Diabetes Mellitus tipo 2

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Geovana Sanches, TXXIV 
DIABETES MELLITUS TIPO 2 
 
 O diabetes mellitus tipo 2 é responsável 
por 90 a 95% de todos os casos de diabetes. Ele 
surge habitualmente após os 40 anos de idade e a 
maioria dos pacientes acometidos (cerca de 80%) 
são obesos. Em decorrência do aumento da 
obesidade entre adultos jovens, adolescentes e 
crianças, a incidência de DM2 nessa população 
vem aumentando. 
 Aproximadamente 70 a 90% dos pacientes 
com DM2 têm também a síndrome metabólica, 
caracterizada por um aglomerado de fatores que 
implicam em risco cardiovascular elevado, tais 
quais: dislipidemia, obesidade abdominal, 
resistência insulínica, tolerância alterada à glicose 
(ou diabetes) e hipertensão arterial sistêmica. Vale 
ressaltar que o aumento da circunferência 
abdominal por si só já é um fator de risco 
aumentado para eventos cardiovasculares. 
 A síndrome hiperosmolar hiperglicêmica é 
a complicação aguda clássica do DM2 e se 
caracteriza por glicemias muito elevadas, 
habitualmente maiores que 600mg/dL. Implica em 
elevada mortalidade. 
 
PATOGÊNESE 
 Os principais mecanismos fisiopatológicos 
que levam à hiperglicemia no DM2 são: 
• Resistência periférica à ação insulínica nos 
adipócitos e músculo esquelético 
o Por isso, pacientes que fazem 
exercício físico apresentam 
benefícios sobre a doença 
• Secreção deficiente de insulina pelo 
pâncreas 
o Ocorre a longo prazo ou em casos 
de diabetes cronicamente 
descompensado. 
• Aumenta da produção hepática de glicose, 
resultando da resistência insulínica no 
fígado 
o O fígado recebe sinal indicando 
falta de glicose das demais células 
do organismo, o que constitui um 
estímulo para a gliconeogênese. 
 
 Além desses mecanismos, outros 
desempenham importante papel na patogênese 
do DM2, tais quais: 
• Adipóctios: lipólise acelerada 
• TGI: deficiência ou resistência incretínica 
 
 
• Células α pancreáticas: aumento na 
produção e secreção de glucagon (hiper-
glucagonemia). 
o O glucagon age em oposição à 
insulina, piorando o quadro de 
resistência insulínica. 
o Isso ocorre, pois a glicose não está 
entrando nas células, de forma que 
o organismo entende que há falta 
de açúcar no sangue. 
• Rim: reabsorção aumentada de glicose 
pelos túbulos renais 
• Cérebro: disfunção de neurotransmissores 
à resistência à insulina 
 
 Coletivamente, todos esses componentes 
compreendem o que foi chamado por DeFronzo 
de “octeto ominoso ou nefasto”. 
 
 
PROGRESSÃO 
 
 O diabetes mellitus tipo 2 tem uma 
progressão lenta e é antecipado por alterações no 
metabolismo da glicose. É importante verificar 
que, ainda antes do diabetes instalado, as 
manifestações macrovasculares e microvasculares 
já podem estar presentes. 
 
FATORES DE RISCO 
 Os fatores de risco para o desenvolvimento 
do diabetes mellitus podem ser divididos em não 
controláveis e controláveis, sendo que os últimos 
podem ser excluídos. Os principais fatores são: 
• Obesidade 
• História familiar de diabetes (pais e irmãos) 
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• Raça/Etnia (negros, hispânicos, índios Pima 
e indivíduos oriundos de ilhas do pacífico 
apresentam maior probabilidade no 
desenvolvimento da doença) 
• Idade (a partir dos 45 anos) 
• Diagnóstico prévio de intolerância à glicose 
• Hipertensão asterial sistêmica 
• Dislipidemia 
o HDL-c < 35 mg/dL 
 e/ou 
o Triglicerídeos > 250 mg/dL 
• Histórico de diabetes mellitus gestacional 
ou macrossomia fetal 
• Tabagismo 
• Sedentarismo 
o O estilo de vida sedentário reduz o 
gasto de calorias e promove ganho 
de peso, aumentando as chances 
de desenvolver DM. 
o A atividade física regular, não só 
auxilia na manutenção do peso, 
como também aumenta a 
sensibilidade dos tecidos à insulina, 
ajudando a controlar os níveis de 
glicose no sangue. 
• Alimentação 
o A dieta ocidental, baseada no 
consumo excessivo de carne 
vermelha, processados, calorias, 
doces e refrigerantes está 
associada a maior risco para o 
desenvolvimento de DM2. 
Circunferência abdominal 
 
Sexo 
 
Ideal 
Risco 
aumentado 
Risco 
muito 
aumentado 
Mulher < 80 cm 80 – 88 cm > 88 cm 
Homem < 94 cm 94 – 102 cm > 102 cm 
 
 O Risco de DM2 é cerca de duas vezes 
maior com a obesidade abdominal (androide) do 
que com a obesidade que predomina em coxas e 
quadril (ginecoide). 
 
