Diabetes - Tratamento

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Endocrinologia
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O diabetes melito (DM tipo 2 (DM2) é responsável por 90 a 95% dos casos de (DM), representa um grave problema de saúde pública mundial, pelo número crescente de pessoas acometidas e por implicar elevada morbimortalidade cardiovascular e redução na expectativa de vida.DM 2 TRATAMENTO
O DM2 mal controlado acarreta risco elevado para as complicações microvasculares da doença (retinopatia, neuropatia e nefropatia), cuja prevalência aumenta de forma mais exponencial com níveis de hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C) a partir de 6,5 a 7%. Como se trata de doença muitas vezes silenciosa, cerca de 40 a 50% dos pacientes com DM2 desconhecem ter a doença, o que implica retardo de 4 a 7 de anos na sua detecção e a possibilidade da presença das citadas complicações já ao diagnóstico.
As complicações microvasculares também levam a graves consequências para os pacientes, como cegueira, insuficiência renal em estágio terminal e amputações. O DM2 está também associado a risco aumentado para câncer, doenças psiquiátricas, doença de Alzheimer e outras formas de demência, hepatopatia crônica, artrite, fraturas e outras condições incapacitantes ou fatais. O principal fator de risco para essas complicações é o controle glicêmico inadequado.
Metas do tratamento
O objetivo principal do tratamento do DM2 é diminuir ao máximo as complicações micro e macrovasculares. Isso pode ser conseguido por meio de um rígido controle de glicemia, hemoglobina glicada (HbA1cou A1C), lipídios e pressão arterial (PA).
As atuais diretrizes recomendam redução da HbA1c para menos de 7% na maioria dos pacientes. O ideal é que a glicemia de jejum e a glicemia pós-prandial sejam mantidas < 130 mg/dℓ e < 180 mg/dℓ, respectivamente.
Estes valores são considerados toleráveis. Os ideais são < 100 e < 160 respectivamente.
Os resultados dos estudos sugerem que uma conduta mais agressiva com relação à hiperglicemia nem sempre está indicada no DM2, sendo fundamental individualizar as metas terapêuticas.
Bases fisiopatogênicas para o tratamento do DM2
O conhecimento das diversas alterações metabólicas existentes no DM2 sugere que vários fármacos usados em combinação podem ser necessários para corrigir os múltiplos defeitos fisiopatológicos. Da mesma forma, o tratamento deve ter como base a reversão de anormalidades patogênicas conhecidas e não simplesmente a redução da HbA1c. Por fim, a terapia deve ser iniciada precocemente para prevenir/alentecer a progressiva falência das células β.
Resistência insulínica (RI) é encontrada em cerca de 85 a 90% dos casos de DM2. No fígado, a RI se manifesta por uma produção excessiva de glicose durante o estado basal, ao passo que, no músculo, ela se expressa pela captação deficiente de glicose após uma refeição de carboidratos, o que ocasiona hiperglicemia pós-prandial. Lipólise exagerada e aumento dos ácidos graxos livres (AGL) circulantes resultam da RI nos adipócitos. Enquanto as células β são capazes de aumentar sua secreção de insulina o suficiente para compensar a RI, a tolerância à glicose permanece normal. No entanto, com o tempo, as células β começam a falhar. Inicialmente, eleva-se apenas glicemia pós-prandial; depois, a glicemia de jejum começa a aumentar, levando ao surgimento do DM2 manifesto.DM manifesto
2ª fase
1ª fase
Hiperglicemia em jejum
Hiperglicemia pós-prandial
RESISTÊNCIA INSULÍNICA
O defeito secretório das células β no DM2 caracteriza-se pela perda da fase rápida (ou primeira fase) de secreção de insulina, o que contribui para o surgimento de picos hiperglicêmicos pós-prandiais, a despeito de valores de glicemia de jejum inicialmente normais.
A hiperglicemia prolongada leva ao agravamento da RI e do defeito secretório das células β (glicotoxicidade), contribuindo, assim, para as falências primária e secundária dos anti-hiperglicemiantes orais.
