Fármacos Antidepressivos: Teoria das Aminas Biogênicas

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Fármacos Antidepressivos: 
Os sintomas da depressão são sensações de tristeza e 
desesperança, bem como a incapacidade de sentir prazer 
em atividades usuais, alterações no padrão de sono e 
apetite, perda de vigor e pensamentos suicidas. 
Diante disso, a maioria dos fármacos anti-depressivos, 
potencializa de maneira direta e/ou indireta as ações da 
norepinefrina e da serotonina (5-HT) no cérebro -> Teoria 
das aminas biogênicas, propõe que a depressão se deve 
às deficiências das monoaminas, como norepinefrina e 
serotonina, em certos locais-chaves do cérebro. 
MASSS, essa teoria é vista como 
simplista demais, visto que na 
neurotransmissão os antidepressivos 
têm efeitos farmacológicos 
imediatos, porém, a resposta 
terapêutica surge no organismo do 
indivíduo, após várias semanas de 
uso, o que sugere que a diminuição 
da captação dos receptores seja 
apenas o efeito inicial do fármaco, 
podendo não ser diretamente 
responsável pelos efeitos 
antidepressivos. 
OS ANTIDEPRESSIVOS (ADs): Os pacientes que não 
respondem a um antidepressivo, podem responder a outro 
(aproximadamente 80%, ou mais, respondem a pelo menos 
1 antidepressivo). 
GRUPOS DOS ADs:	
INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINA 
(ISCS): Grupo de fármacos que inibem seletivamente a 
captação da serotonina (seletividade de 300 a 3000 vezes 
maior para o transportador de serotonina do que para o 
de norepinefrina). Além disso, essa classe farmacológica 
possui escassa atividade bloqueadora em receptores 
muscarínicos, alfa-adrenérgicos e H1-histamínicos. 
FÁRMACOS: fluoxetina, citalopram, escitalopram (S-
enantiômero puro do citalopram, fluvoxamina, paroxetina 
e sertralina. 
Esses fármacos possuem atividade relativamente segura, 
mesmo em grandes doses (possuem menor toxicidade e 
efeitos colaterais), e, diante disso, eles substituíram os 
antidepressivos tricíclicos (ADTs) e os inibidores de 
monoaminoxidase (IMAOs) no tratamento da depressão 
moderada -> ADTs ainda são os medicamentos de escolha 
no tratamento da depressão severa. 
AÇÕES: Bloqueiam a captação de serotonina NA FENDA 
SINÁPTICA, e no geral, precisam de cerca de 2 semanas 
para produzir melhora significativa do humor e seu 
benefício máximo, pode demorar até 12 semanas ou mais. 
USOS TERAPÊUTICOS: Esses fármacos são indicação 
primária para o tratamento da depressão moderada, mas 
também pode tratar outros transtornos psiquiátricos 
(obsessivos compulsivo, pânico, ansiedade generalizada, 
estresse pós-traumático, ansiedade social, transtorno 
disfórico pré-menstrual). Além disso, é válido destacar 
que a fluoxetina está aprovada também para o 
tratamento de bulimia nervosa. 
FARMACOCINÉTICA: São bem absorvidos após 
administração oral, e possui pico sérico entre 2 e 8 horas 
em média, com meia vida entre 16 e 36 horas, sendo que 
os alimentos possuem pouca influência na absorção 
(exceção da sertralina -> absorção aumenta com 
alimentação) -> A biotransformação desses fármacos é 
extensa e feita pelo citocromo P450 (CYP450), além da 
conjugação com glicoronídeo ou sulfato. 
