APOPTOSE X NECROSE

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APOPTOSE X NECROSE
Morte celular dentro do organismo é um processo fisiológico, as cels morrem dentro do nosso organismo com frequência, principalmente no processo de renovação do tec. Ósseo. 
· Nós temos o processo de substituição de cels normalmente, essas cels são substituídas pq são velhas, ou pq estão danificadas, ou durante pq não completaram direito seu ciclo celular, ou estão mal formadas, ou cels que tem ptns danificadas e etc... O processo de substituição de cels ou eliminação de cels danificadas, é um processo normal e fisiológico do organismo. 
Há condições em que a cel morre sem que aja benefício ao organismo, sempre que se mata uma cel velha, ou uma cel que está oxidada, se mata essa cel com objetivo, pois se deixar ela no organismo a função dela não vai ser normal, então é melhor eliminar ela do organismo e substituir por uma nova. Se a cel for velha ela não vai gerar novas cels ao organismo, então tem q eliminar ela. Então o processo de eliminação de cels é um processo normal, você mata essas cels e as substitui por cels jovens ou não danificadas. 
A NECROSE: É um processo de morte celular que não está associado necessariamente ao processo fisiológico do organismo: pode ser por acidente, por lesão, fatores químicos; e nesse caso se eliminam as cels sem que seu organismo queira eliminá-las 
Existem 2 tipos de mortes celulares: Morte por APOPTOSE e Morte por NECROSE
NECROSE: Quando a membrana plasmática se rompe e o conteúdo intracelular extravasa, nós temos o que chamamos de necrose. Necrose é sempre um processo de morte acidental podendo ter como causa uma ação química, ação biológica e ação mecânica; em todos os caso a membra plasmática se rompe e o conteúdo intracelular extravasa. 
Ação Química ex: Detergente é um produto químico que rompe a membrana plasmática da cel. 
Causa Física: Uma pancada, quando se fura por agulha as cels do tecido epitelial irão morrer por necrose, queimaduras; são capazes de romper a membrana plasmática da cel. 
Causas de morte cel por necrose, que está associado a algum efeito maléfico pelo organismo: Se alterar a osmolaridade do meio, se colocar essa cel em um meio muito hipotônico vai fazer com que essa cel inche, exploda e morra. Pode se ter micro-organismos que liberem citocinas que destroem a membrana plástica, bactérias e fungos que liberam enzimas que vao destruir a membrana plansmatica das cels. Pode ser uma hipóxia terá redução na produção de ATP, reduzindo a produção de ATP vai parar a permeabilidade seletiva, se ela parar a água entra na cel, a cel incha e explode. Não são processos normais de morte que acontecem dentro do organismo.
- Cels normais n sofrem apoptose.
A MORTE POR NECROSE: É quando há o rompimento da membrana plasmática, a membrana plasmática se rompe o conteúdo intracelular extravasa e a cel simplesmente morre. No momento que a membrana plasmática se rompe, membrana essa que é o envoltório que separa o ambiente interno do ambiente externo, não há mais separação do ambiente interno do externo, a cel morre.
 
NECROSE: Quando a membrana plasmática se rompe e o conteúdo intracelular extravasa, nós temos o que chamamos de necrose. A morte por necrose é sempre induzida. A morte celular por necrose nunca é fisiológica. 
· QUAL SERIA O PROBLEMA DA CEL MORRER POR NECROSE?
Por que isso é um problema para o organismo? Por que romper e extravasar o conteúdo intracelular é ruim para o organismo? Porque no citoplasma há varias enzimas, se romper a membrana plasmática e liberar essas enzimas elas vão começar a danificar as cels vizinhas, então começa a matar cels que não deveriam morrer. No caso da apoptose se identifica a cel que se quer matar, e mata-se a célula especifica, sem prejudicar as cels vizinhas. A apoptose é uma morte direcionada, identifica-se o alvo e o destrói. Na necrose não há identificação do alvo, a cel morre liberam enzimas que irão matar cels que não eram para morrer. 
· Existem moléculas chamadas de Leucotrienos, são essas cels que avisam o sistema imune quando uma cel se rompe. Romper cel dentro do organismo é sempre sinal de perigo para o organismo. Os Leucotrienos são liberados ao meio, eles ativam o sistema imune de maneira que o sistema imune venha conter qualquer que seja o elemento que esteja levando ao processo de necrose. 
· APOPTOSE - Quando a cel precisa morrer, ela morre pelo processo de APOPTOSE: A MORTE CELULAR FISIOLÓGICA É SEMPRE APOPTÓTICA, SÓ QUE PODEM TER CONDIÇÕES NÃO FISIOÓGICAS QUE LEVAM A APOPTOSE. 