 Do mesmo modo, o aumento dos AGL circulantes, por um fenômeno denominado lipotoxicidade, contribui para o agravamento da hiperglicemia por meio de 2 mecanismos:
(1) inibição da secreção de insulina pelas células β; e
 (2) aumento da RI no músculo esquelético (por deposição de AGL), com diminuição da captação de glicose pelo mesmo. Além disso, o excessivo aporte de AGL para o fígado favorece sua oxidação, contribuindo para gliconeogênese aumentada (com consequente incremento do débito hepático de glicose), esteatose hepática e maior síntese hepática de VLDL. Isso culmina na dislipidemia diabética (caracterizada por hipertrigliceridemia, HDL-colesterol baixo e existência de partículas de LDL pequenas e densas).
Incretinas são hormônios produzidos por células do intestino delgado em resposta à ingestão de nutrientes. Os principais representantes do grupo são o GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) e o GIP (polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente). Eles são responsáveis por, aproximadamente, 90% do chamado “efeito incretínico” (estímulo intestinal à produção de insulina). Em indivíduos normais, os níveis de GIP e GLP-1 são baixos no estado basal em jejum e aumentam rapidamente após a alimentação. No DM2, os níveis do GLP-1 estão diminuídos e os do GIP, normais ou elevados. A resistência ao GIP, também descrita em indivíduos com IGT, pode ser revertida pelo rígido controle glicêmico. Portanto, ela seria uma outra manifestação da glicotoxicidade. Ambos são rapidamente degradados pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).
A RI no hipotálamo alteraria os centros de controle do apetite, com aumento da ingestão de alimentos e ganho de peso. Tem-se tornado cada vez mais evidente que a composição da microbiota intestinal desempenha um papel na regulação do metabolismo da glicose e dos lipídios. Mais especificamente, parece haver uma associação entre bactérias produtoras de butirato e efeitos benéficos sobre esse metabolismo, tanto em camundongos quanto em humanos. Além disso, uma alteração na composição da microbiota intestinal poderia estar envolvida no desenvolvimento da obesidade e do DM2.
	Antidiabéticos orais
	Biguanidas (metformina)
	Sulfoniureias
	Inibidores da DPP-4
	Glinidas
	Glitazonas
	Inibidores da α-glicosidase
	Inibidores do cotransportador de sódio e glicose-2 [SGLT-2]
Em resumo, a perda progressiva da massa e da função da célula é multifatorial. Nesse processo, estariam envolvidos a glicotoxicidade, a lipotoxicidade, a deficiência/resistência incretínica, o estresse oxidativo e a inflamação, bem como a deposição de amiloide nas células β e certos fatores genéticos.
Opções de tratamento
As opções de tratamento para o DM2 incluem modificações no estilo de vida [MEV- dieta, atividade física, perda de peso, cessação do tabagismo] e medicamentos com diferentes mecanismos hipoglicêmicos: agentes antidiabéticos orais, análogos do GLP-1 e insulinas.
As atuais recomendações aconselham MEV juntamente com a administração da biguanida metformina (na ausência de contraindicações) como tratamento inicial de escolha para o DM2. Diante de intolerância ou contraindicação, a metformina deve ser substituída por outros medicamentos (sulfonilureias, glitazonas, inibidores da DPP-4, inibidores do SGLT-2 ou análogos do GLP-1).
A metformina é um agente antidiabético oral que atua reduzindo a resistência insulínica e, sobretudo, a produção hepática de glicose. Se o controle glicêmico permanecer inadequado (A1C > 7% ou acima da meta estipulada) após 3 meses de tratamento ou venha a se deteriorar durante o seguimento, adiciona-se um segundo fármaco com mecanismo de ação diferente. No entanto, nos casos com maior glicotoxicidade, a combinação de metformina e um outro fármaco deve ser considerada como tratamento inicial. A ADA recomenda tal conduta quando A1C estiver ≥ 9,0% e a AACE e a SBD, ≥ 7,5%. Temos atualmente usado o valor de 7,5% para considerarmos a combinação dupla como terapia inicial.
A maioria dos endocrinologistas geralmente reserva a insulinoterapia para quando a hiperglicemia não puder ser controlada pelo uso combinado de dois ou três fármacos orais. Tal situação acontece em, pelo menos, 30 a 50% dos casos, 10 anos após
o diagnóstico. No entanto, segundo as recomendações, a insulinoterapia já pode ser utilizada mais precocemente, quando as MEV e a metformina forem incapazes de manter a HbA1c < 7%, como alternativa aos hipoglicemiantes orais e aos análogos do GLP-1. Ademais, a insulina pode ser empregada como terapia inicial do DM2 em pacientes muito sintomáticos com marcante hiperglicemia (glicemia ≥ 300 a 350 mg/dℓ) e/ou HbA1c ≥ 10 a 12%, ou ainda na vigência de fator de estresse metabólico inequívoco, como infarto agudo do miocárdio (IAM) ou acidente vascular cerebral (AVC).
