TRATAMENTO DIABETES MELLITUS TIPO 2

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Andressa Marques – medicina UFR 
TRATAMENTO DIABETES MELLITUS 
→O DM2 mal controlado acarreta risco elevado para as complicações microvasculares da doença 
(retinopatia, neuropatia e doença renal do diabetes), cuja prevalência aumenta de forma exponencial 
com níveis de hemoglobina glicada a partir de 6,5 a 7%. 
→Em torno de 80 a 90% dos pacientes com DM2 tem síndrome metabólica, caracterizada por 
obesidade central, dislipidemia, hiperglicemia e hipertensão que, em conjunto, aumentam o risco 
de doença cardiovascular (DCV). 
→As complicações microvasculares também levam a graves consequências para os pacientes, como 
cegueira, insuficiência renal em estágio terminal e amputações. 
→O DM2 está também associado a risco aumentado para hipogonadismo hipogonadotrófico, doença 
hepática gordurosa não alcoólica, câncer, doenças psiquiátricas, doença de Alzheimer e outras formas 
de demência, artrite, fraturas e outras condições incapacitantes ou fatais; 
METAS DO TRATAMENTO 
→O objetivo principal do tratamento do DM2 é diminuir ao máximo as complicações micro e 
macrovasculares; é possível conseguir isso por meio de um rígido controle glicêmico, lipídico e da 
pressão arterial (PA); 
→Atualmente é recomendada uma redução da HbA1C para menos de 7% na maioria dos pacientes, 
com o objetivo de reduzir a incidência de doença microvascular; 
→O ideal é a glicemia de jejum e a glicemia pós prandial serem mantidas em 80 a 130 mg/dl e 
<180mg/dl, respectivamente; 
 
→Além do controle glicêmico precoce, é fundamental que haja também um controle ideal de outros 
fatores de risco, tais como dislipidemia, hipertensão e tabagismo, para que se consiga uma 
efetiva redução na morbimortalidade dos diabéticos; 
BASES FISIOPATOGÊNICAS PARA O TRATAMENTO 
Andressa Marques – medicina UFR 
→O DM2 é uma doença complexa e progressiva, caracterizada por alterações metabólicas; 
→Na sua gênese tem atuação de fatores genéticos e ambientais (sedentarismo, obesidade); 
→Octeto de DeFronzo: 
1. Diminuição da sensibilidade à insulina no 
músculo 
2. Excessiva produção hepática de glicose (por 
resistência insulínica no fígado) 
3. Declínio progressivo da função das células 
beta; 
4. Os adipócitos (lipólise acelerada) 
5. O trato gastrintestinal 
(deficiência/resistência incretínica) 
6. As células alfa pancreáticas 
(hiperglucagonemia) 
7. O rim (reabsorção aumentada de glicose pelos 
túbulos renais) 
8. O cérebro (resistência insulínica e disfunção 
de neurotransmissores) 
 
→Alterações na microbiota intestinal também têm sigo 
sugeridas no surgimento da resistência insulínica (RI), 
obesidade e DM2; 
→Esses conhecimentos permite a associação farmacológica precoce atuando nos diferentes defeitos 
fisiopatológicos, o que pode ampliar os benefícios terapêuticos; 
 
 
→Defeitos fisiopatogênicos 
do diabetes melito tipo 2 e 
as medicações contra eles 
dirigidas. iSGLT-2: 
inibidores do 
cotransportador de sódio e 
glicose-2; iDPP-4: inibidores 
da peptidilpeptidase-4; 
GLP-1RA: agonistas do 
receptor do GLP-1; SNC: 
sistema nervoso central. 
 
→A RI é encontrada em 
cerca de 85 a 90% dos casos 
de DM2; 
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→No fígado, a RI manifesta-se por uma produção excessiva de glicose durante o estado basal, 
enquanto que no músculo, ela se expressa pela captação deficiente de glicose; Lipólise exagerada e 
aumento dos ácidos graxos livres (AGL) circulantes resultam da RI nos adipócitos; 
→As células, durante um certo período de tempo, conseguem compensar a RI aumentando a sua 
secreção de insulina, enquanto elas conseguem fazer isso a tolerância à glicose permanece “normal”; 
todavia, ocorre progressiva redução da quantidade de células B, em consequência de apoptose 
aumentada, proliferação diminuída e desdiferenciação em células alfa; 
 Inicialmente, eleva-se apenas a glicemia pós-prandial (perda da fase rápida de secreção de 
insulina); depois, a GJ começa a aumentar; levando ao surgimento do DM2 manifesto. 
(no momento do diagnóstico, geralmente a função das células B já está reduzida em cerca de 50%) 
 