- MORTE POR FRAGMENTAÇÃO DA CÉLULA 
Quando a morte acontece por apoptose todo conteúdo intracelular é fragmentado por um conjuntos de enzimas, todas as organelas serão destruídas e essa cel se transforma em várias vesículas, cada vesícula carregando um pedacinho de cada componente da cel. Uma vez que esse conteúdo intracelular é fragmentado e a membrana se transforma em várias vesículas, essas varias vesículas são fagocitadas e eliminadas pelos macrófagos das cels dentríticas e os neutrófilos. 
- APOPTOSE: Tem-se fragmentação da cel, destruição do conteúdo intracelular, fragmentação da cel em vesículas que depois serão fagocitada. Apoptose é morte controlada da cel. 
Dentro do organismo quando temos cels cancerosas que se formam, elas são eliminadas por apoptose , cels infectadas por vírus tbm são eliminadas por apoptose, cels que são injetadas de outro indivíduo o sistema imune da pessoa matas as cels do individuo por apoptose , ou seja, não é necessário programar a apoptsose. 
Apoptose: existem cels que tem determinado programa para sofrer morte em um determinado momento , mas tem cels que sofrem apoptose sem necessariamente ter um programa definido.
· Por que definiram apoptose como morte programada da cel?
(Quando as pessoas estudavam o desenvolvimento embrionário eles observaram que em uma determinada etapa do desenvolvimento se tinha morte de grupos de cels especificas, em regiões específicas do organismo( o tecido entre os dedos do bb, cels entre os dedos do bb que morrem para fazer a separação dos dedos) então começaram a observam que existia essa morte celular por tempo determinado da cel, as pessoas achavam que a cel morria por apoptose, ela morria pq tinha um programa pré determinado para morrer em um determinado tempo , então definiram morte celular por apoptose como morte celular programada. Só que dentro do organismo quando temos cels cancerosas que se formam, elas são eliminadas por apoptose, cels infectadas por vírus tbm são eliminadas por apoptose, cels que são injetadas de outro individuo o sistema imuni da pessoa matas as cels do individuop por apoptose , ou seja, não é necessário programar a apoptsose. 
QUAIS SÃO AS DIFERENÇAS ENTRE APOPTOSE E NECROSE? Apoptose vai ter: Encolhimento das cels , a cal vai ter o destaque da cel vizinha - a cel que esta morrendo se solta e n faz mais adesão nem na matriz ou nas cels vizinhas-, não tem rompimento da membrana plasmática (não tem autólise), gasta energia ( as enzimas que vao promover a fragmentação do conteúdo intracelular são enzimas que gastam energia), não liberam quimiotoxinas (ou seja, o conteúdo intracelular que pode danificar as cels vizinhas não são liberados ), formam vesículas ou plabs na superfície da cel, o citoesqueleto se desfaz, terá condensação do material genético para facilitar a condensação dele e a distribuição dele nas vesículas, modificações bioquímicas e formação dos corpos apoptóticos( que são as vesículas contendo os fragmentos do conteúdo intracitoplasmático ). Os macrófagos fagocitam para reutilizar todo o material dessas cels, vao reutilizar aa, nucleotídeos, lipídeos e etc..
NECROSE: Existem condições em que a cel incha e leva a necrose, mas nem toda necrose passa obrigatoriamente por um processo de inchação celular. Se houver um detergente na MP da cel ela simplesmente rompe e o conteúdo extravasa, pancada que se leva, mas se colocar o nomeio hipotônico a cel vai inchar e romper. Algumas condições levam a danificação da mitocôndria , se retirar o o2 de um tecido ela para de produziratp, fazendo com que a membrana perca a permeabilidade seletiva, se ela perde isso começa a entrar agua na cel então ela incha na situação de hipófise, quando se tem muita agua no citoplasma, a mitocôndria perde balanço com o citoplasma e se danifica – então existem situações que ocorrem danos a mitocôndria e em outras não. Uma pancada n rompe a mitocôndria, pois já rompeu a membrana , a mitocôndria então já está do lado de fora, ocorre a autólise (rompimento da membrana plasmatica) que liberam as proteases e as substancias toxicas que vão agir sobre as cels vizinhas as matando, então é um processo que não é direcionada que danificam cels que n tem nada haver com o problema. Durante a necrose vai ter reação inflamatória que não terá na apoptose, durante a necrose há uma alta atividade do sistema imune ( na apoptose há baixa atividade do sistema imune).