Agentes antidiabéticos orais
Atualmente, 7 classes de agentes antidiabéticos orais (ADO) estão comercialmente disponíveis, sendo a biguanida metformina a pedra fundamental do tratamento e, na ausência de contraindicações, deve ser sempre empregada, seja em monoterapia ou em combinação.
Biguanidas
O principal representante desse grupo é a metformina, que não tem um efeito direto sobre as células β e ocasiona redução da glicemia por meio dos seguintes mecanismos: inibição da gliconeogênese; melhora da sensibilidade periférica à insulina (que reduz a insulinemia); e redução do turnover de glicose no leito esplâncnico. Adicionalmente, ele aumenta os níveis séricos de GLP-1, o qual atua estimulando a secreção de insulina e inibindo a de glucagon.
A metformina não é metabolizada pelo fígado, sendo excretada intacta na urina. Essa excreção está diminuída em pacientes com insuficiência renal. A metformina (Glifage® – comp. 500 mg, 850 mg e 1 g) deve sempre ser administrada com alimentos, uma vez que eles retardam a absorção do medicamento e reduzem os efeitos colaterais gastrintestinais. 
Inicia-se com 500 a 850 mg/dia e, se necessário, fazem-se ajustes graduais da dose até que se consiga um controle glicêmico adequado ou se atinja a dose máxima recomendada, que é de 2.550 mg/dia (em 2 a 3 tomadas). Entretanto, não se costuma observar benefícios adicionais quando se usam doses > 2.000 mg/dia. A formulação de liberação estendida (Glifage XR® – comp. 500 mg, 750 mg e 1 g) é preferível, já que é administrada em tomada única diária e é melhor tolerada.
A priori, a metformina deve ser iniciada juntamente com as modificações do estilo de vida em todo paciente com DM2. Como monoterapia, ela reduz a glicemia de jejum (GJ) em 20 a 30%, a glicemia pós-prandial em 30 a 40% e a HbA1c em 1 a 2% (valor absoluto). Além de reduzir a glicemia, ela também diminui a insulinemia e o peso corporal, praticamente sem causar hipoglicemia.
A combinação de metformina com outros agentes hipoglicemiantes orais promove o controle glicêmico com mais eficácia do que o uso isolado dessas substâncias. Além de melhorar o perfil lipídico.↓Triglicerídeos ↓LDL-c ↑HDL-c
Efeitos colaterais
Sintomas gastrintestinais (SGI) ocorrem em até 20% dos pacientes. São mais comuns quando o fármaco é tomado em jejum ou quando é iniciado com doses acima de 850 mg/dia. Geralmente, são transitórios, mas em cerca de 5% dos pacientes obrigam a interrupção do tratamento. Com a formulação de liberação estendida (Glifage XR®), a frequência dos SGI é, aproximadamente, 50% menor. 
A acidose láctica constitui o efeito colateral mais temível da metformina. É, contudo, bastante rara, de modo que quase sempre só ocorre quando há insuficiência renal (levando ao acúmulo da substância) ou doenças que predisponham à acidose láctica. Recentes estudos sugeriram que a metformina é segura, a menos que a taxa de filtração glomerular (TFGe) estimada caia para valores < 30 mℓ/min.
A metformina reduz a absorção de cianocobalamina (vitamina B12) no íleo distal, e seu uso crônico pode levar à deficiência dessa vitamina e, consequentemente, à elevação da homocisteína ou, mais raramente, neuropatia e anemia megaloblástica. O uso da metformina pode ser feito em pacientes com TFG de até 30 mℓ/min, de modo que a partir de 45 mℓ/min a dose reduz pela metade.
Contraindicações
Costuma-se não recomendar o uso de metformina quando há condições que impliquem maior risco para o surgimento de acidose láctica: disfunção renal, cirrose hepática, DPOC, insuficiência cardíaca descompensada, fase aguda de doença miocárdica isquêmica, sepse e pacientes alcoolistas ou com história de acidose láctica.