→A hiperglicemia prolongada leva ao agravamento da RI e do defeito secretório das células B 
(glicotoxicidade), contribuindo, assim, para as falências primária e secundária dos anti-
hiperglicemiantes orais; da mesma forma, o aumento dos AGL circulantes, por um fenômeno 
denominado lipotoxicidade, contribui para o agravamento da hiperglicemia por meio de mecanismos, 
como: 
1. Inibição da secreção de insulina pelas células B 
2. Aumento da RI no músculo esquelético (por deposição de AGL), com diminuição da captação de 
glicose pelo mesmo; 
→Além disso, o excessivo aporte de AGL para o fígado favorece sua oxidação, contribuindo para a 
gliconeogênese aumentada (com consequente incremento da produção hepática de glicose), esteatose 
hepática e maior síntese hepática de VLDL; 
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→Isso culmina na dislipidemia diabética, caracterizada por hipertrigliceridemia, HDL-colesterol 
baixo e aumento do número de partículas de LDL pequenas e densas, as quais são mais aterogênicas 
por serem mais propensas à oxidação e à glicosilação; 
→Incretinas são hormônios produzidos por células do intestino delgado em resposta à ingestão 
de nutrientes; os principais representantes são o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e 
o polipeptídio insulinotrópico glicose-dependente (GIP); eles são responsáveis por mais de 50% 
da secreção de insulina após uma refeição e, nos pacientes com DM2, tal efeito incretínico é 
diminuído; 
→O GLP-1 apresenta uma atividade insulinotrópica inferior à observada em indivíduos saudáveis, mas 
ela ainda é substancial. Já o efeito estimulatório do GIP está quase completamente perdido, 
ressaltando-se que a maior parte do efeito enteroinsular na secreção de insulina é determinado pelo 
GIP; tanto GLP-1 quanto GIP são degradados pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4); 
→A RI cerebral alteraria os centros hipotalâmicos de controle do apetite, com aumento da ingestão 
de alimentos e ganho de peso; Estudos em roedores forneceram evidência de que a RI cerebral leva 
ao aumento no débito hepático da glicose e diminuição na captação muscular de glicose; 
→Vários estudos também vêm mostrando um elo de causalidade entre microbiota intestinal e 
resistência à insulina/obesidade; na obesidade e no DM2, ocorrem mudanças na composição da 
microbiota que tem como consequência principal um aumento da permeabilidade da mucosa intestinal 
ao lipopolissacarídeo (LPS), presente na membrana de bactérias gram-negativas, elevando seus níveis 
circulantes; 
→ O LPS pode induzir um processo inflamatório subclínico crônico e obesidade, levando à resistência 
à insulina mediante a ativação do receptor toll-like 4 (TLR4) que está expresso na maioria das células 
e macrófagos. 
→ Resumindo, a perda progressiva da massa e da função da célula é multifatorial. Nesse processo, 
estariam envolvidos a glicotoxicidade, a lipotoxicidade, a deficiência/resistência incretínica, o 
estresse oxidativo e a inflamação, bem como a deposição de amiloide nas células β e certos fatores 
genéticos 
OPÇÕES DE TRATAMENTO 
→Incluem: modificações no estilo de vida - MEV (dieta, atividade física, perda de peso, cessação do 
tabagismo etc) e administração de medicamentos com diferentes mecanismos hipoglicemiantes: 
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agentes antidiabéticos orais (biguanidas, sulfonilureias (SU), inibidores da DPP-4, glinidas, glitazonas, 
inibidores da alfa-glicosidase e inibidores do cotransportador 2 de sódio e glicose (iSGLT-2)), 
agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RA) e insulinas; 
→As atuais diretrizes recomendam MEV juntamente com a metformina (na ausência de 
contraindicações) como tratamento inicial de escolha para o DM2; 
→Caso o controle glicêmico permaneça inadequado (HbA1C > 7% ou acima da meta estipulada) após 
3 meses de tratamentoou venha a se deteriorar durante o seguimento, adiciona-se um segundo 
fármaco com mecanismo de ação diferente e de acordo com as características ou necessidades dos 
pacientes; 
 
