Controle hormonal da calcemia

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Controle hormonal da calcemia 
Regulação hormonal dos níveis plasmáticos de cálcio, essa é uma função crucial para o funcionamento normal das células pois o cálcio está relacionado a uma grande gama de processos fisiológicos.
O cálcio 
O cálcio é um elemento químico representado pelo símbolo ca seu número atômico é 20, ele tem 20 prótons e 20 elétrons com a massa atômica de 40, ele é um metal dos alcalino terrosos pertencente ao grupo 2 da classificação periódica dos elementos químicos, ele tem 2 elétrons em seu nível de mais alta energia, quando eles são perdidos os íons cálcio é formado, em sua forma iônica ele tem uma carga de mais 2.
Alimentos ricos em cálcio incluem alguns vegetais como couve agrião espinafre e brócolis, mas os mais famosos são os lacticínios como queijo, leite e o iogurte. A ingestão com aproximadamente 1 grama de cálcio por dia é muito importante para a homeostasia do cálcio, apesar disso apena uma fração desse cálcio da dieta e de fato absorvido pelo trato gastrointestinal.
Mas porque que o cálcio é tão importante ? acontece que o cálcio muito provavelmente é o agente sinalizador mais versátil e universal nos seres vivos, afinal de conta praticamente tudo que fazemos é de fato controlado por esse ions qualquer movimento, qualquer batimento cardíaco e ate qualquer pensamento ou armazenamento de memoria tem a participação do cálcio, assim o cálcio esta envolvido na contração dos músculos, sejam ele estriado ou lisos e por essa ação e controle sobre a contração muscular ele acaba tendo um papel preponderante e fundamental na função cardíaca, a transmissão de sinapses químicas envolve um tricado mecanismo de exocitose de neurotransmissores que é regulado pelo cálcio , nosso metabolismo pode ser modulado pelo cálcio porque são encontaveis as enzimas que tem sua atividade regulada por ele. A secreção de basicamente todos os hormônios peptídicos e regulação da síntese de outros acaba tendo em algum nível a participação da sinalização por cálcio a própria morte da célula por apoptose envolve sinais de cálcio, geralmente um grande aumento das concentrações de cálcio na mitocôndria e um sinal de disparo dos processos apoptóticos. Quando temos uma hemorragia a cascata de sinalização que possibilita a coagulação sanguínea tambem é dependente de cálcio. O cálcio tem uma grande importância estrutural formando os ossos e dentes.
O cálcio atua como um importante aclopador de processos sendo fundamental para a transdução de um sinal elétrico que é observados em células excitáveis em uma resposta fisiológica , classicamente um sinal elétrico do neurônio pode promover a secreção de neurotransmissores isso tambem pode ocorrer em células endócrinas, esse mecanismo é dependente de cálcio pois é o aumento do cálcio citosolicos em resposta a um estimulo elétrico que causa exocitose isso é chamado de acoplamento excitação-secreção.
O cálcio também participam de importantes vias de sinalização sendo um segundo mensageiro muito importante , quando o sinal de cálcio causa ativação de uma via , podemos dizer que houve um acoplamento entre a excitação e a sinalização, esse acoplamento possui alguns subtipos o sinal de cálcio pode modular por exemplo a produção de ATP pelas mitocôndrias e nesse caso tem o acoplamento excitação energia ou talvez o sinal de cálcio possa alterar a expressão genica o que leva ao acoplamento excitação-transcrição , por fim o cálcio pode ativar uma resposta mecânica de contração em células musculares, e esse processo é chamado de acoplamento excitação-contração .
Como funciona a dinâmica do cálcio no corpo a distribuição do cálcio 
Primeiro 99% do cálcio do organismo esta nos ossos, o esqueleto funciona como um grande reservatório de cálcio, o osso é um tecido vivo composto por uma matriz extra-celular orgânica com cristais de hidróxido apatita que é formada basicamente de sais de fosfato de cálcio preciptados, do 1% de cálcio restante 0,9 esta contido no interior das células e suas organelas, as mitocôndrias em especial são grandes estoques de cálcio, as mitocôndrias de todo o corpo podem soma cerca de 10 gramas de cálcio, com isso basicamente apenas 0,1% do cálcio em nosso corpo esta presente no fluido extra-celular ou plasma, mas nessa pequena quantidade encontrada no plasma o cálcio ainda é dividida em três frações 40% esta ligado a proteínas, 10% do cálcio complexado com citrato e fosfato formam um complexo solúveis e por fim 50% constitui o cálcio livre ionizado, embora tecnicamente todo o cálcio no corpo esteja ionizado, o termo cálcio ionizado geralmente é utilizado para designar a fração do ion livre que e fisiologicamente ativo no sangue, ingerimos em torno de 1 grama de cálcio por dia o que corresponde a mais ou menos a quantidade de cálcio presente em 1 litro de leite, dessa quantidade cerca de 35% ou mais ou menos 350 miligramas por dia costuma ser absorvido pelo intestino, o cálcio remanescente juntamente com mais 250 miligramas de cálcio que é secretado para o intestino é eliminado nas fezes, ou seja daquele 1 grama ingerido por dia cerca de 900 miligramas são eliminados nas fezes, tirando os 40% dos cálcio plasmático que esta ligado a proteínas, o cálcio complexado e o ionizado acabam sendo filtrados nos rins, o que gera a incrível quantidade de 9980 miligramas de cálcio filtrado por dia, porem não eliminamos tanto cálcio assim na urina, normalmente os túbulos renais reabsorvem 99% do cálcio filtrado e somente cerca de 100 miligramas são escretado na urina por dia, ou seja no final das contas voce ingerir 1 grama de cálcio elimina 900 gramas nas fezes e 100 miligramas na urina, em condições normais o cálcio transita pelo corpo mas no fim do dia não ganha e nem perde cálcio você termina com a mesma quantidade que começou, alguns pontos do transporte de cálcio acabam sendo modulados por hormônios então em algumas condições esse equilíbrio pode ser alterado.