Outras contraindicações à metformina são as complicações agudas do diabetes. A medicação deve ser temporariamente suspensa 1 a 2 dias antes da realização de exames com contrastes radiológicos. Menos de 1% da metformina é excretado no leite e, portanto, ela é segura para ser usada durante a amamentação.
Interação medicamentosa A única interação clinicamente significativa é com a cimetidina, que pode elevar os níveis plasmáticos da metformina em até 40%, de modo que requer bastante cautela.
glicemia entre 140 e 199 mg/dℓ, 2 horas após sobrecarga oral de glicose
Outras indicações para o uso da metformina
▶ Pacientes com tolerância diminuída à glicose (IGT): a utilização da metformina nesses pacientes reduziu em 31% a progressão para DM2. Entretanto, a eficácia das MEV foi superior (58%). A ADA recomenda que, junto às MEV, deve ser utilizada metformina em pacientes com glicemia de jejum alterada (GJ entre 100 e 125 mg/dℓ), que apresentem, pelo menos um dos achados. · idade < 60 anos
· IMC ≥ 35 kg/m2
· história familiar de diabetes (primeiro grau)
· antecedentes de DMG
· hipertrigliceridemia
· HDL-c baixo
· hipertensão ou 
· A1C > 6%
▶ Diabetes gestacional (DMG)
▶ Síndrome dos ovários policísticos;
▶ Esteato-hepatite não alcoólica.
Sulfonilureias
Mecanismo de ação
As sulfonilureias agem primariamente via estímulo da secreção pancreática de insulina. Secundariamente, reduzem o débito hepático de glicose e aumentam a utilização periférica de glicose. Convém ressaltar que essas substâncias estimulam a secreção, mas não a síntese de insulina, e requerem, portanto, células funcionantes para que atuem. Alguns estudos sugerem que as sulfonilureias também aumentariam o número de receptores insulínicos e/ou teriam um efeito pós-receptor.
As sulfonilureias costumam ser classificadas em função de sua potência e sua época do surgimento.
Sulfonilureias de primeira geração (clorpropamida) é menos potente que as novas sulfonilureias, causa mais efeitos colaterais e, devido a seu longo tempo de ação (até 60 horas), implica maior risco de hipoglicemia grave e protraída. Assim, seu uso não está mais recomendado. 
Sulfonilureias de segunda geração(glibenclamida, glimepirida e gliclazida) 
Glibenclamida  Tem tempo de ação de 16 a 24 horas, o que possibilita sua administração em 1 a 2 tomadas diárias. É transformada no fígado em produtos geralmente inativos, mas alguns têm atividade hipoglicêmica. É excretada na urina (50%) e na bile (50%). Seu principal inconveniente é causar mais hipoglicemias graves (que necessitam da ajuda de terceiros no tratamento). 
Gliclazida  É metabolizada no fígado, resultando em metabólitos desprovidos de ação hipoglicemiante e com excreção predominantemente renal (80%). Deve-se dar preferência à formulação com liberação modificada (Diamicron MR®), que lhe confere ação prolongada (cerca de 24 horas) e menor risco de hipoglicemia, em consequência da taxa mais rápida de associação e dissociação com o receptor das sulfonilureias. 
Glimepirida  É administrada em uma única tomada. 
As sulfonilureias propiciam uma resposta terapêutica satisfatória em 70 a 80% dos diabéticos tipo 2. Em geral, observa-se um decréscimo de 60 a 70 mg/dℓ na glicemia de jejum e de 1 a 2% na HbA1c. Com o passar do tempo, sua eficácia começa a declinar, caracterizando a falência pancreática secundária. Classicamente, após 10 anos, aproximadamente 40% dos pacientes precisarão usar insulina para obter um controle glicêmico adequado. Ainda não está definido se as sulfonilureias, devido a seu efeito secretagogo, acelerariam a exaustão secretória da célula β.. Existem, contudo, evidências de que a necessidade de insulinoterapia seria mais precoce com a glibenclamida do que com a gliclazida MR (8 vs.14 anos). 
Efeitos colaterais
A hipoglicemia é o principal efeito colateral
das sulfonilureias. Em ordem decrescente de frequência, ela é observada com glibenclamida, clorpropamida, glimepirida e gliclazida MR.  Outro importante inconveniente das SU é o ganho de peso, relacionado com aumento da insulinemia. 