OUTROS TIPOS DE DIABETES 
 Há outros tipos de diabetes que cursam 
com quadros parecidos à DM2, porém devem ser 
diferenciados deste. 
Diabetes latente do adulto (LADA) 
 Trata-se de uma forma de diabetes 
autoimune em que a velocidade de destruição das 
células ß pancreáticas é mais lenta que no DM1. 
Manifesta-se comumente entre os 30 e 50 anos de 
idade, mas pode ocorrer mais cedo ou mais tarde. 
 Os pacientes com LADA habitualmente são 
diagnosticados como diabetes mellitus tipo 2, dos 
quais se diferenciam pela presença de um ou mais 
auto-anticorpos contra as células beta – 
antiGAD65 (mais prevalente) e ICA – e pelos níveis 
do peptídeo C. 
 Comparados aos casos de DM2, os 
pacientes com LADA tendem a ser mais jovens, 
tem IMC mais baixo, menor prevalência de 
componentes da síndrome metabólica e 
necessidade mais precoce de insulinoterapia. 
 Os critérios diagnósticos do LADA incluem: 
• Idade no diagnóstico entre 25 e 65 anos; 
• Ausência de cetoacidose diabética (CAD) 
ou hiperglicemia acentuada sintomática no 
diagnóstico ou imediatamente após, sem 
necessidade de insulina por pelo menos 6 
a 12 meses (diferenciando-se do DM1); 
• Existência de autoanticorpos, em especial 
anti-GAD (diferenciando-se do DM2). 
DM secundário a endocrinopatias 
 Vários hormônios (GH, cortisol, glucagon, 
catecolaminas etc) antagonizam a ação da insulina 
nos tecidos periféricos e no fígado. Assim, doenças 
que cursem com produção excessiva desses 
hormônios (acromegalia, síndrome de cushing, 
glucagonoma, feocromocitona, etc) podem cursar 
com diabetes em 20 a 50% dos casos. 
DM induzido por fármaco 
 Medicamentos que inibem a secreção de 
insulina (tiazídicos, diazóxido, fenitoína, etc) 
podem causar ou precipitar DM, sobretudo em 
pacientes com resistência insulínica, assim como 
os que antagonizam a ação periférica da insulina 
ou induzam resistência insulínica (glicocorticoides, 
acido nicotínico, inibidores de protease, etc). 
 Hiperglicemia tem sido também 
relacionada com o uso de antipsicóticos atípicos, 
sobretudo olonzapina e clozapina. Ela tem sido 
atribuída a piora de resistência à insulina, devido a 
ganho de peso e hiperprolactinemia. 
 Existem evidências de que a terapia com 
estatina confere um pequeno aumento do risco de 
desenvolvimento de diabetes, e que esse risco 
seria ligeiramente maior no tratamento com doses 
intensivas de estatinas do que com doses 
moderadas. 
 Após cessar o uso das medicações, 
normalmente o paciente retorna ao seu estado 
fisiológico, não permanecendo com o DM. 
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DM gestacional 
 O DMG representa a principal complicação 
metabólica da gravidez e é observado em 1 a 18% 
das gestantes, dependendo da população 
estudada e do critério diagnóstico utilizado. É 
definido como a intolerância à glicose, de qualquer 
grau, diagnosticada pela primeira vez durante a 
gravidez, e que pode ou não persistir após o parto. 
 A gravidez é um estado diabetogênico 
caracterizado pela produção placentária de 
hormônios com efeito hiperglicemiante, 
particularmente a somatomamotrofina coriônica 
humana (HCG, antes denominada lactogênio 
placentário), resistência insulínica e degradação 
da insulina por enzimas placentárias. Todos esses 
mecanismos são para a proteção ao feto, caso a 
mulher não se alimente. 
 Para fazer frente a essa situação, o 
pâncreas precisa elevar o nível de secreção de 
insulina em 1,5 a 2 vezes e, quando isso não 
ocorre, o DMG tende a se manifestar. 
 Normalmente, o quadro é revertido após o 
parto, tendo em vista que é excluída a situação de 
resistência insulínica e cessa a produção dos 
hormônios placentários. Todavia, o quadro tende 
a recorrerem gravidezes subsequente. 
 As situações de DMG estão sujeitas à 
complicações obstétricas, como polidrâmnio 
(aumento do líquido amniótico), toxemia 
gravídica, ruptura prematura das membranas 
amnióticas, além da maior frequência de partos 
cesáreas. Macrossomia (RN com peso > 4kg) é a 
anormalidade fetal mais característica, sendo 
observada em até 30% dos casos e pode predispor 
a traumatismos obstétricos e distócia de ombro, 
caso o parto seja por via transvaginal. 
 O aumento da morbidade e mortalidade 
perinatais também ocorre. Porém, como o DMG 
se manifesta geralmente a partir da 24ª semana 
de gestação, não implica em risco aumento para 
teratogênese, diferentemente do que ocorre 
quando há hiperglicemia no período de 
embriogênese fetal. 
 Para a mulher, culmina com risco aumento 
para o desenvolvimento de DM2, dislipidemia e 
hipertensão. 
 
DIAGNÓSTICO 
 Os sintomas clássicos do DM, ou seja, 
poliúria, polidipsia, polifagia e perda ponderal, são 
bem mais característicos do DM1, no qual estão 
presentes em quase 100% dos casos. É importante 
ressaltar que obesidade não descarta DM1. 
 Nos casos de DM2, cerca de 50% dos 
pacientes desconhecem ter a doença por serem 
assintomáticos ou oligossintomáticos. Em geral, é 
mais comum que apresentam sintomas 
inespecíficos, como tonturas, dificuldade visual, 
astenia e/ou cãibras. Vulvovaginite de repetição 
(especialmente candidíase) e disfunção erétil 
também podem ser sintomas iniciais. O DM2 
apresenta grande associação com a obesidade, 
sendo que aproximadamente 80% dos pacientes 
diagnosticados apresentam excesso de peso. 
 
