Resumo Apoptose

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Apoptose
- Tipo de morte celular programada pela própria célula em decorrência de um estímulo qualquer ou uma necessidade fisiológica 
- Serve para regular a quantidade de células no tecido
- Processo natural
- Tem divisão celular em algumas células, principalmente por mitose, e se tem células lábeis justamente porque tem essa capacidade de estímulo proliferativo o tempo inteiro, preciso ter um mecanismo que faça perder algumas células para se reconstituir outras
- Todo processo de apoptose esta explicado do estímulo do aumento da quantidade de células
Apoptose ou Morte Celular programada
- Autodestruição celular
- 50 a 70 bilhões de células morrem diariamente
- ocorre de forma ordenada e individualmente
- Não leva a morte de outras células 🡪 Se uma célula sofre processo de apoptose, as células vizinhas não são destruídas, diferentemente da necrose
- Está relacionada com a manutenção da homeostase e com a regulação fisiológica do tamanho dos tecidos, mas pode também ser causada por um estímulo patológico (como a lesão ao DNA celular)
- Recrutamento de células curiosas: Na necrose tem-se um processo que desencadeia uma inflamação (rompimento da membrana), na apoptose não tenho desencadeamento de reação inflamatória, porque em nenhum momento tenho exposição do meio intracelular para o meio extracelular (não tem rompimento da membrana plasmática).
Célula em apoptose na microscopia óptica
- Volumes celulares diminuem, sai mais água da célula
- Cromatina hiperdensa
- Ruptura de membrana mitocondrial
- Fragmentação em corpos apoptóticos 
- Exige ATP
Célula reduz o volume do citoplasma e do núcleo. Para reduzir seus volumes diminui a quantidade de água, com isso o citoplasma fica mais corado de eosina (rosa) 🡪 Citoplasma mais eosinofílico e núcleo condensa, fica mais hipercorado (mais basofílico)
O processo de apoptose precisa de energia, então ela não pode gastar o ATP. A energia da célula vem da mitocôndria através do oxigênio.
A célula então economiza energia (ATP) para o processo de apoptose, diminuindo seu tamanho (diferentemente da necrose em que a célula não necessita de ATP) 🡪 Até esse momento não tem rompimento da membrana plasmática
A célula perde água e poupa ATP. Em microscopia eletrônica nesse momento, é possível observar o rompimento de membrana mitocondrial
O núcleo precisa se difundir no citoplasma, e para o material genético do núcleo se difundir com o citoplasma, precisa ter fragmentação do núcleo.
Na célula em apoptose é possível ver fragmentação do núcleo, e é possível visualizar essa fragmentação quando ele vai para externalização da membrana nuclear (15:00)
No momento que teve a fragmentação do núcleo, o núcleo e o citoplasma se fundem e formam corpos apoptóticos
Tem uma fosfolipase no interior da membrana que quando os corpos apoptóticos se fragmentam, ela vai para o meio externo e atrai macrófagos para fagocitar ela (deixa favorável a isso).
Tenho uma célula que vai reduzir de tamanho e ficar mais corada. Em seguida, o núcleo e o citoplasma vão se difundir e começar a produzir pequenos fragmentos do resto dessas células.
Então esses fragmentos, em nenhum momento tem o rompimento de membrana plasmática. Esses fragmentos chamados de corpos apoptóticos liberam um fosfolipídio e fica apetitoso para o macrófago ir lá e fagocitar.
Porém, esse macrófago não foi recrutado por um processo inflamatório
Na necrose, a primeira coisa que acontece é o rompimento da membrana celular
Causas da apoptose
· Apoptose por estímulos fisiológicos:
- No desenvolvimento embrionário 🡪 tem estruturas que precisam de aparecer durante esse processo
- Em casos de corte no suprimento de hormônios estimulatórios (menopausa)
- Renovação de células lábeis
- Após uma resposta imunológica do indivíduo a um agente biológico 🡪 Ex: teve uma infecção bacteriana que recrutou neutrófilos, e depois disso eles vão precisar morrer
· Apoptose por causas patológicas:
- Por lesão do material genético celular (estímulos radioativos, químicos ou virais)
- Lesões por isquemia ou hipóxia moderadas podem levar as células de determinado tecido tanto a necrose quanto a apoptose
Se um vírus penetra na célula, se essa célula tiver autonomia para destruir o vírus, ela faz apoptose.
Tem um tecido que leva oxigênio, se por algum motivo diminuir a quantidade de oxigênio e nutrição, algumas células podem sofrer um processo de apoptose por um estímulo patológico (hipoxia) onde um grupo de células se sacrifica pelo restante do tecido.
A ativação da apoptose
- Via extrínseca (citoplasmática): alguma proteína, alguma substância que consiga marcar a célula para ela sofrer o processo de apoptose. Ou seja, quando vem o estímulo extracelular, tem essa via da apoptose. Sempre iniciada através de proteína transmembrana
- Via intrínseca (mitocondrial): Quando vem um estímulo de dentro da célula. Sempre iniciada na mitocôndria
· Via Intrínseca 
Fatores que ativam:
- Radiação ionizante (faz uma mutação genética) ou ultravioleta
- Que induzem defeitos na execução do ciclo proliferativo ou mobilização indevida da célula ou remoção de nutrientes e hormônios.
As células precisam produzir proteínas para exercer suas funções. Quem dá o sinal para essas estruturas produzirem proteínas é o núcleo e o núcleo tem um gene específico que manda um recado para essas estruturas produzirem proteínas.
Pode-se ter um aumento, acúmulo de proteínas dentro da célula. Às vezes, a proteína precisa ser desdobrada, então precisa de uma outra substância que auxilia no desdobramento da proteína
Em algumas situações, há o acúmulo anormal de proteínas dobradas dentro do citoplasma, e com isso a célula não consegue fazer o desdobramento dessa proteína.