 A terapia com clorpropamida causa uma leve reação antabuse-símile, caracterizada por rubor facial e cefaleia após a ingestão de álcool, em 15% dos pacientes. Pode haver também retenção hídrica e hiponatremia dilucional, por potencialização da ação do ADH nos túbulos renais. Ocorrem, ainda, reações cutâneas, hematológicas e gastrintestinais, sobretudo com a clorpropamida, porém são raras. 
Contraindicações
De modo geral, as sulfonilureias devem ser evitadas em pacientes com insuficiência renal ou hepática graves. Elas também costumam ser contraindicadas na gravidez e durante a amamentação (exceto glibenclamida e glipizida), bem como em diabéticos tipo 1 e pacientes com complicações hiperglicêmicas agudas (cetoacidose diabética e síndrome hiperosmolar não cetótica). Entretanto, de acordo com estudos, cerca de 80% das pacientes com diabetes melito gestacional (DMG), não responsivas à dieta, podem ser eficazmente tratadas com a glibenclamida. Existe, contudo, um aumento no risco de macrossomia e hipoglicemia neonatal em comparação às gestantes tratadas com insulina. Por isso, as opções de escolha são insulina e metformina.
Inibidores da dipeptidil peptidase-4
Também chamados gliptinas, representam uma nova classe de antidiabéticos orais. Atuam como inibidores competitivos reversíveis da DPP-4 (enzima que rapidamente degrada o GLP-1 e o GIP). Os primeiros comercializados foram vildagliptina (Galvus) e sitagliptina (Januvia). Mais recentemente, passou-se a dispor da saxagliptina (Onglyza), linagliptina(Trayenta) e alogliptina (Nesina).
Mecanismo de ação
As gliptinas atuam estimulando o sistema das incretinas (GLP-1 e GIP), ao inibir seu metabolismo pela DPP-4. Portanto, a ação hipoglicêmica dos inibidores da DPP-4 se dá, indiretamente, pelo aumento nos níveis circulantes do GLP-1, com consequentes estímulos glicose-dependente da secreção de insulina pelas células β e inibição da secreção de glucagon pelas células α pancreáticas. Isso resulta em redução das glicemias de jejum e pós-prandial.  
A monoterapia com inibidores da DPP-4 resultou em redução da glicemia de jejum em, aproximadamente, 18 mg/dℓ (10 a 35 mg/dℓ), glicemia pós-prandial em cerca de 25 mg/dℓ (20 a 60 mg/dℓ) e HbA1c em 0,75% (0,4 a 1,2%). Houve maior redução da HbA1c quando inicialmente era > 9%.
 Quando comparada a metformina, sulfonilureias (glimepirida e glipizida) e glitazonas, a terapia com gliptinas se mostrou igualmente eficaz ou não inferior. Nos estudos mais recentes, evidenciou-se que a capacidade das gliptinas em reduzir a HbA1c a valores < 7% foi inferior à da metformina, porém similar à das glitazonas e sulfonilureias. Em comparação às sulfonilureias, as gliptinas têm a nítida vantagem de causar menos hipoglicemia e de ter efeito neutro sobre o peso. 
Maior redução da HbA1c é observada quando as gliptinas são usadas junto com a metformina, em comparação com a monoterapia. Essa associação diminui, ainda, os efeitos colaterais gastrintestinais da metformina. Também já foi relatada a coadministração bem-sucedida das gliptinas com glitazonas, sulfonilureias, gliflozinas ou insulina (propiciando menor risco de hipoglicemia). Além disso, já foi descrito o sucesso de esquemas de terapia tríplice oral que incluem um inibidor da DPP-4. 
· Vildagliptina é o único fármaco que é necessário tomar 2 vezes/dia, todos os outros são dose única diária. 
Recomenda-se muita cautela no uso desses medicamentos em indivíduos com história de pancreatite aguda, bem como não utilização ou suspensão diante da suspeita dessa doença. 
Contraindicações
Contraindicam-se as gliptinas em indivíduos com reconhecida alergia a esse fármaco, diabéticos tipo 1 e gestantes. Elas devem também ser evitadas nos casos mais graves de insuficiência cardíaca.
Interação medicamentosa
Nenhuma interação medicamentosa significativa foi relatada com inibidores da DPP-4, exceto a saxagliptina, com a qual se deve ter cautela quando for usada junto com fármacos metabolizados pelo sistema hepático CYP3A4/5 (atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). Em contrapartida, eles são seguros para serem usados com os comumente prescritos anti-hipertensivos, anti-hiperlipidêmicos, antibióticos, digoxina, varfarina.