→Se a prioridade for minimizar o ganho de peso ou promover perda ponderal, deve-se utilizar 
medicamentos que sejam benéficos nesse aspecto, como os iSGLT-2 ou, preferencialmente, os GLP-
1RA; 
→Se a preocupação maior for minimizar a ocorrência de hipoglicemias, devem-se evitar as 
sulfonilureias e a insulina, escolhendo medicações raramente associadas a essa complicação (p. ex., 
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inibidores da DPP-4 ou do SGLT-2, pioglitazona e GLP-1RA). Por outro lado, diante de limitações 
econômicas do paciente, devem-se escolher as medicações de menor custo (p. ex., metformina, 
sulfonilureias e pioglitazona) 
→Na presença de um maior descontrole glicêmico, a terapia dupla deve ser considerada 
inicialmente em vez da monoterapia com MET; 
→Após atualizações da ADA, sugere-se a introdução de um GLP-1RA ou de um iSGLT-2, juntamente 
com a metformina, na abordagem inicial de indivíduos com DCV ou doença renal crônica (DRC) 
estabelecidas ou com risco alta para as mesmas, independentemente dos níveis de HbA1c ou das 
metas individualizadas. Havendo o predomínio de doença cardiovascular aterosclerótica, deve-se 
dar prioridade aos GLP-1RA ou iSGLT-2 que tenham comprovado benefício cardiovascular (na 
redução de eventos adversos cardiovasculares principais [MACE] existe maior nível de evidência com 
o uso de GLP-1RA). Considerando o predomínio de insuficiência cardíaca (IC) ou DRC, a preferência 
recai exclusivamente sobre os iSGLT-2. 
→Como o DM2 trata-se de uma doença progressiva em termos de redução da capacidade secretória 
de insulina pelas células beta, poucos pacientes vão conseguir permanecer bem controlados após 2 a 
3 anos de monoterapia; uma das maiores preocupações no tratamento é a inércia clínica, porque 
geralmente há demora excessiva para a introdução de um segundo fármaco; em função disso, já tem 
dados que apoiam a terapia combinada inicial para alcançar o controle glicêmico mais rapidamente. 
→De acordo com diretrizes luso-brasileiras, para pacientes SEM complicações cardiovasculares ou 
renais, DCV ou DRV indica-se a monoterapia com metformina quando HbA1c estiver entre 6,5 
e 7,5%; como alternativa pode-se usar a combinação de metformina e um inibidor da DPP-4, 
com o objetivo de reduzir a taxa de falha do tratamento (baseado no estudo VERIFY); 
→Nos casos de HbA1c entre 7,5 e 9%, recomenda-se iniciar com terapia dupla, preferencialmente 
com um fármaco com comprovado benefício cardiovascular e renal (AD1), ou seja, inibidor do 
transportador de sódio e glicose-2 (iSGLT-2) ou um dos análogos do GLP-1. 
→Se necessário, pode-se lançar mão de terapia tríplice ou quádrupla; 
→A insulinoterapia (insulina basal, esquema basal-bolus ou combinação fixa insulina/aGLP-1) é 
mandatória, quando houver sintomas (poliúria, polidipsia e perda de peso) e HbA1c >9%. Após a 
resolução da hiperglicemia aguda, pode-se suspender a insulinoterapia e introduzir a terapia oral em 
combinação dupla, tríplice ou quádrupla; 
→As diretrizes da ADA/EASD recomendam considerar a insulina como terapia inicial do DM2 em 
pacientes muito sintomáticos (poliúria, polidipsia e perda de peso), diante de marcante hiperglicemia 
(glicemia ≥ 300 mg/dℓ e/ou HbA1c > 10%) ou, ainda, na vigência de fator de estresse metabólico 
inequívoco, como, por exemplo, infarto agudo do miocárdio (IAM) ou acidente vascular cerebral (AVC) 
→Imagem: Tratamento do diabetes melito tipo 2 em pacientes sem complicações cardiovasculares ou 
renais, conforme sugerido pelas diretrizes lusobrasileiras. 
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CLASSES TERAPÊUTICAS 
BIGUANIDAS 
→Único representante disponível: METFORMINA – utilizada como tratamento inicial para a maioria 
dos casos de DM2; 
 MECANISMO DE AÇÃO 
→Não tem efeito direto sobre as células beta e leva à redução da glicemia por meio de 2 mecanismos 
principais: 
1. Melhora da sensibilidade periférica à insulina (que reduz a insulinemia) 
2. Inibição da gliconeogênese hepática (responsável por 75% de sua ação anti-hiperglicêmica) 
 
Legenda: Os dois mecanismos principais da metformina para reduzir a glicemia são melhora da 
sensibilidade periférica à insulina e, sobretudo, inibição da produção hepática de glicose. Ela também 
estimula a secreção de GLP-1 e aumenta a expressão de seu receptor (GLP-1R) na célula beta. Outros 
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efeitos intestinais incluem aumento da captação/utilização de glicose e alteração da microbiota 
intestinal. ↑: aumento; ↓: diminuição. 
 
→Em nível celular, metformina aumenta a atividade da tirosinoquinase do GLUT-4 e a atividade da 
glicogênio sintase. 
→Ele também inibe as vias de sinalização hepática do glucagon, diminuindo a produção de AMPC nos 
hepatócitos; 
→No tecido adiposo, a metformina diminui a reesterificação de AGL e inibe a lipólise – podendo 
melhorar a sensibilidade à insulina e sua secreção, mediante a redução da lipotoxicidade. 
→No intestino, metformina facilita a captação e utilização de glicose, além de estimular a secreção 
de GLP-1 pelas cels L. Paralelamente, observa-se aumento da expressão do receptor de GLP-1 na célula 
b. 
→Há também evidências de que metformina modifique a composição da microbiota intestinal. Em 
estudos com animais obesos, metformina aumentou a abundância de Akkermansia, uma bactéria gram-
negativa degradadora de muco, o que resultou em aumento do número de células T reguladoras e na 
melhora da inflamação de baixo grau nos adipócitos. 
 