!!!! -> FLUOXETINA tem uma meia vida muito longa (50h) 
e a meia-vida do metabólito ativo (S-norfluoxetina) é 
ainda mais longa, atingindo cerca de 10 dias, sendo 
disponível como preparação de liberação prolongada, 
permitindo que seja feita uma dosificação semanal. Além 
disso, ela e PAROXETINA são potentes inibidoras da enzima 
CYP450 (CYP2D6), que é responsável pela 
biotransformação de ADTs, antipsicóticos e alguns 
antiarrítmicos beta-agonistas adrenérgicos (levando ao 
aumento de meia vida desses fármacos em caso de 
inibição da enzima -> INTERAÇÃO FARMACOLÓGICA). 
**Temos outras isoenzimas responsáveis pela biotransformação dos ISCS, e 
que também podem ser inibidas em vários graus por esses fármacos -> 
CYP450 (CYP2C9/19, CYP3A4 e CYP1A2). 
EFEITOS ADVERSOS -> Os ISCS, são considerados fármacos 
com efeitos adversos menos graves que os ADTs e os 
IMAOs, mas ainda sim trazem os seguintes efeitos 
adversos: 
 
 
 
 
 
 
 
Faculdade Ciências Médicas MG // Farmacologia II Luísa Trindade Vieira (@medstudydalu) – 72D 
• DISTÚRBIOS DO SONO: Paroxetina e fluvoxamina são 
fármacos mais sedativos do que estimulantes e podem 
ser administrados em pacientes que possuem 
dificuldade de dormir. Já a sertralina e a fluoxetina 
são mais estimulantes e podem ser indicados para 
pacientes que queixam de sonolência excessiva/se 
sentem cansados; 
• DISFUNÇÕES SEXUAIS: Incluem perda de libido, 
ejaculação retardada e anosgasmia -> para 
solucionar esses efeitos, pode ser administrada uma 
dose menor do fármaco ou deve ser realizada a troca 
para outros fármacos que possuem menos efeito 
adverso de disfunção sexual (bupropiona ou a 
mirtazapina); 
• USO EM CRIANÇAS: Deve ser feito com cautela, pois 
cerca de 1 a cada 50 crianças torna-se suicida em 
consequência do tratamento -> fluoxetina, sertralina 
e fluvoxamina estão aprovados para o tratamento de 
crianças no transtorno obsessivo e compulsivo. Já a 
fluoxetina e o escitalopram estão aprovados para o 
tratar a depressão infantil; 
• SUPERDOSAGEM: Convulsões são possíveis, pois todos 
os ADs podem abaixar o limiar convulsivo, além disso, 
é possível que ocorra síndromes serotonínicas 
(hipertermia, rigidez muscular, sudoração, mioclonia, 
alterações nos sinais vitais e do estado mental), 
especialmente se os ISCS forem utilizados na presença 
de um IMAO ou outro fármaco fortemente 
serotoninérgico. OBS: O citalopram pode causar 
arritmia (aumento do intervalo QT), que não é comum 
de ser causada pelos ISCS; 
• SÍNDROME DA INTERRUPÇÃ0: Cefaleia, mal estar, 
sintomas de gripe, agitação e irritabilidade, 
nervosismo e alteração do padrão de sono, são os 
sintomas presentes nessa síndrome e todos os ISCS 
tem capacidade de causa-la, mas destacam-se os que 
possuem meia-vida mais curta e metabólitos ativos, 
sendo a fluoxetina a que carrega menor risco de 
desencadear essa síndrome (possui tanto meia vida 
longa, como metabólito ativo). 
INIBIDORES DA CAPTAÇÃO DA 
NOREPINEFRINA E SEROTONINA 
(ICSN): Podem ser eficientes no 
tratamento da depressão em 
pacientes que os uso de ISCS foi 
ineficaz ou de quadros depressões 
que vêm acompanhadas de dores 
crônicas (lombares e musculares -> 
são moduladas pela via de 
serotonina e norepinefrina, e por 
isso, os inibidores de captação 
apenas da serotonina – ISCS – não 
podem ser utilizados). 
Fármacos: Venlafaxina, desvenlafaxina, levomilnaciprana 
e duloxetina. 