- Quando a ação é química, física ou quando se tem alguma ação biológica , ação tóxica por micro-organismos, tem-se o rompimento da membrana imediato e o extravasamento do conteúdo citoplasmático , ou seja, aquele tecido que está morrendo ele se liquefaz, se desfaz , o conteúdo é imediatamente extravasado. 
- NECROSE DE COAGULAÇÃO: Quando há interrupção do O2, a cel continua produzindo energia em uma quant muito menor do que ela produzia na presença do O2, faz ciclo de Krebs – tira os elétrons dele e faz cadeia respiratória , faz cadeia respiratória não convencional pq n tem O2, ao invés de formar agua formará ac. Lático que irá aumentar em quantidade dentro da cel, esse ac lático ira reduzir o PH do interior da cel e as ptns se desnaturam e essas ptns acabam colando umas nas outras , no momento em q a cel se rompe as ptns estão todas coladas , ao invés de se tornar uma fase liquida como nas outras mortes por necrose, haverá o rompimento por membrana só que o conteúdo continuara parado no mesmo lugar tem-se então uma necrose de coagulação. Tem se então duas necroses: a cel pode morrer por necrose de coagulação – quando o tecido está morto ele continua sólido na região em que está, ele não se desfaz. Se fizer um corte histológico não haverá nenhum núcleo, não haverá membrana; mas as ptns estão lá. 
- NECROSE DE LIQUEFAÇÃO: Se tem um buraco que provavelmente foi causado por um micro-organismo , por um agente tóxico, por ausência de O2. 	Se fizer uma histologia haverá restos de cels e micro-organismos. 
(CASO DE PESSOAS COM DIABÉTES) - Pessoas que são diabéticas tem problemas na formação de capilares, então os tec periféricos n são vascularizados o suficiente, sofrem necrose de coagulação, só que o tecido não cai, então a pessoa acha que n ta necrosado, como o sangue n circula ali, ele n chega, o sistema imune tbm n chega, logo as bactérias que colonizam aquele local começam a comer aquele tecido, então a gangrena vai levar a necrose de liquefação de tecido , só que a gangrena é secundaria a uma necrose de coagulação. Tanto na necrose de coagulação quanto na de liquefação haverá rompimento de membrana. Se quando a membrana rompe o conteúdo está permanece, permaneceu por que? Pq está coagulado, se coagulou desnaturou as ptns, se as desnaturou é pq mudou o Ph DE DENTRO DA CEL, se o mudou retirou então o O2 e nutrientes de dentro da cel, não foi bactérias, n forma espaço no tecido
· Quando se tem a morte por apoptose vai se ativar algumas cels do sistema imune como os fagócitos, só que não vai levar uma resposta do sistema imune agressiva , pq o sistema imune entende que tem algumas cels sendo mortas e que é necessário somente limpar aquele tecido. No caso do rompimento da cel não se sabe o que está acontecendo no organismo não se sabe se a cel morreu por causa de uma bactéria, ou por estar com vírus, ou pq tem algum agente toxico no organismo. Quando a cel se rompe ela vai liberar leucotrienos que vao ativa o sistema imune, durante a necrose terá reação inflamatória que não terá na apoptose. Na APOPTOSE só há reação inflamatória se houver um numero grande de cels morrendo, fora isso há uma baixa atividade do sistema imune. 
· Por que é importante ativar o sistema imune quando se tem necrose? Para neutralizar e eliminar a ação dos agentes enzimáticos tóxicos liberados dentro da cel. 
· Quando a cel sofre o processo de apoptose ela vai sofrer o processo de vesiculação, onde essas vesículas vão ser envolvidas por membrana plasmática, esses corpos apoptoticos possuem a mesma membrana que uma cel normal. 
· Por que e como os macrófagos conseguem olhar para a membrana plasmática dos corpos apoptóticos e saber que e resto de cel morta e ele n fagocita uma cel normal inteira? Os macrófagos possuem na sua superfície receptores para a Fosfatidilserina, para identificar fosfolipídeos internos que estão na parte de fora da membrana, isso significa que a cel ou ta morta ou ta morrendo. Se o macrófago achar fosfolipídeos que esta do lado de fora, mas que era para estar do lado de dentro da membrana plasmatica , ele identifica que é uma cel morta e a fagocita. Se ele for em uma cel que está sem fosfolipideos internos na parte de fora da membrana, ele entende que a membrana está integra e n fagocita a cel. 