Critérios laboratoriais 
 Para a confirmação do diagnóstico de 
diabetes mellitus, são realizados exames 
laboratoriais como glicemia de jejum (GJ), 
hemoglobina glicada (HbA1c) e teste oral de 
tolerância à glicose (TOTG). 
Além disso, é possível realizar o 
diagnóstico em pacientes com glicemia ao acaso > 
200 mg/dL com sinais e sintomas clássicos de 
hiperglicemia ou crise hiperglicêmica, mas sempre 
é recomendado realizar os exames confirmatórios. 
Glicemia de jejum 
 Para realizar o GJ, o paciente deve-se 
manter sem alimentação por 8 a 12 horas. Esse 
exame representa o meio mais prático para avaliar 
o status glicêmico e dois valores superiores ou 
iguais a 126 mg/dL, obtidos em dias diferentes, são 
suficientes para estabelecer o diagnóstico de 
diabetes. 
 Consideram-se normais valores até 99 
mg/dL. Níveis entre 100 e 125 mg/dL caracterizam 
glicemia de jejum alterada (IFG). Nessa situação, 
os pacientes devem ser submetidos a um teste de 
tolerância à glicose (TOTG). 
 A hiperglicemia inequívoca, caracterizada 
por GJ maior que 250 a 300 mg/dL, com 
descompensação metabólica aguda ou sintomas 
óbvios de DM torna desnecessária a repetição do 
exame em um outro dia para confirmação do 
diagnóstico. 
Teste de tolerância a glicose 
 Para realizar o exame, coleta-se amostra 
de sangue para a dosagem da glicemia de jejum e 
posteriormente, administram-se 75 g de glicose 
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anidra dissolvidas em 250 a 300 ml de água. Após 
2 horas, obtém-se nova amostra para medir a 
glicemia. 
 O exame deve ser realizado pela manhã, 
após 8 a 14 horas de jejum e, pelo menos, 3 dias 
de dieta sem restrição de carboidratos (ingestão 
superior a 150 g/dia). O resultado da glicemia após 
2h deve ser assim interpretado: 
Resultado Interpretação 
< 140 mg/dL Normal 
140 – 199 mg/dL Tolerância diminuída à glicose 
≥ 200 mg/dL Diabetes 
 Como o TOTG tem baixa reprodutibilidade, 
sua indicação está limitada a algumas situações 
específicas, sobretudo para o diagnóstico do 
diabetes gestacional e em pacientes com glicemia 
de jejum alterada, porém não alta o suficiente 
para a confirmação do diagnostico. 
Hemoglobina glicada 
 A hemoglobina glicada ou glicosilada 
(HbA1c ou A1C), também conhecida como 
glicohemoglobina (GHb), representa de 4 a 6% da 
hemoglobina total. É um produto da reação não 
enzimática entre glicose sanguínea e o grupo 
aminoterminal de um resíduo de valina na cadeia 
ß da Hb; é irreversível e com intensidade 
diretamente proporcional à glicemia – quanto 
maior a concentração de glicose plasmática e 
maior o período de contato, maior será a 
porcentagem da HbA1c. 
Resultado Interpretação 
≤ 5,6 Normal 
5,7 – 6,4 Pré-Diabetes 
≥ 6,5 Diabetes 
 Os valores da HbA1c refletem a média das 
glicemias durante os últimos 2 a 3 meses, que é o 
tempo de sobrevida das hemácias, seguindo a 
estimativa: 
• 50% da HbA1c é formada no mês que 
precede o exame; 
• 25%, no mês anterior a esse; 
• E os 25% restantes, no terceiro ou quarto 
mês antes do exame. 
 
 
A HbA1c é considerada o padrão-ouro na 
avaliação do controle glicêmico, devendo ser 
realizada a cada 3 ou 4 meses. Para pacientes 
diabéticos, a ADA recomenda como meta uma 
HbA1c < 7%, uma vez que valores acima desse 
patamar implicam elevação progressiva no risco 
para as complicações micro e macrovasculares. 
O primeiro gráfico apresenta a relação 
entre os níveis de HbA1 e o risco relativo de 
complicações microvasculares observadas; o 
segundo, o risco relativo de morte por doença 
cardiovascular, doença arterial coronariana e por 
todas as causas de acordo com os níveis de HbA1c. 
 
