
1. Glicose entra nas células Beta das ilhotas pancreáticas pelo transportador 
GLUT2
2. A glicose é fosforilada em G6P pela hexoquinase de baixa afinidade, a 
glicoquinase. A glicoquinase é chamada de "sensor de glicose" da célula beta, 
pois a taxa de entrada de glicose está correlacionada com a taxa de 
fosforilação da glicose, que se relaciona diretamente com a secreção da 
insulina
3. O metabolismo da G6P pela glicólise, ciclo de krebs e fosforilação oxidativa, 
pelas células beta, aumenta a proporção intracelular ATP:ADP
4. Esse aumento na proporção intracelular ATP:ADP promove o fechamento de 
um canal de K+ sensível ao ATP
5. A membrana da célula beta é despolarizada
6. A despolarização abre canais de Ca++ acionados por voltagem
7. O aumento da concentração de Ca++ intracelular ativa a exocitose mediada 
por microtúbulos de grânulos secretores contendo insulina/pró-insulina
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EFEITO INCRETINA
Glicose ingerida tem maior efeito sobre a secreção de insulina do que a glicose 
injetada, devido à estimulação pela glicose se somar à dos hormônios 
incretinas do TGI
Hormônio incretina clinicamente relevante: peptídeo 1 semelhante ao glucagon 
(GLP-1), que é liberado pelas células L do íleo em resposta à glicose no lúmen 
ileal
O GLP-1 entra na circulação e se liga ao receptor GLP1 acoplado a 
proteína Gs nas células Beta
Via de sinalização GLP1R/Gs/Adenil Ciclase/PKA → amplifica os efeitos 
intracelulares do Ca++ na secreção de insulina
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O GLP-1 é degradado rapidamente na circulação pela dipeptidil peptidase 
4 (DPP-4)
Vários AAs e a inervação colinérgica vagal (parassimpática) via receptor 
muscarínico 3 (MR3) estimulam a insulina pelo aumento da concentração de Ca++ 
intracelular
A secreção de insulina é atenuada pela regulação autonômica simpática via 
receptores alfa2-adrenérgicos: a ligação de norepinefrina e epinefrina aos 
receptores alfa2-adrenérgicos diminui o AMPc, possivelmente fechado os canais de 
Ca++
Essa inibição serve para proteger contra a hipoglicemia, especialmente durante 
o exercício
Receptores Beta2-adrenérgicos acoplados à proteína Gs presente nas células Beta 
desempenham um papel menor na promoção da secreção de insulina
Os antagonistas desses receptores (Beta-bloqueadores) se opões às ações da 
insulina no metabolismo geral e podem antagonizar as ações da insulina 
administrada nos diabéticos. Eles podem aumentar a gravidade dos episódios 
hipoglicêmicos em pacientes que estão recebendo insulina exógena
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Receptor de Insulina
Receptor de insulina (InsR) é um membro da família de genes receptor tirosina 
quina (RTK)
A maioria das ações da insulina no metabolismo envolve a ativação da proteína 
quinase Akt, que, por sua vez, tem ações pleiotrópicas (controlador de várias 
características a partir da expressão de um único gene) sobre o metabolismo 
celular
O InsR é expresso na membrana celular como um homodímero, com cada 
monômero contendo um domínio tirosina quinase no lado citosólico
1. A ligação da insulina ao receptor induz a fosforilação cruzada das subunidades 
do InsR
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2. Os resíduos de fosfotirosina são então ligados pelas proteínas do substrato do 
receptor de insulina (IRS)
3. As próprias IRS são fosforiladas pelo InsR em tirosinas específicas, que então 
recruta a fosfoinositol-3-quinase(PI3K) para a proteína IRS ligada ao InsR
4. PI3K cinverte o PIP2 em PIP3. O PIP3 é um lipídio informacional que recruta 
proteínas para a membrana
5. O PIP3 recruta a proteína quinase Akt para a membrana celular, onde se torna 
ativada
6. Essa via orquestra diversas ações metabólicas da insulina nos hepatócitos, no 
músculo esquelético e nos adipócitos
Translocação do trasnportador GLUT4 para a membrana celular, 
possibilitando a entrada da glicose nos miócitos esqueléticos e adipócitos
Ativação das proteínas fosfatas, que regulam a atividade de várias enzimas 
metabólicas em todas as células-alvo da insulina
Ativação do complexo proteico alvo mecanicista do complexo rapamicina 
de mamífero 1 (mTORC1), que promove a síntese proteica e pode inibir a 
degradação proteica mediada por proteossomas nas células-alvo da 
insulina
Ativação do fator de transcrição proteína 1 ligadora do elemento de 
resposta ao esterol (SREBP1), que é importante para os efeitos da insulina 
no fígado, onde ela orquestra a glicólise e lipogênese de novo para a 
produção de fosfolipídios, AG e TG pela glicose e frutose ingeridas. A 
SREBP1 induz a enzima que catalisa a primeira reação no braço oxidativo 
da via da pentose fosfato (VPF), que produz a coenzima NADPH
A sinalização do InsR/Akt estimula a SREBP1 diretamente, bem como 
indiretamente, pela ativação do mTORC1, que também ativa a 
SREBP1.