· Existem alguns fosfolípides que só ficam na parte de dentro da membrana plasmática e alguns só ficam na parte de fora dela, quando um fosfolipídio da parte de fora ou vice-versa tem-se a enzima que faz o flip-flop (ela pega de fora e bota para dentro, ou pega de dentro e coloca para fora) , quando se tem uma cel que morreu , o fosfolipídio pula de camada, ele vira de dentro para fora, alguns que eram para estar dentro vão para fora, principalmente a fosfatidilserina então os macrófagos possuem na sua superfície receptores para a fosfatidilserina , se tem fosfatidilserina na camada de fora da membrana plasmática significa que a cel está morta ou está morrendo, que então o macrófago consegue fagocitar.
· Quando a cel está morrendo n tem nenhuma enzima que faz o flip-flop para colocar o fosfolipídeos para dentro então ele fica do lado de fora da MP, e o macrófago tem em sua superfície receptores para identificar fosfolipídeos internos, eles conseguem identificar a fosfatidilserina , então o macrófago toca na vesícula , se ele achar fosfolipídeos que era para estar dentro mas está do lado de fora, ele vai grudar e fagocitar. Se ele for em um cel normal ele n vai achar fosfolipídeos do lado de dentro que está do lado de fora, ele sabe que a membrana está integra e não fagocita a cel. 
· VIA INTRÍSICA E VIA EXTRÍNSICA
Se tem uma cel cancerosa dentro do organismo ou se tem um processo de rejeição , existem receptores na superfície da cel (na membrana da cel) que vao se ligar a elementos como por ex Linfocito T que é capaz de ativar esse receptor , e esse receptor vai sinalizar para um grupo de enzimas dentro da cel chamadas de CASPASES – ESSE RECEPTOR VAI ATIVAR A PRÓ CASPASE 8 (pró caspase é a caspase inativa) quando tem a ativação da pró caspase, ela se transforma em caspase que vai ativar outras pró capazes, no caso a pro caspase 8 ativa as caspases 3 e a 7, e essas enzimas que são responsáveis pela fragmentação da cel, é um processo direcionado. O linfócito vai chegar em uma determinada cel e vai induzir a morte dessa determinada cel , matar a cel especificamente por apoptose.
· Quando o sinal vem de fora – VIA EXTRINSICA: Uma ativação no receptor da membrana (presente na membrana da cel) que vai levar a ativação da pro caspase 8 que vira caspase 8 que ativa a pro caspase 3 e 7 , elas viram capazes 3 e 7 onde elas são responsáveis pela fragmentação da cel. 
· VIA INTRISICA: O primeiro sinal de apoptose n vem por receptor, ele vem da MITOCONDRIA. Em uma situação de stress (pode ocorrer por intoxicação de cel , a qual modifica a osmolaridade d citosol, e assim por sua vez modificando a permeabilidade da mitocôndria, que controla o que entra e sai dela através de sua permeabilidade seletiva). No momento que se altera a permeabilidade da membrana externa da mitocôndria O citocromo c extravasa e ativa a pró caspase 9, que ativada vira caspase9, que ativada ativa caspase 3 e caspase 7 que vao fazer apoptose, embora isso tenha sido induzido por um sinal de stress, o primeiro sinalizador é o CITOCROMO C, QUE VEM DA MITOCONDRIA, ou seja, o primeiro sinal de apoptose vem de dentro, isso é uma via intrínseca . 
· No final tudo vai promover a ativação da caspase 3 e 7 para ter a fragmentação da cel , esse sinal pode vir de um receptor da membrana ou ele pode vir da mitocôndria 
· A membrana externa da mitocôndria faz o mesmo papel da membrana plasmática da cel – que é permeabilidade seletiva que controla o que entra e o que sai da cel, a membrana externa da mitocôndria tbm, é controlar o que entra e o que sai da mitocôndria em relação ao citosol). Quando se entra uma quantidade de agua na cel equivalente para mudar o balanço da mitocôndria e da cel. Ou se reduzir a quantidade de nutrientes da cels, reduz a quant de energia , como tem que priorizar a permeabilidade seletiva, isso se mantem, só q altera a permeabilidade seletiva das mitocôndrias que tbm fazem transporte ativo, se alterar o transporte ativo da mitocôndria, libera o citocromo C que ativa a capase 9 que ativa a capase 3 e 7 que levam a cel a apoptose
· Quando se tem um dano do DNA na hora de duplicar a cel, mitose, o que a cel faz? Vai estressar receptores que vao levar a expressão de BAX por ex que vao alterar a permeabilidade da mitocôndria que vao fazer com q ela libere citocromo C tivando a pro caspase, ativando as caspase 3 e 7 levando a cel a apoptose. Então pode se alterar a membrana externa da mitocôndria por receptores ou quimicamente, em todo caso tem q liberar o citocromo C , é esse sinal para liberar o processo apoptoticos. Como esse citocromo C vem de dentro da mitocôndria, ele que é o sinal de apoptose, não o stress, pois nem toda cel que sofre stress vai sofrer apoptose, o citocromo C vem de dentro, por isso é uma via intrínseca. O sinal extrínseco é ativando o citocromo C e a pro caspase 9.