 
 Na interpretação dos resultados da HbA1c, 
deve-se considerar inúmeros fatores, tais como o 
método laboratorial, sendo o padrão outro o HPLC 
(cromatografia líquida de alta eficiência). 
Podemos encontrar valores inapropriadamente 
baixos em situações que encurtam a sobrevida das 
hemácias, como anemia hemolítica, e estados 
hemorrágicos; valores inapropriadamente altos 
são vistos nas situações que aumentam a 
sobrevida das hemácias, como esplenectomia ou 
anemia por carência de ferro, vitamina B12 ou 
folato. 
 Altas doses de vitamina C e E levam a 
resultados falsamente diminuídos por inibir a 
glicação da hemoglobina. Por outro lado, DRC, 
uremia, hipertrigliceridemia, alcoolismo crônico, e 
uso crônico de salicilato e opiáceos, por 
interferência na metodologia, resultam em 
valores falsamente elevados. 
 A quantificação da HbA1c não deve ser 
feita em pacientes com hemoglobinopatias, 
principalmente as formas homozigotas. Nessas 
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condições, é mais recomendável avaliar o controle 
do DM pela frutosamina. 
Frutosamina 
 A frutosamina é uma proteína glicada 
constituída principalmente de albumina, que 
reflete o controle glicêmico nos últimos 7 a 14 
dias, já que a meia-vida da albumina é de 14 a 20 
dias. A determinação da frutosamina não deve ser 
considerada equivalente à da A1C, embora haja 
boa correlação entre esses dois parâmetros. 
 Esse exame não é utilizado para o 
diagnóstico, mas pode ser um método alternativo 
para avaliar o controle glicêmico dos pacientes 
que tenham condições que alterem os valores da 
HbA1c (como hemoglobinopatias) ou quando se 
queira avaliar mudanças a curto prazo no controle 
glicêmico (como durante a gravidez). 
 O papel da frutosamina como fator 
preditivo para o desenvolvimento de 
complicações do diabetes ainda não foi 
determinado. 
Resumidamente... 
 
Diagnóstico de DMG 
 Para o diagnóstico do diabetes mellitus 
gestacional são realizados a glicemia em jejum e o 
teste de tolerância oral à glicose. Os critérios são 
diferentes da população geral: 
• Glicemia de Jejum 
< 92 mg/dL Normal 
> 92 mg/dL DMG 
o Para valores entre 92 e 125 mg/dL 
também é recomendado realizar o 
TOTG. 
o Caso a paciente apresente GC > 125 
mg/dL durante o primeiro 
trimestre da gravidez, trata-se de 
um DM2 não diagnosticado 
anteriormente. 
• Teste de tolerância oral à glicose: confirma 
o diagnóstico caso sejam encontrados 
algum dos critérios abaixo 
≥ 92 mg/dL no jejum 
≥ 180 mg/dL na 1ª hora 
≥ 153 mg/dL na 2ª hora 
o O teste é preconizado para todas as 
gestantes que não apresentaram 
critérios para o diagnóstico de 
DMG ou DM anterior 
o Deve ser realizado entre 24 e 28 
semanas de gestação. 
 Resumidamente, os potenciais critérios 
para diagnósticode diabetes gestacional são: 
• TOTG alterado 
• GJ ≥ 92 mg/dL em duas ocasiões 
• HbA1c ≥ 6,5% em duas ocasiões 
• GJ ≥ 92 mg/dL e HbA1c ≥ 6,5% 
Caso qualquer um desses critérios seja 
constatado, podemos confirmar o quadro de 
DMG. 
 
TRIAGEM 
 As indicações para pesquisa do diabetes 
em indivíduos assintomáticos incluem: 
• Todo indivíduo com 45 anos ou mais 
o Caso a glicemia for normal, repeti-
la a cada 3 anos ou mais 
frequentemente se houver fator de 
risco para diabetes 
• Indivíduos com idade < 45 anos com IMC ≥ 
25 kg/m2 e fatores de risco adicionais para 
diabetes: 
o Sedentarismo 
o Histórico familiar de diabetes 
(parentes de 1º grau) 
o História de macrossomia fetal ou 
diagnóstico de DMG 
o Hipertensão 
§ PA ≥ 140/90 mmHg 
o Dislipidemia 
§ HDLc < 35 mg/dL 
§ Triglicerídeos ≥ 250 mg/dL) 
o Diagnóstico prévio de intolerância 
à glicose 
§ Em jejum ou ao TOTG 
o Síndrome dos ovários policísticos 
o Esteatose hepática e outras 
condições clínicas associadas à 
resistência insulínica (p. ex. 
acantose nigricans) 
 
TRATAMENTO 
O principal objetivo do tratamento para 
diabetes mellitus é reduzir as complicações 
secundárias a ele. Não visamos, necessariamente, 
a volta da glicemia aos níveis normais para não 
diabéticos. 
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 Entre 80 e 90% dos indivíduos com DM2 
apresentam a síndrome metabólica, com 
obesidade, dislipidemia, intolerância à glicose ou 
hiperglicemia e hipertensão, aumentando assim o 
risco de doenças cardiovasculares. 
 
 Os pacientes com DM2 tem, em média, 
uma expectativa de vida reduzida em 5 a 10 anos 
se diagnosticados entre os 40 e 60 nos, e 
apresentam mortalidade de 2 a 3 vezes maior do 
que a população geral. Cerca de 50% dos pacientes 
vem a óbito por doença arterial coronariana e 
75%, por problemas cardiovasculares. 
 As complicações microvasculares também 
levam a graves consequências, estando entre as 
principais causas de cegueira, insuficiência renal 
em estágio terminal e amputações no mundo. 
Segundo o estudo DISCOVER (dados brasileiros), 
um em cada 5 pacientes as apresentam. 
• Retinopatia 
o Investigar ao diagnóstico de DM 
o A cada 1 a 2 anos sem alterações 
o Fundoscopia realizada por 
oftalmologista 
• Neuropatia periférica 
o Investigar ao diagnóstico de DM2 
o Anualmente 
o Sensibilidade térmica ou dolorosa 
o Sensibilidade vibratória 
o Pesquisar neuropatia autonômica 
na presença de outras 
complicações microvasculares 
• Nefropatia diabética 
o Investigar ao diagnóstico de DM 
o TFG e EUA 
 