 METABOLISMO E EXCREÇÃO 
→Não é metabolizada pelo fígado, sendo excretada intacta na urina (excreção diminuída em pacientes 
com IR); 
→Metformina (comp. 500 mg, 850 mg e 1g) deve sempre ser administrada com alimentos, uma vez 
que eles retardam a absorção do medicamento e reduzem os efeitos colaterais gastrintestinais; 
→Inicia-se com 500 a 850 mg/dia e, se necessário, vai ajustando gradualmente até que se consiga 
um controle glicêmico adequado ou se atinja a dose máxima recomendada (dose máxima= 2550 mg/dia 
– em duas a três tomadas); 
→A formulação de liberação estendida (Glifage XR _ comp. 500 mg, 750 mg e 1 g) é preferível, 
porque pode ser administrada em tomada única diária, sendo mais bem tolerada. 
 
 INDICAÇÕES E EFICÁCIA 
→Deve ser iniciada juntamente com as modificações do estilo de vida; 
→Como monoterapia, ela reduz a GJ em 20 a 30%, a glicemia pós-prandial em 30 a 40% e a HbA1c 
em 1 a 2% (valor absoluto). 
→Também diminui a insulinemia e o peso corporal – porque causa hipoglicemia; 
→No UKPDS, a terapia com metformina diminuiu significativamente os riscos de DCV e a 
mortalidade relacionada com o diabetes; 
→Também melhora o perfil lipídico, caracterizando-se por redução de triglicerídeos (TG) e do LDL-
c, enquanto os níveis do HDL-c não se alteram ou aumentam discretamente. 
→Promove também a diminuição de marcadores plasmáticos de ativação endotelial (moléculas solúveis 
de adesão intercelular, moléculas solúveis de adesão das células vasculares etc.), da coagulação (PAI-
1, fator de von Willebrand etc.) e inflamação (PCR ultrassensível). 
 
 EFEITOS COLATERAIS 
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→Em 20% dos casos ocorrem sintomas gastrintestinais (SGI), os quais geralmente são transitórios, 
mas, em 5% dos pacientes obrigam a interrupção do tratamento. 
→Com a formulação de liberação prolongada (Glifage XR), a frequência de SGI é ~50% menor; 
→Excepcionalmente a metformina pode causar hipoglicemia, a menos que os pacientes façam uso 
concomitante de secretagogos de insulina ou insulina, ou ingiram álcool em excesso; 
→A reação adversa mais temida é a Acidose Láctica – todavia, é bem raro, exceto quando há IR, 
particularmente com TFG estimada < 30 ml/minuto, ou outras condições predisponentes.→Também reduz a absorção de cianocobalamina (vitamina B12) no íleo distal, e seu uso crônico pode 
levar à deficiência dessa vitamina e, consequentemente, à elevação da homocisteína ou, mais 
raramente, neuropatia e anemia megaloblástica. 
→Outros efeitos adversos incomuns são reações cutâneas de hipersensibilidade (às vezes, simulando 
psoríase), hepatite colestática e anemia hemolítica, em pacientes com deficiência de glicose 6-
fosfato desidrogenase ou por algum mecanismo autoimune; 
 
 CONTRAINDICAÇÕES 
→Geralmente é proscrita quando há condições que impliquem maior risco para o surgimento de acidose 
láctica: disfunção renal grave, TFGe < 30 ml/min, cirrose hepática, doença pulmonar obstrutiva 
crônica, IC descompensada, fase aguda de doença miocárdica isquêmica, sepse e pacientes alcoolistas 
ou com história de acidose láctica. 
→As recomendações atuais sugerem dose máxima de 1 g caso a TFGe caia abaixo de 45 mℓ/min, 
contraindicando o uso em indivíduos com TFGe abaixo de 30 mℓ/min; 
→A medicação deve ser temporariamente suspensa 1 a 2 dias antes da realização de exames com 
contrastes radiológicos ou procedimentos cirúrgicos de médio a grande porte. 
→Metformina não é teratogênica e representa uma das opções de tratamento do DM gestacional. Ela 
é também segura para mulheres que estejam amamentando. 
→Ademais, atentar ao fato de que a cimetidina pode interagir com a metformina, elevando seus níveis 
plasmáticos em até 40%. 
 