É chamado de calcemia o nível de cálcio no meio extra-celular e os valores normais da calcemia giram entre 4,4 a 5,2 miligramas por decilitro que equivale a uma concentração de 1,1 a 1,3 milimolar para o cálcio ionizado, mas se considera o cálcio total ionizado, complexados, e ligado a proteínas o valor normal da calcemia fica entre 8,6 a 10,3 miligramas por decilitro ou 2,2 a 2,6 milimolar. Quando a concentração de ions cálcio cai abaixo do normal temos uma condição de hiporcalcemia nessa condição o sistema nervoso fica progressivamente mais excitável o que acontece porque canais de sódio regulados por voltagens dependentes da concentração extracelular de cálcio tem seu linear reduzido em concentração mais baixas de cálcio então a hiporcalcemia acaba resultando em hiperexcitabilidade neuromuscular isso pode resulta em dormência e formigamentos das pontas dos dedos em câimbras musculares e em casos mais extrememos em tretania. O sistema cardiovascular também é muito afetado pela variações da calcemia e quadro de hiporcalcemias podem levar a insuficiência cardíaca e a prolongamento do intervalo QT o eletrocardiograma, o que é um indicio de maior suceptibilidade ao surgimento de aritimia cardíacas.
no extremo oposto tem a hipercalcemia que ocorre quando concentrações plasmáticas de cálcio estão acima do normal se a hiporcalcemia causa o aumento da excitabilidade ,a hipercalcemia diminuía a excitabilidade por conta disso pode ocorrer uma perda da contratilidade das paredes musculares do trato gastrointestinal acarretando uma perda de apetite e constipação, no coração observamos um efeito oposto agora com redução do intervalo QT no eletrocardiograma.
Como o cálcio é um ion muito importante e variação do seu nível plasmático impactam no funcionamento do organismo existem mecanismo fisiológicos capazes de ajustar a calcemia quando alguns desequilíbrios ocorrem, primeiro podemos ter uma regulação rápida da homeostase de cálcio que envolve ajustes imediatos, isso é obtido por troca rápidas entre o osso e o fluido extracelular e em menor grau por modificação na excreção urinaria de cálcio, existe um pequenoreservatório de cálcio intercambiável que esta no fluido ósseo e fica entre a membrana óssea e o osso adjacente ambos dentro dos canalicos e na superfície do canal central do osso , a troca rápida é a transferência de cálcio do fluido ósseo pela membrana óssea osteocitica osteoblastisca para o plamas , devido a ampla área superficial da membrana pequenos movimentos de cálcio ao longo de células individuais são amplificadas em grandes fluxos de cálcio entre o fluido ósseo e o plasma, depois que o cálcio e bombeado para fora o fluido ósseo é substituído por cálcio do osso parcialmente migralizado na superfície do osso adjacente assim a troca rápida de cálcio não envolve reabsorção do osso completamente mineralizado e a massa óssea não diminui por outro lado em condições de hiporcalcemia crônica como pode ocorrer na deficiência alimentar de cálcio a regulação do equilíbrio de cálcio envolve ajustes mais lentos nesses caso a troca lenta de cálcio entre o próprio osso e o fluido extracelular ocorre por meio da dissolução localizada do osso assim os osteoclasto são ativados e promovem a reabsorção óssea enquanto a atividade de deposição óssea é temporariamente inibida, o cálcio obtido nesse processo é transportado para o plasma e ajuda na manutenção da calcemia, como esse controle também envolve ajustem na absorção intestinal e na excreção urinaria de cálcio, quando os suprimentos de cálcio forem normalizados os osteoblastos atuaram redepositando esse cálcio que foi retirado do osso.