 É importante, ainda, a avaliação do pé 
diabético anualmente, verificando se o paciente 
apresentou perda sensorial ou ulceração prévia. 
• Anamnese: dor, queimação, dormência, 
claudicação 
• Inspeção da pele e deformidades 
o Em todas as consultas 
• Avaliação neurológica 
o Teste do monofilamento + 
o Sensibilidade dolorosa ou térmica 
ou vibratória 
• Avaliação vascular 
o Pulsos nas pernas e pés 
o Índice tornozelo-braquial 
A maioria das complicações são causadas 
pelo dano aos pequenos vasos e estreitamento 
dos grandes vasos (aterosclerose) associados à 
hiperglicemia crônica. O controle glicêmico 
intensivo pode ajudar a evitar tais complicações. 
 Muitos são os agentes orais e injetáveis 
aprovados para o tratamento do diabetes mellitus, 
mas não se observam grandes mudanças no 
número de pacientes com HbA1c < 7%. 
 
METAS DO TRATAMENTO 
 O objetivo principal do tratamento do DM2 
é diminuir ao máximo as complicações micro e 
macrovasculares. Isso pode ser conseguido por 
meio de um rígido controle de glicemia, 
hemoglobina glicada, lipídeos e pressão arterial, 
confome demonstrado em diversos estudos. 
 O ideal é que essa abordagem seja 
instituída tão logo possível, tendo em vista que 
quanto mais precoce o tratamento, menor a 
chance de o paciente sofrer complicações. 
 A ADA (American Diabetes Association) 
recomenda redução da HbA1c para menos de 7% 
na maioria dos pacientes, com o objetivo de 
reduzir a incidência de doença microvascular. É 
recomendado, ainda, que a glicemia de jejum seja 
mantida < 130 mg/dL e glicemia pós-prandial < 180 
mg/dL. 
 A AACE (Associação Americana de 
Endocrinologistas Clínicos), a IDF e a SBD 
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(Sociedade Brasileira de Diabetes) estipulam como 
meta valores de HbA1c < 6,5%. 
 O controle glicêmico, dos lipídeos e da PA 
também são essenciais para uma efetiva redução 
na morbimortalidade. Apesar da proporção de 
pacientes bem controlados estar aumentando, 
ainda é muito baixa. 
 Dados do NHANES, oriundos de 
americanos adultos com DM, mostraram que, 
entre 2007 e 2010, 52,5% dos pacientes atingiram 
HbA1c < 7%; 51,1% PA < 130/80 mmHg; 56,2% 
LDLc < 100 mg/dL; ao passo que somente 18,8% 
obtiveram adequado controle dos três 
parâmetros. Em um estudo multicêntrico 
brasileiro, verificou-se que apenas 0,2% dos 
pacientes apresentam o controle adequado de 
todos eles. 
 
BASE FISIOPATOGÊNICA PARA O TRATAMENTO 
DE DM 
 As alterações metabólicas do DM incluem 
diminuição da sensibilidade à insulina no músculo, 
excessiva produção hepática de glicose (por 
resistência insulínica no fígado) e declínio 
progressivo da função das células ß pancreáticas. 
Na sua gênese, participam fatores genéticos e 
ambientais, como sedentarismo e obesidade. 
A resistência insulínica (RI) é encontrada 
em cerca de 85 a 90% dos casos de DM. Enquanto 
as células ß são capazes de aumentar a secreção 
de insulina o suficiente para compensar a RI, a 
tolerância a glicose permanece normal. No 
entanto, com o tempo, essas células começam a 
falhar, o que é inicialmente verificado por 
aumento apenas da glicose pós-prandial; 
posteriormente, a glicemia de jejum começa a 
aumentar, levando ao surgimento do DM2 
manifesto. 
 
As incretinas são hormônios produzidos 
por células do intestino delgado em resposta à 
ingestão de nutrientes, sendo os principais o GLP1 
(peptídeo semelhante ao glucagon 1) e o GIP 
(polipeptídeo insulinotrópico glicose 
dependente). Eles são responsáveis por cerca de 
90% do “efeito incretínico” (estímulo intestinal à 
produção de insulina). Em indivíduos normais, os 
níveis desses hormônios são baixos em jejum e 
aumentam rapidamente após a alimentação. 
 
 Conforme demonstrado no UKPDS, a 
deterioração das células ß é uma característica do 
diabetes mellitus tipo 2, independentemente do 
tratamento utilizado. Assim, os pacientes de longa 
data podem cursar com insulino-dependência. 
 
Há um atraso significativo na otimização do 
tratamento do DM2, sendo que o ideal seria que, 
em 1 a 3 meses, obtivéssemos HbA1c abaixo de 
7%. É essencial agir em vários pontos da 
fisiopatologia da doença para controlar o DM e 
evitar as complicações. 
 
 
OPÇÕES DE TRATAMENTO 
As opções de tratamento para o DM2 
incluem modificações no estilo de vida, como 
dieta, atividade física, perda de peso e cessação do 
tabagismo. Sem essas alterações, o tratamento da 
doença se torna muito mais difícil. 
Associado as MEV, pode ser necessário 
incluir medicamentos com diferentes mecanismos 
hipoglicêmicos, podendo ser antidiabéticos orais 
(biguanidas, sulfoniurérias, inibidores de DPP4, 
glinidas, glitazonas, inibidores da alfa-glicosidase, 
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inibidores do cotransportador de sódio e glicose, 
análogos de GLP-1) ou insulinas. 
 