 OUTRAS INDICAÇÕES PARA O USO DE METFORMINA 
→Pode ser utilizada no tratamento do pré-diabetes, DMG e da Sd dos ovários policísticos (SOP). 
 
SULFONILUREIAS 
 MECANISMO DE AÇÃO 
→Estimulam a SECREÇÃO pancreática de insulina, pela ação no receptor SUR1, presente nas células 
beta; (não estimulam a produção! Ou seja, as células betas precisam estar funcionantes) 
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 TIPOS 
→Costumam ser classificadas como de primeira (Clorpropamida) e segunda (glibenclamida, gliclazida, 
glipizida e glimepirida) gerações, em virtude de sua potência e sua época do surgimento. 
 
→GLIBENCLAMIDA – tempo de ação: 16 a 24 horas – o que possibilita sua administração em 1 a 2 
tomadas diárias (dose usual de 2,5 a 20 mg/dia); o principal inconveniente é causar mais hipoglicemias 
graves que os outros secretagogos de insulina. 
 
→GLICLAZIDA – dar preferência à formulação com liberação modificada (Diamicron MR – comp. 30 
e 60mg), que confere ação prolongada (cerca de 24 horas) e menor risco de hipoglicemia em 
comparação às demais sulfonilureias; a dose recomendada varia de 30 a 120 mg/dia, em uma única 
tomada diária. 
 
→GLIMEPIRIDA – administrada em uma única tomada, com dose inicial de 1 a 2 mg/dia e dose usual 
de manutenção de 2 a 4 mg/dia (máximo de 8 mg/dia). 
 
 
 INDICAÇÃO E EFICÁCIA 
→Observa-se um decréscimo de 60 a 70 mg/dl na GJ e de 1 a 2% na HbA1c; 
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→Depois de um tempo usando a eficácia tende a diminuir, caracterizando uma falência pancreática 
secundária. 
 
 EFEITOS COLATERAIS 
→A hipoglicemia é o principal, sendo mais frequente com glibenclamida e Clorpropamida; 
→Fatores que implicam maior risco de hipoglicemia com as sulfonilureias: 
➢ Dose excessiva 
➢ Omissão de refeições 
➢ Atividade física extenuante 
➢ Ingestão excessiva de bebidas alcoólicas 
➢ Idade avançada 
➢ Certas doenças associadas (IR, Insuficiência adrenal, hipotireoidismo, diarreia crônica, Sd de 
má absorção etc.) 
➢ Medicamentos (sulfonamidas, anti-inflamatórios não esteroides etc) 
→Pode haver também ganho de peso, relacionado com o aumento da insulinemia. 
 
 CONTRAINDICAÇÕES 
→Devem ser evitadas em pacientes com insuficiência renal ou hepáticas graves; 
→Também costumam ser contraindicadas na gravidez (exceto glibenclamida) e durante a 
amamentação (exceto glibenclamida e glipizida). 
GLITAZONAS (TIAZOLIDINEDIONAS) 
 MECANISMO DE AÇÃO 
→São agonistas dos receptores ativados por proliferadores de peroxissomo gama (PPAR-γ), 
expressos principalmente no tecido adiposo, no qual regulam genes envolvidos na diferenciação do 
adipócito e na captação e armazenamento dos ácidos graxos, além da captação de glicose. 
→A ativação dos PPAR-γ resulta em aumento de lipogênese e da massa do tecido adiposo subcutâneo, 
o que vai diminuir os AGL circulantes, podendo provocar ganho de peso. 
→Também ocorre maior expressão da adiponectina, com aumento de sua concentração sérica, ao lado 
de diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina 6 (IL-6) e fator de 
necrose tumoral alfa (TNF-α). Ocorre ainda maior expressão de GLUT-1 e GLUT-4, proteínas 
envolvidas na captação periférica de glicose. Tais processos levam a maior sensibilidade à insulina, 
com menor conteúdo ectópico de gordura 
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 TIPOS 
→O único representante disponível é a PIOGLITAZONA 
 
 POSOLOGIA 
→Está disponível em comprimidos de 15, 30 e 45 mg. 
→Inicia-se com 15 a 30 mg/dia, em uma única tomada; e a dose máxima recomendada é de 45 mg/dia. 
 