VENLAFAXINA e DESVENLAFAXINA: Potentes inibidores da 
captação de serotonina e, em dosagens médias e altas, é 
inibidor da captação de norepinefrina. 
Venfalaxina produz inibição mínima das isoenzimas 
CYP450 e é substrato da isoenzima CYP2D6 e a 
desvenlafaxina é o metabólito ativo, desmetilado da 
venlafaxina. 
EFEITOS ADVERSOS: náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, 
tonturas, insônia, sedação e constipação. Já em doses 
elevadas, pode ocorrer aumento da PA e da FC. 
DULOXETINA: Inibe a captação da serotonina e 
norepinefrina, em todas as dosagens, sendo que é 
extensamente biotransformada no fígado, em metabólitos 
inativos e em pacientes com disfunção hepática ela deve 
ser evitada. 
Esse fármaco é um inibidor moderado da isoenzima 
CYP2D6, podendo aumentar a meia-vida de fármacos 
biotransformados por essa via (antipsicóticos -> 
interação farmacológica). 
EFEITOS ADVERSOS: A ocorrência de náuseas, xerostomia 
e vômitos são comuns desse fármaco, além da 
possibilidade de insônia, tonturas, sonolência, sudoração, 
aumento da PA e FC e disfunção sexual. 
LEVOMILNACIPRANA: É um enântiômero do milnaciprana 
(ICSN antigo), que é biotransformado, primariamente, 
pela CYP3A4 e, diante disso, sua atividade pode ser 
alterada por indutores ou inibidores desse sistema 
enzimático -> seus efeitos adversos são similares aos dos 
demais ICSNs). 
ATIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS: Bloqueiam a captação de 
norepinefrina e serotonina no neurônio pré-sináptico. 
FÁRMACOS: Aminas terciárias -> imipramina, amitriptilina, 
clomipramina,doxepina e trimipramina; 
Aminas secundárias -> desipramina (metabólico N-
desmetilado da imipramina), nortriptilina (metabólico N-
desmetilado da amitriptilina) e protriptilina. 
Antidepressivo tetracíclico -> Maprotilina e amoxapina 
(são comumente incluídos na classe dos ADTs). 
MECANISMOS DE AÇÃO: Inibição da captação do 
neurotransmissor (ADTs e amoxapina -> inibidores 
potentes da captação neuronal de norepinefrina e 
serotonina no terminal nervoso pré-sináptico, já a 
maprotilina e a desipramina são inibidores, relativamente 
seletivos da captação de norepinefrina) e bloqueio de 
receptores (ADTs também bloqueiam os receptores 
serotoninérgicos, alfa-adrenérgicos, histamínicos e 
muscarínicos -> ainda não se sabe se esse bloqueio é 
responsável pelo benefício terapêutico dos ADTs, mas 
sabe-se que ele, provavelmente, é responsável por muitos 
de seus efeitos adversos). 
!!!! -> Amoxapina também bloqueia os receptores 5-HT2 e 
dopamina D2. 
AÇÕES: Melhoram o humor e o alerta mental, aumentam a 
atividade física e reduzem a preocupação mórbida de 50% 
a 70% dos indivíduos com depressão -> início da melhora 
de humor é lenta e a resposta do paciente pode ser 
utilizada para realização de ajuste na dosagem (após a 
dosagem terapêutica, a dose administrada pode ser 
reduzida gradualmente, a menos que o paciente tenha 
alguma recaída). 
A dependência psicológica e física raramente foram 
registradas, mas da mesma forma, o fármaco deve ser 
retirado lentamente para minimizar a síndrome de 
descontinuação e os efeitos colinérgicos de rebote. 
USOS TERAPÊUTICOS: Eficazes no tratamento de depressão 
grave e moderada, além de ser eficiente no tratamento 
do transtorno de pânico. 