 A individualização das metas glicêmicas é 
importante pois os pacientes estão em diferentes 
situações. Um idoso de 90 anos com HbA1c a 7,5%, 
por exemplo, é considerado controlado, enquanto 
um paciente com 45 anos com a mesma glicada 
pode reduzi-la a níveis melhores. 
 
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORAIS (ADO) 
Biguanidas 
 O representante da classe das biguanidas é 
a Metformina, cujo nome comercial é Glifage®. Ela 
não possui efeito direto sobre as células ß, de 
forma que não causa hipoglicemia. 
Mecanismos de ação 
• Inibição da gliconeogênese: responsável 
por 75% de sua ação anti-hiperglicêmica 
• Melhora da sensibilidade periférica à 
insulina, reduzindoa insulinemia 
• Redução do turnover de glicose no leito 
esplâncnico. 
• Em nível celular, aumenta a atividade da 
tirosina quinase do receptor de insulina, 
estimulando a translocação do GLUT4 e a 
atividade da glicogênio sintase. 
• Inibe as vias de sinalização hepática do 
glucagon 
• Aumenta os níveis séricos de GLP1, 
estimulando a secreção de insulina e 
inibindo a de glucagon. 
 
Posologia 
 A metformina é apresentada em 
comprimidos de 500mg, 800mg ou 1g. Ela deve ser 
sempre administrada com alimentos, uma vez que 
eles retardam a absorção do medicamento e 
reduzem os efeitos colaterais gastrointestinais. 
 A dose máxima é de 2.500 mg/dia (em duas 
a três tomadas). Entretanto, não se costuma 
observar benefícios adicionais quando se usam 
doses maiores que dois mil mg ao dia. 
 A formulação de liberação estendida 
(Glifage XR®) é preferível, já que é administrada 
em tomada única diária e é mais bem tolerada. Há 
disponibilidade de comprimidos de 500mg, 750mg 
e 1g e, nesse caso, a dose máxima é de 2000 
mg/dia (em quatro tomadas). 
 Esse medicamento é excretado intacto na 
urina. Em pacientes com insuficiência renal, a 
excreção é prejudicada e, por isso, faz-se 
necessário o ajuste das doses nessa condição. 
Prescrição 
 A metformina é um bom medicamento, 
tendo em vista sua potência. A priori, deve ser 
iniciada juntamente com as mudanças no estilo de 
vida em todos os pacientes com DM2. 
 Como monoterapia, reduz a GJ em 20 a 
30%, a glicemia pós-prandial em 30 a 40% e a 
HbA1c em 1 a 2% (valor absoluto). 
Efeitos colaterais 
 Sintomas gastrointestinais, como aumento 
no número de evacuações diárias, diarreia e 
náuseas, ocorrem em até 20% dos pacientes e são 
mais comuns quando o fármaco é ingerido em 
jejum ou quando iniciado em doses acima de 
850mg/dia. Em geral, eles são transitórios, mas em 
cerca de 5% dos pacientes se faz necessária a 
interrupção do tratamento. Com a formulação de 
liberação controlada estendida, a frequência dos 
sintomas sobre o trato gastrointestinal é 
aproximadamente 50% menor. 
 A acidose láctica constitui o efeito colateral 
mais temível da metformina, por implicar em alta 
mortalidade (42 a 47%). Todavia, é bastante rara, 
com incidência estimada de 3 a 9 casos a cada 
100.000 pacientes por ano. Torna-se mais comum 
para pacientes em sepse ou após uso de contraste. 
 Outro efeito importante é a redução na 
absorção de cianocobalamina (vitamina B12) no 
íleo distal, a qual é importante para manter 
íntegra a memória recente. O uso crônico da 
medicação pode levar à deficiências dessa 
vitamina e, mais raramente, neuropatia e anemia 
megaloblástica. Sendo assim, é preconizado que 
os níveis de B12 sejam medidos pelo menos 1 vez 
ao ano nos pacientes em terapia. 
Geovana Sanches, TXXIV 
Contra-indicações 
 Costuma-se não recomendar o uso de 
metformina quando há condições que impliquem 
maior risco para o surgimento de acidose láctica: 
• Disfunção renal 
o Nos EUA, recomenda-se evitar o 
uso da metformina com creatinina 
sérica ≥ 1,4 mg/dL em mulheres e ≥ 
1,5 mg/dL em homens 
• Cirrose hepática 
• Doença pulmonar obstrutiva crônica 
(DPOC) 
• Insuficiência cardíaca descompensada 
• Fase aguda da doença miocárdica 
isquêmica 
• Sepse 
• Pacientes alcoolistas 
• Histórico de acidose láctica 
 
Durante a gravidez é mais recomendado o 
uso de insulina. Entretanto, na prática, é 
administrado a metformina. 
Vantagens 
• Extensa experiência 
• Sem ganho de peso 
• Sem hipoglicemia 
• Possivelmente, redução sobre eventos 
cardiovasculares (UKPDS) 
• Baixo custo 
Sulfoniureias 
• Gliclazida MR 
• Glimepirida 
• Glibenclamida 
• Glipizida 
• Clorpropamida 
Mecanismo de ação 
 As sulfas promovem fechamento dos 
canais de potássio por meio da subunidade Kir nas 
membranas plasmáticas das células ß 
pancreáticas, por meio de despolarização. Isso 
resulta na entrada de cálcio nessas células, 
estimulando a secreção dos grânulos de insulina. 
Não há, portanto, aumento na produção de 
insulina, apenas da secreção (secretagogos). 
 