Inibidores do cotransportador 2 de sódio e glicose
Também chamados gliflozinas, atualmente, há 3 fármacos comercializados em nosso país: dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina, todos administrados em dose oral única diária.
Mecanismo de ação
As gliflozinas promovem redução glicêmica de forma independente da insulina, por bloqueio da reabsorção renal de glicose no túbulo proximal. Em condições normais, 180 g de glicose são reabsorvidos diariamente. Em pacientes diabéticos, os rins são expostos a níveis mais elevados de glicose, ocorrendo maior expressão dos transportadores, com reabsorção de aproximadamente 250 g de glicose por dia. Aproximadamente 90% da glicose no filtrado glomerular é reabsorvida no túbulo contornado proximal pelo SGLT-2. Pelo aumento da excreção renal de glicose, tais agentes promovem ainda modesta redução de peso e, pelo efeito diurético, redução da pressão arterial. 
Vários estudos demonstram segurança e eficácia dos SGLT-2. Em geral, observa-se redução na HbA1c na ordem de 0,7 a 1%, redução de 2 a 4 kg no peso corporal e queda de 2 a 5 mmHg na pressão arterial sistólica. Tais resultados foram obtidos em ensaios clínicos empregando as gliflozinas em monoterapia, bem como em adição a outras classes de medicamentos antidiabéticos. 
A reação adversa mais frequentemente relatada no tratamento com inibidores de SGLT-2 é a infecção fúngica dos sistemas genital e urinário. Ocorreram também alguns episódios de infecção bacteriana com evolução para urossepse. Tais eventos parecem estar relacionados ao aumento na glicosúria, favorecendo o crescimento dos microrganismos. 
Dado o mecanismo de ação independente da insulina das gliflozinas, episódios de hipoglicemia foram raramente observados. Inibidores de SGLT-2 podem também aumentar o risco de hipotensão, por efeito de depleção de volume. Tais eventos parecem ser mais importantes em idosos, ocasionando maior risco de quedas. O efeito hipotensor não é dependente da dose e é mais proeminente na pressão arterial sistólica. 
Pequenas alterações na função renal foram observadas. O uso das gliflozinas pode levar a vasoconstrição da arteríola renal aferente, com diminuição transitória na taxa de filtração glomerular e redução da proteinúria, especialmente em fase de hiperfiltração. Além disso, ocorreu hipercalemia leve em 12 a 27% dos indivíduos que receberam gliflozinas. Desta forma, deve ser realizado monitoramento das escórias nitrogenadas e do potássio quando utilizarmos tal classe terapêutica. 
O uso de inibidor de SGLT-2 também pode levar a aumentos na reabsorção óssea. Sendo também relatado aumento no risco de fraturas ósseas (em mãos, pés e patela), sobretudo com canagliflozina.  
Que hipoglicemiante oral deve ser usado?
Na escolha da terapia do DM2, algumas variáveis devem ser consideradas: idade, peso, duração do diabetes, dislipidemia e intensidade da hiperglicemia e dos sintomas, assim como existência e grau de disfunção hepática ou renal. A recomendação é que a metformina, na ausência de contraindicações, deve ser iniciada juntamente com as modificações no estilo de vida (MEV). Na contraindicação à metformina, podem ser usados uma sulfonilureia, um inibidor da DPP-4, um inibidor do SGLT-2, pioglitazona ou, mesmo, um dos análogos do GLP-1, quando a perda de peso mais rápida for um aspecto prioritário. Por outro lado, sabe-se que a maioria dos pacientes com DM2, a médio ou longo prazo, não terá um controle glicêmico adequado enquanto estiver em monoterapia oral. As razões para
isso são multifatoriais, mas a exaustão da célula β é o principal fator de diminuição da eficácia dos medicamentos orais. Nessa situação, a combinação de duas ou três medicações, com mecanismos de ação distintos, possibilitará uma resposta terapêutica satisfatória na maioria dos casos. Uma vez iniciada a terapia com metformina ou um fármaco alternativo, deve-se adicionar um outro medicamento caso não tenha havido uma resposta satisfatória dentro de 3 meses. Para os pacientes com A1C ≥ 7,5 ao diagnóstico, costumamos utilizar a combinação de duas medicações como tratamento inicial. Canagliflozina + metformina = eficaz na redução da A1C e na perda ponderal
Terapia oral combinada
Diferentes esquemas combinados têm sido propostos. Atualmente, a combinação oral dupla mais recomendada tem sido metformina + inibidor da DPP-4 (iDPP-4). 