· O citocromo esta no espaço intermembranar na mitocôndria , a membrana externa da mitocôndria n deixa o citocromo C sair, a não ser que ela perca sua permeabilidade por desbalanço entre a mitocôndria e o citosol ou ativação de receptores na membrana da mitocôndria que faz com que o citocromo c SAIA, quando ele sai, ele ativa a pró caspase 9 que vira caspase 9, que vai ativa a pro caspase 3 e 7, converter em caspase 3 e 7 e essas duas vao provover a apoptose, a fragmentação da cel. 
· - O que leva a alterar a permeabilidade da membrana externa da mitocôndria? Pode ser um sinal de stress, algo que intoxique a mitocôndria, que rompa a mitocôndria, receptores ativados na superfícies da mitocôndria , alteração do equilíbrio dela com o citosol. 
· No momento que se tem a ligação do FAS-L com o FAS, ele sinaliza, faz uma enzima que converte a pro caspase 8 em caspase 8 , e a caspase 8 converte a pro casspase 3 e 7 em caspase 3 e 7. Receptor na membrana da célula 
· Extrínseco ativa a pro caspase 8 eo intrínseco é ativando o citocromo C e a pro caspase 9. 
· Receptor de membrana: É uma ptn transmembranar que está na superfície da cel, que vai interagir com o ligante promovendo um sinal para dentro da cel. Como ela promove o sinal: ativando uma “cascata “ enzimática dentro da cel. 
· Quando se encaixa o ligante no receptor, a presença das ptns de um alteram a forma da ptn do outro. Quando o receptor muda a sua forma, ele vira uma enzima. Enzimas cortam coisas. O sítio vira uma enzima que vai cortar a pró caspase 8. Quando se ta em pedaços é enzima, inteira não. Quando o ligante se desgruda do receptor, o receptor deixa ser uma enzima , volta a forma original – isso é o que ocorre na apoptose. 
· Sinalização celular normal: Como dizer ao osteoblasto que ele tem q produzir mais colágeno? Tem-se uma ptn que é o TGFbeta que está solúvel ao meio que vai grudar no receptor do TGFBETA presente no osteoblasto, a parte interna do receptor vira uma enzima que vai quebrar uma proteína , essa proteína vai virar uma enzima que vao quebrar outra ptn que vai virar uma enzima que vai quebrar outra ptn que vai fazer um fragmento que irá entrar no núcleo que vai no gene do colágeno que irá estimular a expressão do gene do colágeno – assim que acontece a sinalização celular. 
· A pró caspase quando é cortada vira caspase 8. A enzima é uma ptn que quando cotada tem atividade enzimática , quando inteira é uma ptn. Essas ptns já estão em nosso citoplasma como pro caspases, as pro caspases são ptns que quando são cortadas viram enzimas. Enzima para se ligar ao receptor e cortar as ptns é o FAS. Receptor está na membrana da cel , o ligante do FAS (FAS – L), se o ligante fosse descoberto antes do receptor seria FAS-L e FAS-R.
· Quando liberar o Citocromo C a cel vai sofrer apoptose , se ativar a pró caspase 8 o processo apoptótico continua. 
· Na quimioterapia , o quimioterápico mata tudo que é cel que está dividindo muito, tanto as cancerígenas quanto as normais, não há direcionamento , por isso tantos efeitos colaterais (pele, cabelo, sangue...). O quimioterápico é muito agressivo ao organismo. 
· Existem vias que foram descritas recentemente que não é necessário a caspase para ocorrer a apoptose, as vias apoptóticas caspases independentes (são vas recentes). B53 é um dos sinalizadores do Checkin point 2 , uma vez que se sintetiza o DNA você tem a expressão B53 (toda vez que tiver uma seta é pq ativa algo, um traço é pq inibe algo). Quando se teve um check point ok quando a cel passou pela duplicação do material genético, ocorre o aumento da B53, a B53 bloqueia o BCL2 que não ativa a Caspase 2 que vai levar a ativação do Citocromo. Se não tiver o B53 significa que houve um dano no DNA E não conseguiu inibir a BCL2 e a BCL2 vai ativa a caspase 2 que vai levar ao citocromo que vai levar aquela cel a apoptose. Quando a divisão é correta interrompe-se o BCL2. 
· A cel sempre está pronta para entrar em apoptose .