Vantagens 
• Extensa experiência 
• Redução no risco microvascular (UKPDS) 
• Baixo custo 
Desvantagens 
• Hipoglicemia: é o principal efeito colateral 
das sulfoniureias 
o Especialmente Glibenclamida 
• Ganho de peso: ocorre principalmente nas 
sulfas mais antigas 
Gliclazida 
A gliclazida é a sulfa mais segura, pois não 
atua no coração e no músculo liso. Deve-se dar 
preferência à formulação com liberação 
modificada (Diamicron MR® - cp 30 e 60 mg), que 
lhe confere ação prolongada (cerca de 24 hras) e 
menor risco de hipoglicemia. A dose varia entre 30 
a 120 mg/dia, em uma única tomada. 
Apresenta maior seletividade pelos 
receptores de sulfoniureias nas células ß (SUR 1), 
devido à ausência do anel benzamida em sua 
estrutura, não atuando sobre o SUR2a (localizado 
no cardiomiócito) e no SUR2b (músculo liso). 
A excreção é predominantemente renal 
(80%). As principais contraindicações são 
insuficiência renal, insuficiência hepática, 
gestação e amamentação. 
Meglitinidas (glinidas) 
• Repaglinida 
• Nateglinida 
Mecanismo de ação 
 As glinidas fecham os canais de K+ das 
membranas plasmáticas das células, aumentando 
a secreção de insulina (secretagogos). 
 Elas são utilizadas principalmente para 
diminuir a glicemia pós-prandial, mas atualmente 
não é uma classe muito usada na prática clínica. 
Vantagens 
• Diminuição das excursões glicêmicas pós-
prandiais 
• Baixo risco de hipoglicemia 
Desvantagens 
• Hipoglicemia 
• Ganho de peso 
• Necessidade de administração antes de 
cada refeição 
Tiazolidinedionas (glitazonas) 
A pioglitazona é a única representante 
dessa classe. Ela ativa o fator de transcrição 
nuclear PPAR-y, aumentando a sensibilidade à 
insulina (redução da resistência insulínica); não 
Geovana Sanches, TXXIV 
promove secreção de insulina e, portanto, não 
induz hipoglicemia. 
É uma boa opção terapêutica para utilizar 
em conjunto à análogos de GLP1. 
 
Foi um dos primeiros medicamentos para 
reduzir o risco de progressão da pré-diabetes para 
a doença manifesta. Um estudo demonstrou que 
a pioglitazona diminuiu em 72% o risco de 
progressão para o DM2 em pacientes com pré-
diabetes (IGT ou glicemia de jejum alterada). 
Além disso, para pacientes com NASH 
(esteato-hepatite não alcoólica), houve relatos de 
melhora de esteatose, necroinflamação e fibrose 
hepática. Em conjunto à vitamina E, tem sido 
considerada a terapia de escolha para NASH, 
embora essa indicação não conste na bula desses 
fármacos. 
Vantagens 
• Não induzem hipoglicemia 
• Durabilidade do efeito hipoglicêmico 
• Aumento do HDL-c 
• Diminuição dos TG 
• Diminuição dos eventos cardiovasculares 
(ProACTIVE) 
Desvantagens 
• Edema 
• Ganho de peso 
o Principalmente decorrente do 
edema 
• Aumento do risco para ICC e fraturas 
ósseas 
o Contra-indicação para pacientes 
que já apresentam ICC 
• Aumento do risco para câncer de bexiga (?) 
o Muito controverso 
Inibidores da α-glicosidase 
• Acarbose 
• Miglitol 
• Voglibose 
Mecanismo de ação 
Inibem a α-glicosidase intestinal levando a 
menor absorção de carboidratos. 
Vantagens 
• Não induzem hipoglicemia 
• Diminuição das excursões glicêmicas pós-
prandiais 
Desvantagens 
• Redução discreta e limitada da HbA1c 
• Efeitos gastrintestinais 
o Flatulência e diarreia 
• São pouco utilizados na prática clínica 
Inibidores da DPP-4 
• Vildagliptina (Galvus®) 
• Sitagliptina (Januvia®) 
• Linagliptina (Trayenta®) 
• Saxagliptina (Onglyza®) 
• Alogliptina (Nesina®) 
Mecanismo de ação 
 Inibem a atividade da DPP-4, responsável 
por quebrar a GLP-1. Assim, há maior tempo de 
ação do GLP-1, aumentando os níveis pós-
prandiais das incretinas (GLP-1 e GIP). Com isso, 
há: 
• Aumento da secreção de insulina (glicose 
dependente) 
• Redução da secreção de glucagon (glicose-
dependente) 
 
Vantagens 
• Não induzem hipoglicemia 
• Bem tolerados 
• Diminuição das excursões glicêmicas pós-
prandiais 
Desvantagens 
• Segurançaa longo prazo ainda não 
estabelecida 
• Diminuição modesta da HbA1c 
• Urticária/angioedema 
• Pancreatite (??) 
Geovana Sanches, TXXIV 
• Aumento do risco de internamento por ICC 
o Saxagliptina 
• Alto custo 
Desfecho cardiovascular 
 Em grande parte, essa classe é neutra em 
desfechos cardiovasculares (AVC não fatal, IAM 
não fatal e ECV fatal). 
 