 INDICAÇÃO E EFICÁCIA 
→Pode ser usada isoladamente ou em associação a qualquer outra classe de hipoglicemiantes; 
→Em monoterapia, tem eficácia comparável às sulfonilureias e à metformina (redução de até 1,5% na 
HbA1c). Todavia, em função do seu mecanismo de ação intranuclear, o seu efeito anti-
hiperglicemiante pleno é um pouco atrasado (até 12 semanas); 
→A pioglitazona tende a reduzir os níveis dos TG e aumentar os do HDL-c – conferindo uma maior 
segurança cardiovascular; 
 
 EFEITOS COLATERAIS 
→Menos de 5% dos pacientes terão reações adversas; 
→Destacam-se: edema periférico, anemia dilucional discreta (redução de até 1g/dl e 3,3% na Hb e 
Ht, respectivamente) e ganho de peso; 
→Pode levar a hipoglicemia quando associada a insulina ou aos secretagogos de insulina; 
→Também leva a um maior risco para faturas, principalmente nas extremidades distais (antebraço, 
punho, pés, tornozelo, fíbula ou tíbia); 
→Em função da retenção de líquidos, pode agravar ou desencadear IC; 
 
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 CONTRAINDICAÇÕES 
→Contraindicada em caso de doenças hepáticas graves, alcoolistas, pacientes com DM1 e gestantes; 
→Também deve ser evitada em casos de IC, sendo proscrita nos indivíduos categorizados nas classes 
III e IV da NYHA. 
→São considerados maus candidatos à pioglitazona pacientes que se enquadrem nas seguintes 
condições: (1) histórico de DCV grave de longa data, que pode estar associado à IC; (2) dispneia ou 
edema nos membros inferiores sem causa aparente, (3) obesidade grave (índice de massa corporal 
[IMC] ≥ 40 kg/m2) ou (4) pacientes com diabetes melito de longa data em uso de insulina de altas 
doses. Diante da suspeita de IC, o clínico deve excluir essa condição antes de iniciar a terapia com 
pioglitazona, por meio de ecocardiograma e dosagem do neuropeptídeo cerebral (BNP). 
 
 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
→Pioglitazona pode aumentar o metabolismo pelo citocromo P452 3ª4 de alguns fármacos tais como 
anticoncepcionais orais, digoxina, ranitidina, nifedipino etc; 
→Também leva à redução de até 30% dos níveis de etinilestradiol e noretindrona; devido a isso é 
necessário aumentar a dose do anticoncepcional oral em pacientes com diabetes medicadas com 
pioglitazona. 
INIBIDORES DA DIPEPTIDIL PEPTIDASE-4 
 TIPOS 
→Também chamados de GLIPTINAS, atuam como inibidores competitivos reversíveis da DPP-4 
(enzima que rapidamente degrada o GLP-1 e o GIP), pela qual têm afinidades variadas; 
→Agentes disponíveis na maioria dos países: VILDAGLIPTINA, SITAGLIPTINA, SAXAGLIPTINA, 
LINAGLIPTINA e ALOGLIPTINA. 
 
 MECANISMO DE AÇÃO 
→Atuam estimulando o sistema das incretinas (GLP-1 e GIP) ao inibir seu metabolismo pela DPP-4; 
→Com o aumento dos níveis circulantes do GLP-1, ocorre estímulo glicose-dependente da secreção de 
insulina pelas células beta e inibição da secreção de glucagonpelas células alfa pancreáticas; 
 
 
 EFICÁCIA 
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→Em monoterapia resultou em redução da GJ em aproximadamente 18mg/dl (10 a 35 mg/dl), glicemia 
pós-prandial em cerca de 25 mg/dl (20 a 60mg/dl) e HbA1c em 0,75% (0,4 a 1,2%); 
→Com relação à hemoglobina glicada, uma maior eficácia é observada quando as gliptinas são 
associadas à metformina ou a iSGLT-2; 
→Em pacientes inadequadamente controlados com metformina, sitagliptina (100 mg/dia) e 
omarigliptina (25 mg/sem.) se mostraram com eficácia similar na melhora do controle glicêmico 
 
 POSOLOGIA 
→Vildagliptina: 50 mg 2 vezes ao dia; 
→Sitagliptina: 100mg/dia – dose única; 
→Alogliptina: 25 mg/dia – dose única; 
→Saxagliptina e Linagliptina: 5mg/dia. 
→Com exceção da linagliptina, de excreção biliar, as demais têm eliminação renal; 
 
 TOLERABILIDADE 
→Em geral são bem toleradas, não se associando a hipoglicemia significativa nem a reações adversas 
gastrintestinais; 
→São bem atrativas para pacientes idosos, todavia, seu efeito neutro sobre o peso e o fato de não 
melhorarem desfechos cardiovasculares tem levado a uma queda em sua prescrição. 
 
 CONTRAINDICAÇÕES 
→São contraindicadas para diabéticos tipo 1, gestantes e lactantes. Também devem ser evitadas nos 
casos mais graves de IC (classes III e IV da NYHA para alogliptina e saxagliptina; classe IV para as 
demais). 
 