Imapramina: Tem sido utilizada como fármaco de 
tratamento para a enurese noturna (perda involuntária 
da urina durante o sono) em crianças -> tem sido 
amplamente substituída por desmopressina e tratamentos 
não farmacológicos; 
Amitriptilina: Utilizada no tratamento de prevenção 
contra a enxaqueca e para tratar síndromes de dor 
crônica (condição, muitas vezes originada de causa não 
conhecida). 
Doxepina: Em doses baixas, pode ser utilizada no 
tratamento contra a insônia. 
FARMACOCINÉTICA: São bem 
absorvidos após administração 
oral, e por serem lipofílicos, se 
distribuem e penetram 
amplamente no SNC -> São 
fármacos que possuem 
biodisponibilidade baixa e 
inconsistente, por sofrerem 
biotransformação de primeira 
passagem no fígado (esses 
fármacos podem ser suscetíveis 
aos fármacos que induzem ou 
inibem as isoenzimas CYP450). 
EFEITOS ADVERSOS: ADTs possuem índice terapêutico 
estreito e doses 5x/6x maiores que a do dia podem ser 
letais (pacientes deprimidos e suicidas devem ser 
acompanhados de perto, com o uso dessa classe 
farmacológica -> receber somente as quantidades 
limitadas). 
• Além disso, os ADTs podem agravar 
algumas condições já 
preexistentes, como hiperplasia 
prostática benigna, epilepsia e 
arritmias preexistentes. 
• Bloqueio muscarínico leva a visão 
turva, xerostomia, retenção 
urinária, taquicardia sinusal e 
agravamento do glaucoma de 
ângulo fechado. 
• Além disso, eles afetam a 
condução cardíaca, podendo 
causar arritmias que ameaçam a 
vida em situação de dosagem 
excessiva. 
• O bloqueio dos alfa-adrenérgicos 
causa hipotensão ortostática, 
tonturas e taquicardia reflexa 
(imipramina + provável e 
nortriptilina é a – provável de 
causar). 
• Sedação pode ser significativa, 
principalmente nas primeiras 
semanas de tratamento -> 
ocorrem diante do bloqueio dos 
receptores H1 histamínicos. 
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAOs): Antes de 
entender sobre essa classe farmacológica, temos que 
entender um pouco mais sobre a MAO, que é uma enzima 
mitocondrial encontrada em nervos e outros tecidos, 
como no fígado e no intestino. 
Essa enzima funciona como uma válvula de segurança, 
que realiza a desaminação oxidativa e desativa qualquer 
excesso de neurotransmissor que possa vazar das 
vesículas quando um neurônio está em repouso. 
 
Os IMAOs, podem inativar, tanto de maneira reversível, 
como de maneira irreversível a enzima, fazendo com que 
esse vazamento de neurotransmissores seja permitido e 
fujam da degradação -> SE ACUMULAM DENTRO DO 
NEURÔNIO PRÉ-SINÁPTICO E VAZEM PARA O ESPAÇO 
SINÁPTICO. 
 
FÁRMACOS: fenelzina, tanilcipromina, isocarboxazida e 
selegilina (selegilina também é utilizada no tratamento de 
parkingson sendo o único antidepressivo que está 
disponível para administração transdérmico). 
O uso desse tipo de fármaco é limitado, diante das 
complicadas restrições alimentares exigidas durante o 
tratamento. 
MECANISMO DE AÇÃO: A maioria forma complexos estáveis 
com a enzima, causando inativações irreversíveis -> 
aumento dos estoques de norepinefrina, serotonina e 
dopamina no interior dos neurônios, e posterior difusão 
do excesso de neurotransmissor para a fenda sináptica. 
!!!! -> esses antidepressivos inibem a MAO hepática e 
intestinal também, e por isso, catalisam reações 
oxidativas de fármacos e substâncias potencialmente 
tóxicas, como da tiramina, que é encontrada em alimentos 
(selegilina -> administrada via adesivo transdérmico, 
produz menor inibição da MAO hepática e intestinal em 
dosagens baixas, visto que a biotransformação de 
primeira passagem é evitada). 