Inativação do fator de transcrição FOXO1: a fosforilação mediada pelo Akt 
do FOXO1 promove a exclusão nuclear do FOXO1. Na ausência de 
sinalização da insulina/Akt, o FOXO1 induz a expressão de genes que 
codificam enzimas gliconeogênicas e proteínas envolvidas na montagem e 
exportação VLDL hepático
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O InsR também promove a proliferação/renovação de algumas células-alvo 
pela via Ras/Raf/proteína quinase ativada pelo mitogênio (MAPK). A via MAPK 
também participa em parte na regulação metabólica
Glucagon
Principal hormônio contrarregulatório a aumentar os níveis séricos de glicose, 
principalmente por seus efeitos sobre a produção de glicose no fígado
Aumenta a oxidação de ácidos graxos intramitocondriais e a cetogênese nos 
hepatócitos
CARACTERÍSTICAS
Membro da família de genes secretina
Precursor: pré-pró-glucagon → abriga as sequências AA para o glucagon, GLP-1 e 
GLP-2
É clivado proteoliticamente na célula alfa de uma forma específica à célula para 
produzir o peptídeo glucagon
O glucagon circula em uma forma não ligada 
Meia-vida curta de cerca de 6 minutos
Local de degradação predominante é o fígado (80% em uma só passagem)
Como o glucagon entra na veia porta hepática e é levado ao fígado antes de 
alcançar a circulação sistêmica, uma grande porção do hormônio nunca chega 
a circulação sistêmica
O fígado é o principal órgão-alvo do glucagon, havendo efeitos menores nos 
adipócitos
O músculo esquelético não expressa receptor para glucagon
RECEPTOR
Receptor para o glucagon é um receptor acoplado à proteína Gs, que aumenta 
a atividade da adenilil ciclase, aumentando os níveis de AMPc e ativando a 
PKA
Assim, o glucagon exerce muitas ações rápidas pela sinalização da PKA, 
efeitos de transcrição pela fosforilação e ativação de fatores de transcrição 
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como a proteína CREB
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO GLUCAGON
A proporção insulina-glucagon determina o efeito final das vias metabólicas sobre a 
glicemia
Estímulo importante para a secreção do glucagon é um declínio na glicemia, 
visto que a insulina inibe a secreção do glucagon. Assim, os baixos níveis 
séricos de glicose têm um efeito indireto sobre a secreção de glucagon pela 
remoção da inibição pela insulina
As catecolaminas circulantes, que inibem a secreção de insulina via receptores 
alfa2-adrenérgicos, estimulam a secreção de glucagon via receptores Beta2-
adrenérgicos
Os AAs séricos promovem a secreção de glucagon → uma refeição de proteína 
aumentará os níveis pós-prandiais de insulina e glucagon, enquanto que uma 
refeição de carboidratos estimula apenas a insulina