 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA 
→Foram relatadas interações significativas da saxagliptina com fármacos metabolizados pelo sistema 
hepático CYP3A4/5 (p. ex., atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, 
nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). 
GLINIDAS 
→REPAGLINIDA e NATEGLINIDA 
→Aumentam a secreção de insulina pelas células beta, atuando em sítios de ligação distintos daqueles 
das SU; 
→Já não são mais recomendadas no tto de DM2. 
INIBIDORES DA A-GLICOSIDASE 
→ACARBOSE 
→Atua no intestino delgado, em que retarda a digestão e a absorção dos carboidratos complexos por 
inibição das alfa-glicosidases; 
→Os carboidratos não absorvidos sofrem a ação de bactérias colônicas, resultando na produção do 
gás metano; 
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→Como tem pouco efeito redutor da glicemia e HbA1c, também já não é usada no manejo de DM2. 
INIBIDORES DO COTRANSPORTADOR 2 DE SÓDIO E GLICOSE 
 TIPOS 
→iSGLT-2 ou também chamados de GLIFLOZINAS; 
→Disponíveis no Brasil: DOPAGLIFLOZINA, CANAGLIFLOZINA e EMPAGLIFLOZINA 
→Todos são administrados em dose oral única diária; 
 
 MECANISMO DE AÇÃO 
→Aproximadamente 90% da glicose filtrada pelos glomérulos é reabsorvida no túbulo contorcido 
proximal pelo cotransportador de sódio e glicose-2 (SGLT-2) e os 10% restantes pelo SGLT-1 
 
→As gliflozinas promovem redução da glicemia por meio da inibição do SGLT-2, o que resulta em 
bloqueio da reabsorção de glicose no túbulo proximal e aumento de sua excreção urinária; 
→Pelo aumento da excreção renal de glicose, esses agentes promovem ainda uma modesta redução 
de peso e, pelo efeito diurético, redução da volemia e da PA. 
 
Andressa Marques – medicina UFR 
 
A- Fisiologia normal da reabsorção renal de glicose; B- Inibidores do SGLT-2 inibem a reabsorção 
renal de glicose. 
 
 EFICÁCIA 
→De forma geral, foi observada uma redução na HbA1c na ordem de 0,7 a 1%, redução de 2 a 4 kg 
no peso corporal e queda de 2 a 5 mmHg na PA sistólica; 
→Esses resultados foram observados em ensaios clínicos empregando as gliflozinas em monoterapia 
e também com a adição de outras classes de antidiabéticos. 
→Também foi observada redução de eventos cardiovasculares combinados, redução de internamento 
por IC e redução da progressão de nefropatia diabética. 
 
 TOLERABILIDADE 
→São bem toleradas; 
→A reação adversa mais frequente é a infecção fúngica dos sistemas genital e urinário, afetando 
cerca de 5 a 11% dos pacientes; 
→Infecções bacterianas também podem ocorrer mais raramente. 
→Esses eventos parecem estar relacionados ao aumento na glicosúria, favorecendo o crescimento 
dos microrganismos. 
→Também podem aumentar o risco de hipotensão, por efeito de depleção de volume – mais importante 
em idosos, podendo elevar o risco de quedas; 
→Também foram observadas alterações na hemodinâmica renal, como vasoconstrição da arteríola 
renal aferente, com diminuição inicial na TFG seguida de redução na progressão de queda da TFG e 
redução da proteinúria; e hipercalemia leve transitória foi relatada em 12 a 27% dos pacientes; 
→Outro evento adverso observado é o risco de cetoacidose diabética (CAD) com níveis pouco 
elevados de glicemia (cetoacidose euglicêmica). Tal complicação é bem mais frequente no DM1 (10%) 
de que no DM2 (0,05%). 
AGONISTAS DO RECEPTOR DO GLP-1 
→O GLP-1 e um hormônio liberado pelas células L enteroendócrinas localizadas no íleo e no cólon; 
→Apresenta múltiplas ações: estimula a secreção de insulina de maneira glicose-dependente, inibe a 
secreção de glucagon e o débito hepático de glicose, retarda o esvaziamento gástrico, provoca 
Andressa Marques – medicina UFR 
saciedade, reduz o apetite e propicia perda ponderal; também melhora a sensibilidade periférica à 
insulina, com aumento da captação de glicose pelo músculo esquelético e adipócitos. 
→Outros efeitos benéficos adicionais incluem estímulo à cardioproteção e neuroproteção. 
 