Então essa proteína dobrada começa a se acumular dentro da célula e a célula fica inviável a sobrevivência, sofre então apoptose.
Ex: Alzheimer- Neurônios começam a sofrer processo de apoptose, então vai destruindo neurônios e dependendo da região afetada, compromete raciocínio, afetividade, motor.
· Via extrínseca
Ativada principalmente por fator de necrose tumoral
- Ação dos linfócitos T citotóxicos
- Superfamília de receptores de TNF
Pode ser auxiliada por linfócitos T - Eles podem realizar a marcação externa para a célula sofrer o processo de morte celular por apoptose
Quem secreta essas proteínas são quase todas as células, mas os macrófagos têm uma tendência a produzir mais.
Tem uma célula e a mitocôndria (para representar a via intrínseca) e tem a membrana plasmática com um receptor de membrana (representado pelo Fas representando a via extrínseca da apoptose)
Como funciona isso?
- Normalmente uma célula em viabilidade celular para sobreviver, ela em nenhum momento vai aumentar a permeabilidade da membrana mitocondrial, ou seja, a membrana mitocondrial vai estar de uma certa maneira impermeável e, quem faz isso é uma substância produzida pela mitocôndria. Então o tempo inteiro a mitocôndria secreta uma substância (uma proteína) representada como BCL-2, ela impermeabiliza a mitocôndria.
- Quando a célula (devido a uma mutação por radiação, vírus) sofre esses processos, a célula junto da mitocôndria fala que a sobrevivência está inviável, então a partir desse momento a mitocôndria não produz mais BCL-2 (por situação de inviabilidade da célula) e a membrana começa a ficar permeável liberando substância que deixa ela ainda mais permeável como BAX e BAK (essas proteínas aumentam a permeabilidade da membrana mitocondrial e expõem o citocromo C). 
- Nesse momento começa a sair uma substância de dentro da mitocôndria chamada de citocromo C (é o início da apoptose por via intrínseca) – A partir desse momento a célula não tem mais viabilidade.
- Citocromo C sai da mitocôndria e ativa as proteínas plasmáticas para apoptose chamadas de caspases. São várias caspases (que iniciam a apoptose, que fazem a apoptose e que auxiliam na fragmentação dos corpos apoptoticos). 
- Essas Caspases vão fazer propriamente dito o processo de apoptose. E, na via intrínseca quem ativa as Caspases são a saída do Citocromo C 
· BAX e BAK são duas proteínasque aumentam a permeabilidade da membrana mitocondrial
· Caspases vão fazer o processo de apoptose e são ativadas pela saída de citocromo C.
- Por sim, ocorre a apoptose.
Obs: o fator intrínseco e o fator extrínseco são independentes, não ocorrem juntos
Resumindo
- Então a célula, em condição de viabilidade, o tempo inteiro o BCL 2 fica sempre sintetizado na membrana mitocondrial e impede a saída de substâncias de dentro da mitocondrial 🡪 então, não tem a exposição do Citocromo C para o meio, para o citoplasma
- BCL-2 funciona como anti- apoptótico porque impermeabiliza a membrana mitocondrial
Quando ocorre alguma coisa que inviabiliza a vida da célula, ela para de produzir BCL-2 e vai começar a produzir substâncias pró- apoptóticas com BAK e BAX que deixam a membrana mitocondrial mais permeável. Com isso o CITOCROMO C vai sair para fora da membrana e vai ativar CASPASES para fazer apoptose
Isso tudo é finalizado com a apoptose.
Independente da mitocôndria, algumas proteínas marcam a célula por um sinal para mostrar que não era pra ela estar ali, e que ela precisa morrer. A proteína que faz isso é o fator de necrose tumoral, ela marca a célula para que ela morra e a p53.
- Essa marcação é feita do meio externo para o meio interno, para ativar o processo de apoptose
- Existem proteínas que marcam a células, e quando fazem isso, precisam se ligar a alguma proteína de membrana plasmática, então sempre tem a proteína e o ligante.
Ligou, conseguiu penetrar na membrana plasmática, vão ativar as pró- caspases que ativam a as caspases que vão fazer todo o processo apoptótico até o final da apoptose (pela via extrínseca)
Proteína P53
- Participa da regulação do ponto de checagem de G1, que tem fundamental importância na manutenção da integridade do genoma, pois permite a ação de mecanismos de reparo do DNA ou a remoção de células danificadas através do processo de apoptose
- Ela checa, corrige problemas caso consiga e se for incorrigível, ela coloca o sinal para identificar que aquela célula precisa sofrer apoptose
- A mutação dessa proteína leva 70 a 80% dos tipos de câncer conhecidos.
Todo esse processo de apoptose termina com a chegada de um macrófago que está morando naquela região ou uma célula fagocitária, que fagocita os corpos apoptóticos e finaliza o processo de apoptose.
Autofagia 
- A célula ingere seu próprio conteúdo. Na falta de alimento sobrevive canibalizando (suas próprias células)
- Desnutrição
- Até aqui é um processo reversível 
Pergunta: Quais as diferenças entre necrose e apoptose? PROVA
- Apoptose é morte programada, já a necrose é morte acidental 
- Apoptose não tem inflamação, na necrose sim
- A apoptose não tem rompimento de membrana plasmática, na necrose rompe a membrana tem.
- Apoptose precisa da presença de ATP, a necrose não
Duas situações:
- Células que estão sofrendo muita apoptose e vai ter um processo de doença
- Células que não estão sofrendo apoptose por nada, também vão ter um tipo de doença
Células que estão sofrendo apoptose intensiva causam por exemplo Alzheimer