· metformina + gliflozina (inibidor do SGLT-2) pacientes com excesso ponderal e TFGe > 45 mℓ/min
· metformina + sulfonilureia menor custo
· metformina + iDPP-4 (ou SU) + gliflozina (ou SU) terapia tríplice oral mais usual
Convém salientar que, diferentemente da insulina, os hipoglicemiantes orais têm capacidade limitada em reduzir a HbA1c, seja em monoterapia (geralmente, 0,4 a 1,5%) ou em associação (em geral < 2%), mesmo em uso de suas doses máximas recomendadas. Contudo, reduções mais expressivas (até 3,0 a 3,5%) podem ser observadas nos pacientes com valores de HbA1c mais elevados (> 10%) quando submetidos à terapia dupla. Essa limitação, juntamente com a tendência à exaustão secretória da célula β, justifica o fato de que, em algum momento, 30 a 50% dos diabéticos tipo 2 podem necessitar de insulinoterapia para atingir a meta glicêmica.
Insulinoterapia ou terapia tríplice oral?
Na ausência de um controle glicêmico adequado com o uso prolongado de dois hipoglicemiantes orais, pode-se adicionar um terceiro medicamento oral ou insulina basal (de preferência, Glargina, Degludeca ou Detemir). Os hipoglicemiantes propiciam uma redução máxima de 1,5 a 2% na HbA1c, a’ssim, quando os níveis da HbA1c ≥ 9,5%, a probabilidade de se obter uma resposta mais favorável (A1C < 7%) será maior com a insulinoterapia. Uma eficaz alternativa à insulina são os análogos do GLP-1. 
Análogos do GLP-1
O GLP-1 é um hormônio liberado pelas células L enteroendócrinas localizadas no íleo e no cólon. Seus efeitos são potencialmente benéficos na terapia do DM2. Assim, ele estimula a secreção de insulina de maneira glicose-dependente, inibe a secreção de glucagon e o débito hepático de glicose, retarda o esvaziamento gástrico, provoca saciedade, reduz o apetite e propicia perda ponderal. Além disso, há evidências, oriundas de estudos em animais, de que o GLP-1 aumente a massa de células β, estimulando sua neogênese e sua proliferação, bem como inibindo sua apoptose. Entretanto, após a aplicação parenteral, ele é rapidamente degradado pela enzima DPP-4. Por isso, vêm sendo desenvolvidos análogos do GLP-1 ou agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1-RA), os quais são resistentes à degradação por essa enzima. Esses fármacos são também denominados incretinomiméticos, pois simulam várias das ações do GLP-1 e têm se mostrado capazes de estimular a secreção insulínica e diminuir os níveis de A1C e a glicemia (jejum e pós-prandial), bem como suprimir a secreção de glucagon e induzir perda de peso. Foi também relatada a redução da resistência insulínica.
1 a 2 aplicações diárias
Curta ação
Exenatida, liraglutida e lixisenatida
Longa ação
GLP-1-RA
Administração semanal
Albiglutida, dulaglutida e exenatida
Os GLP-1-RA são considerados fármacos de segunda linha para o tratamento do DM2. Devido a mecanismos de ação superponíveis, não está indicada a combinação de inibidores da DPP-4 e GLP-1-RA, mas todas as outras associações podem ser feitas, inclusive com insulinas basais, como a Glargina e a Degludeca. Tipicamente, o GLP-1-RA propicia redução de 0,5 a 1,5% na A1C e perda de 2 a 5% no peso corporal. 
Exenatida
Em comparação ao GLP-1 endógeno, a exenatida tem uma capacidade redutora da glicemia, aproximadamente, 5.500 vezes maior. É aplicada por via subcutânea (SC), 2 vezes/dia.
A administração da exenatida ou outros GLP-1-RA a pacientes em uso de insulina resulta em adicionais redução significativa da A1C e diminuição da quantidade ou do número de aplicações diárias de insulina, menor frequência de hipoglicemias e diminuição do peso. 