→Fisiologicamente, o GLP-1 é rapidamente degradado pela enzima DPP-4; por isso vem sendo 
desenvolvidos análogos do GLP-1 resistentes à degradação pela DPP-4; sendo também denominados 
análogos do receptor do GLP-1 (GLP-1RA). 
→Entre os representantes dessa categoria, encontramos agentes de curta ação, com 1 a 2 aplicações 
diárias (EXENATIDA, LIRAGLUTIDA e LIXISENATIDA) e de longa ação, com administração 
semanal (SEMAGLUTIDA, DULAGLUTIDA, EXENATIDA DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA e 
ALBIGLUTIDA). 
→Recentemente, dispomos também da semaglutida oral, aprovada pela FDA em 2019, para tomada 
única diária. 
Andressa Marques – medicina UFR 
 
→Os GLP-1RA podem ser utilizados em associação com qualquer outra classe de antidiabéticos, 
exceto os iDPP-4, pelo mecanismo de ação superponível. 
→O tratamento com GLP-1RA propicia redução de 0,5 a 1,5% na HbA1c e perda de 2 a 5% no peso 
corporal. 
→Os GLP-1RA estão particularmente indicados para pacientes com excesso ponderal ou aqueles com 
DCV estabelecida ou com risco muito alto para DCV. 
→Os compostos de comprovados benefícios cardiovasculares são liraglutida, dulaglutida e 
semaglutida. 
 
➢ LIRAGLUTIDA 
→É um análogo acilado do GLP-1 com meia-vida de 10 a 14 horas, o que possibilita sua aplicação 1 vez 
ao dia; 
→Sua cadeia de ácidos graxos está ligado no carbono 16 à lisina, o que mascara o ponto de clivagem 
da liraglutida, tornando resistente à degradação pela DPP-4; 
→Dose varia de 1,2 a 1,8 mg/dia (aplicação única); começa com 0,6 mg/dia e aumenta para 1,2 mg/dia 
depois de uma semana e, se necessário, reajusta a dose para 1,8 mg/dia; 
 
EFICÁCIA 
→Está associada à redução de 0,8 a 1,2% na HbA1c, à perda ponderal significativa e ainda apresenta 
benefícios sobre outros fatores de risco cardiovasculares, melhorando o perfil lipídico, reduz a PA 
(sobretudo a sistólica) e a PCR de alta sensibilidade; 
→Também tem sido empregada com sucesso no tratamento da obesidade, sendo os melhores 
resultados observados com a dose diária de 3mg, disponível com o nome comercial de Saxenda. 
→Além disso, o uso de liraglutida 1,8 mg/dia, em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica pode 
propiciar melhora bioquímica e histológica, com resolução completa em até 39% dos casos. 
 
➢ DULAGLUTIDA 
→Consiste em uma ligação entre duas cadeias do análogo do GLP-1 e um fragmento de imunoglobulina 
G (IgG) – essa estrutura confere uma absorção mais lenta e menor depuração renal, em função disso 
é aplicada semanalmente na dose de 1,5mg. 
Andressa Marques – medicina UFR 
EFICÁCIA→Propicia redução na HbA1c de 0,78 a 1,51%; 
→Também ajuda na perda ponderal e na redução da incidência de eventos cardiovasculares; 
→OBS: No estudo REWIND, a dulaglutida reduziu a incidência de eventos cardiovasculares (3P-
MACE) em 12%. A população do estudo incluía apenas 31,5% de pacientes com DCV prévia (68,5% com 
múltiplos fatores de risco), o que levou a FDA a aprovar recentemente a dulaglutida para a redução 
de eventos CV em prevenção primária, único agente até o momento com essa indicação. 
 
➢ SEMAGLUTIDA 
→Em estudos a semaglutida mostrou maior redução de HbA1c e de peso corporal quando comparada 
a sitagliptina, canagliflozina, dulaglutida, liraglutida e Glargina, chegando à redução de 1,5% na HbA1c 
e de 5 kg de peso corporal. Também foi observada redução de 26% nos eventos cardiovasculares (3P-
MACE), com resultado potencializado pela redução de AVC não fatal, sem redução de mortalidade 
cardiovascular. 
→Todavia, também foi observado agravamento de retinopatia diabética, complicação que foi atrelada 
à rápida redução dos níveis glicêmicos; 
→A dose inicial é de 0,25 mg nas primeiras 4 semanas, passando a seguir para 0,5 mg 1 vez/semana. 
Caso seja necessário melhor controle glicêmico, a dose pode ser elevada a 1 mg. 
→A semaglutida oral está disponível em comprimidos de 7 e 14 mg para tomada única diária, 30 
minutos antes da primeira refeição. 
 
 TOLERABILIDADE DOS GLP-1RA 
→SGI (sobretudo, náuseas, vômitos e diarreia) e reações no local das aplicações são os principais 
efeitos colaterais; 
→Essas reações adversas tendem a desaparecer com o tempo, porém podem persistir por várias 
semanas, sobretudo as náuseas. Estas últimas estão mais relacionadas ao retardo no esvaziamento 
gástrico que se mostra menos pronunciado com as formulações de ação prolongada. 
→Hipoglicemia é mais raro; 
→Pelo relato de pancreatite aguda em pacientes tratados com GLP-1RA a recomendação é evitar a 
terapia em indivíduos COM HISTÓRIA ou SUSPEITA clínica de pancreatite aguda.