Agonistas de GLP-1 
 O GLP-1 é um hormônio liberado pelas 
células L enteroendócrinas localizadas no íleo e no 
cólon. 
• Exanatida 
• Liraglutida 
• Exanatida LAR 
• Dulaglutida 
• Semaglutida (Ozempic®) 
o Alta potência na perda ponderal 
Mecanismo de ação 
 Ativam os receptores de GLP-1, 
promovendo: 
• Secreção de insulina glicose-dependente 
• Aumento da sensibilidade à insulina 
• Inibição da secreção de glucagon 
• Diminuição da produção hepática de 
glicose (?) 
• Retardo do esvaziamento gástrico 
• Aumento da saciedade 
• Diminuição do apetite 
Estudos em animais demonstraram que o 
GLP1 aumenta a massa de células ß, estimulando 
sua neogênese e sua proliferação, bem como 
inibindo a apoptose. 
Vantagens 
• Não induzem hipoglicemia 
• Diminuição das excursões glicêmicas pós-
prandiais 
• Diminuição efetiva sobre a HbA1c (1%) 
• Diminuição do peso 
• Melhoram perfil lipídico e diminuem PCRas 
• Efeitos protetores cardiovasculares (?) 
o Sobretudo IAM e AVC 
o Mecanismos aterosclerócitos 
• Potencial para melhora da função/massa 
das células ß (?) 
 
Desvantagens 
• Efeitos colaterais gastrintestinais 
o Náuseas, vômitos e diarreia são 
comuns 
o Reações no local da aplicação – é 
muito raro 
• Pancreatite (?) 
o Não foi comprovado 
• Hiperplasia de células com carcinoma 
medular de tireoide em animais (LGT) 
• Medicamento injetável 
o Victoza® 
o Saxenda® 
o Após aplicação parenteral, é 
rapidamente degradado pela DPP4 
• Muito alto custo 
Glifozinas (ISGLT-2) 
• Dapaglifozina (Forxiga®) 
• Canagliflozina (Invokan®) 
• Empaglifozina (Jardiance®) 
Mecanismo de ação 
 Inibidores do cotransportador 2 de sódio e 
glicose (SGLT-2). Promovem redução da glicemia 
de forma independente da insulina, por bloqueio 
da reabsorção renal de glicose no túbulo proximal. 
Em condições fisiológicas, 90% da glicose 
do filtrado seria reabsorvida no túbulo contorcido 
proximal pelo SGLT2. Com o bloqueio, há aumento 
da excreção renal de glicose, gerando glicosúria. 
Vantagens 
• Não induz hipoglicemia (age sobre o rim e 
não aumenta a secreção de insulina) 
• Diminuição do peso (apenas para 
indivíduos com DM) e da PA 
• Diminuição da mortalidade cardiovascular 
(empaglifozina) 
o Pela primeira vez, encontrou-se um 
medicamento que diminuía a 
chance de os pacientes diabéticos 
morrerem por doenças CV. 
o Há proteção contra IC e internações 
• Diminuição na chance de DRC 
Geovana Sanches, TXXIV 
 
Desvantagens 
• Diminuição modesta da HbA1c 
• Aumento do risco para ITU inferior e 
infecções genitais fúngicas devido a 
liberação da glicose na urina 
• Alto custo 
 
 
 
ESCOLHA DA MEDICAÇÃO 
 A recomendação da EASD e da ADA é que a 
metformina, na ausência de contraindicações, seja 
iniciada juntamente com as mudanças de estilo de 
vida. Na contraindicação de metformina, sendo a 
principal a insuficiência renal, podem ser usados 
um sulfaniureia, um inibidor de DPP4, um inibidor 
de SGLT2, pioglitazona; um dos análogos do GLP1 
pode ser usado quando a perda de peso mais 
rápida for um aspecto prioritário. 
 Para os casos de pré-diabetes, 
tecnicamente não é necessário a adição de 
medicação, mas na prática já iniciamos a 
metformina com glicadas acima de 6%, tendo em 
vista que foi demonstrada prevenção da evolução 
à DM nesses casos. 
• Mudança do estilo de vida= 30% 
• Metformina= cerca de 30% 
• GLP-1= redução maior que 70% 
 Para os pacientes com HbA1c = 7, inicia-se 
monoterapia com metformina, análogo de GLP1 
ou inibidor de SGLT2. 
 Para glicadas de até 7.5, podemos ainda 
utilizar monoterapia. Todavia, caso esse paciente 
já apresente albuminúria ou evento cardiovascular 
prévio, é preferível utilizar um análogo de GLP1 ou 
inibidor de SGLT2. 
 Para os pacientes com HbA1c ≥ 7,5 ao 
diagnóstico, costumamos utilizar a combinação de 
duas medicações como tratamento inicial, 
podendo ser a metformina associado a outra 
classe. 
 
 
Escolha da medição em pacientes com DCV 
estabelecida, IC ou DRC 
• Uso de metformia a não ser que contra-
indicada ou não tolerada 
• Se a HbA1c não for o target 
o Continua metformina 
o Adiciona iSGLT2 ou análogo de GLP-
1 com benefício cardiovascular 
comprovado 
• Se a HbA1c for o target 
o Se tiver dupla ou múltipla terapia e 
não estiver usando iSGLT2 ou 
análogo de GLP-1, considerar 
trocar um dos agentes com 
benefício cardiovascular 
comprovado.