▶ Exenatida vs. Insulina  A comparação da exenatida com glargina (GLA) em diabéticos tipo 2 inadequadamente controlados com ADO mostrou reduções similares da HbA1c nos dois grupos, melhor controle do peso e das excursões da glicemia pós-prandial com exenatida, enquanto os valores da glicemia de jejum foram menores com GLA.  
Liraglutida
Aplicação única diária por via SC. A exemplo da exenatida, a liraglutida tem efeitos cardiovasculares benéficos, visto que, além de reduzir a glicemia, ele melhora o perfil lipídico, reduz a PA (sobretudo, a PA sistólica), o peso e a proteína C reativa de alta sensibilidade.Esteato-hepatite não alcoólica
Liraglutida tem sido usada no tratamento da obesidade, tendo melhores resultados com a dose de 3 mg/dia. Ademais, o uso de liraglutida em pacientes com NASH pode propiciar melhorar bioquímica e histológica. 
Lixisenatida
Albiglutida
Dulaglutida
Tolerabilidade dos GLP-1-RA
Sintomas gastrintestinais (sobretudo, náuseas, vômitos e diarreia) e reações no local das aplicações são os principais efeitos colaterais dos GLP-1-RA. Náuseas (leve a moderadas) representam a manifestação mais frequente (30 a 50%). Essas reações adversas tendem a desaparecer com o tempo, porém podem persistir por várias semanas, sobretudo as náuseas, que estão mais relacionadas ao retardo no esvaziamento gástrico que se mostra menos pronunciado com as formulações de ação prolongada. É rara ocorrência de hipoglicemia, exceto nos pacientes em uso concomitante de uma sulfonilureia ou de insulina. 
Existem relatos de pancreatite aguda (PtA) em indivíduos tratados com GLP-1-RA. O próprio DM2 implica risco aumentado de PtA. No entanto, a recomendação atual ainda é evitar a terapia com GLP-1-RA em indivíduos com história ou suspeita clínica de PtA. Contudo, tem-se recomendado a não prescrição da liraglutida a pacientes com história pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT) ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2.
Que GLP-1-RA escolher?
Existem poucos estudos comparando os GLP-1-RA. De modo geral, em termos de melhora do controle glicêmico, liraglutida revelou-se superior a exenatida, lixisenatida e albiglutida e com eficácia comparável à dulaglutida.  No que tange à tolerabilidade, em comparação à liraglutida, náuseas e vômitos são mais comuns com exenatida e menos frequentes com os compostos de administração semanal. No que diz respeito à perda ponderal, liraglutida também se mostrou mais efetiva. Reações nos locais das injeções são mais comuns com GLP-1-RA de ação prolongada, sobretudo albiglutida e exenatida. Considerando todos esses aspectos, podemos dizer que liraglutida é globalmente superior aos demais GLP-1-RA, enquanto dulaglutida se destaca pela eficácia e pela comodidade posológica (1 vez/semana).
	Ganho de peso
	Perda de peso 
	Efeito neutro
	Sulfoniureia
	Metformina
	Inibidor da DPP-4
	Insulina
	Análogo de GLP-1
	
	
	Inibidor do SGLT-2
	
Triagem de diabetes tipo 2 em jovens
As recomendações atualizadas enfatizam que os testes de pré-diabetes e de diabetes tipo 2 devem ser considerados em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos com excesso de peso ou obesidade e tem um ou mais fatores de risco adicionais para diabetes, tais como:
1. história materna de diabetes ou diabetes gestacional durante a gestação da criança;
2. história familiar de diabetes tipo 2 em parentes de primeiro ou segundo grau;
3. raça/etnia (nativo americano, afro-americano, latino, asiático-americano, insular do Pacífico);
4. sinais de resistência à insulina ou condições associadas à resistência à insulina (acantose nigricans, hipertensão, dislipidemia, síndrome
dos ovários policísticos ou peso baixo ao nascimento). 
Como aplicar o teste de risco de diabetes: respostas ao questionário clínico
O paciente deverá responder as sete perguntas do questionário clínico, registrando os pontos referentes a cada questão na coluna à direita do texto.
*Uma nova orientação recomenda que todas as mulheres grávidas com diabetes tipo 1 ou tipo 2 pré-existente considerem o ácido acetilsalicílico diário de baixa dose (81 mg/dia) a partir do final do primeiro trimestre, a fim de reduzir o risco de pré-eclâmpsia.
RELEMBRANDO
ALGUNS ESQUEMAS