AÇÕES: Mesmo com a MAO completamente inibida após 
alguns dias de tratamento, a ação antidepressiva dos 
IMAOs também leva cerca de semanas para gerar o efeito 
terapêutico esperado -> SELEGINA e TRANILCIPROMINA 
apresentam efeito estimulante tipo anfetamina, e podem 
levar a agitação e insônia. 
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: Pacientes que possuem alergia 
ou que não respondem ao uso de ADTs, ou indivíduos que 
apresentam quadros fortes de ansiedade. Além disso, 
pacientes que possuem o quadro de depressão atípica, 
devem ser tratados, preferencialmente com os IMAOs. 
**São considerados fármacos de escolha em diversos centros de tratamento, 
devido ao risco de interação desses fármacos com outros fármacos e 
alimentos. 
FARMACOCINÉTICA: São bem absorvidos por 
administração oral e a regeneração da MAO (enzima 
inativada irreversivelmente) varia, mas em geral, ocorre 
várias semanas após terminar a administração do 
fármaco, e, diante disso, deve ser realizado um intervalo 
mínimo de 2 semanas após o fim do tratamento, para se 
iniciar outro antidepressivo de qualquer classe. 
EFEITOS ADVERSOS: São graves e frequentemente 
imprevisíveis, por conta da interação com fármacos e 
alimentos -> TIRAMINA (substância presente em 
alimentos, como queijos, envelhecidos e carnes, fígado de 
aves, peixes em conserva ou defumados, e vinhos tintos) 
é normalmente inativada pela MAO no intestino, e com o 
uso dos IMAOs, o paciente se torna incapaz de degradar 
a tiramina presente na dieta, fazendo com que esta 
substância se acumule no corpo estimulando a liberação 
de catecolaminas armazenadas nos terminais nervosos, 
levando em uma “crise hipertensiva” com sinais e 
sintomas como cefaleia occipital, rigidez no pescoço, 
taquicardia, náuseas, hipertensão, arritmias cardíacas, 
convulsões e possivelmente colapso (fentolamina ou 
prazosina são úteis no tratamento da hipertensão 
induzida pela tiramina). 
Além disso, podem ocorrer sonolência, hipotensão 
ortostática, visão turva, xerostomia e constipação. 
**Indivíduos que fazem o uso de ISCSs são contraindicados para o uso de 
IMAOs, diante do risco de desenvolvimento da síndrome de serotonina (ISCSs 
e IMAOs precisam de um tempo de cerca de 2 semanas para serem 
eliminados, antes da administração de outros fármacos -> FLUROXETINA É 
UMA EXCESSÃO, visto que ela precisa de um tempo mínimo de 6 semanas para 
ser eliminada). 
ANTIDEPRESSOS ATÍPICOS: 
São fármacos que atuam em vários locais diferentes, e 
nesse grupo estão inclusos a bupropiona (inibidor da 
captação de norepinefrina e serotonina, aliviando os 
sintomas da depressão -> também é útil para reduzir 
sintomas de fissura por abstinência de nicotina, sendo 
muito utilizadono tratamento de pessoas que desejam 
parar de fumar), mirtazapina (aumenta a 
neurotransmissão da serotonina e norepinefrina, servindo 
como antagonista nos receptores pós sinápticos alfa-2, 
sendo altamente sedativa, sem causar os efeitos adversos 
anti-muscarínicos dos ADTs -> vantajoso em pacientes 
deprimidos que tem dificuldade para dormir), 
nefrazodona e trazodona (inibidores fracos da captação 
de serotonina -> seus efeitos terapêuticos aparentam 
estar relacionados ao bloqueio dos receptores 5-HT2A), 
vilazodona (inibidor da captação de serotonina e 
agonista parcial em 5-HT1A) e vortioxetina.