Ajustes da calcemia estão intimamente relacionados ao remodelamento ósseo que envolve a remoção continua de osso a reabsorção óssea seguida de síntese de nova matriz óssea e mineralização subsequente, ou seja, a formação óssea, esse mecanismo envolve o acoplamento das funções dos osteoclasto e osteoblasto, a reabsorção óssea pelos osteoclastos consistem em múltiplas etapas incluindo: o recrutamento e a diferenciação dos precusores de osteoblastos em osteoclastos mononucleares chamados de pre- osteoclastos bem como a fusão desse para forma os osteoclasto multinucleados funcionais, o evento inicial na degradação óssea consiste na fixação dos osteoclastos a superfície do osso após o seu recrutamento, então forma-se um micro-ambiente insolado entre o osteoclasto e a superfície óssea, esse microambiente é acidificado pelos osteoclastos o que favorece a dissolução da hidroxi apatita e propicia condições ideais a ação das enzimas secretadas pelos osteoclastos, os produtos da degradação óssea incluindo cálcio e fosfato são então captados pelos osteoclastos e então liberados no fluido extracelular de onde vão para circulação, a ação dos osteoclastos acaba criando um tuneo com ate 1 milimetro de diâmetros e alguns milímetros de comprimento, no termino desse período os osteoclastos aparecem e um tuneo e invadido pelo osteoblasto dando inicio a formação de um novo tecido ósseo, os osteoblastos promovem então a deposição óssea que prossegue por um longo período ate o preenchimento do tuneo que foi criado pros osteoclasto.
Todo esse processo de controle da calcemia esta sob regulação hormonal, na verdade três hormônios regulam os níveis de cálcio por meio de ações sobre os ossos, rins e intestinos, esse hormônios são : o hormônio da paratireide conhecido como PTH ou paratormônio, o calcitriol ou vitamina D3, e a calcitonina. Destes o PTH e a calcitriol são os mais importantes em seres humanos adultos.
Paratireoide PTH os seres humanos possuem 4 glandulas paratireoides localizadas atras da tireoide, calda paratireoide tem aproximadamente 6 milimetros de comprimentos 3 milimetros de largura e 2 milimetros de expessura, nessas glândulas encontramos as células principais que são as responsáveis por secretar grande parte se não todo o PTH.
O PTH é um hormônio peptídico sintetizado primeiramente na forma de pre-pro- hormônio que passa por uma primeira clivagem formando um pro hormônio e em seguida um hormônio propriamente dito que possui 84 aminoacidos e é armazenado em grânulos secretores no citoplasma das células principais. 
A síntese e a liberação de PTH são continuas sendo transportados livres no plasma e degradados pelos rins e pelos fígados, sua meia vida e curta variando de 4 ate 20 minutos a liberação de PTH é controlada pelo um estreito sistema de retroalimentação pelas concentrações plasmáticas de cálcio, o cálcio em baixas concentrações estimula a liberação do hormônio enquanto em altas concentrações suprime a secreção, como os efeitos do PTH promovem um aumento da calcemia isso gera uma retroalimentação negativa e seu próprio efeito regula sua secreção, há exemplos de outros hormônios peptídicos os efeitos do PTH são mediados por sua ligação a um receptor de membrana encontrado nos órgãos alvos, já foram identificados 3 tipos de receptores PTH que consistem em receptores acoplados a proteína G, o PTH é essencial a vida é sua ausência causa tetania por hiporcalcemia.
O quadro geral dos principais efeitos do PTH em resposta a diminuição da concentração plasmática de cálcio. O PTH estimula a reabsorção óssea levando a liberação de cálcio dos estoques osseos para o fluido extracelular, o PTH também aumenta a reabsorção de cálcio nos túbulos renais levando a diminuição da excreção do cálcio, ele também participa da via de conversão e ativação do calcitriol e o calcitriol aumenta absorção de cálcio nos intestinos, no conjunto da obra os efeitos do PTH promovem a elevação do cálcio plasmático o que por retroalimentação negativa regula a própria secreção do PTH além disso, o calcitriol que foi formado com a ajuda do PTH pode inibir a expressão desse hormônio.
As células principais da paratireoide possui a capacidade de monitora o cálcio plasmático elas possuem um receptor de cálcio acoplado a proteína G, normalmente a célula esta constantemente sintetizando e secretando PTH mas quando as concentrações de cálcio se elevam e o receptor de cálcio e ativado a liberação de PTH é inibida, a inibição se deve ao aumento da degradação do hormônio pre- formado armazenado nos grânulos secretores, a hiporcalcemia persistente pode leva a uma rápida degradação de ate 90% do PTH na célula ,a vida de sinalização que é ativada pela ação do cálcio ao receptor também leva a inibição da expressão do genes e da síntese do PTH , o calcitriol ou vitamina D3 ativa também inibi a expressão do genes do PTH mas o controle do calcitriol sobre o PTH e reforçado pelo estimulo a expressão do genes do receptor de cálcio deixando a célula principal ainda mais sensível ao cálcio extracelular.
Outro hormônio que atua na regulação do cálcio plasmático é a calcitonina ,esse hormônio e produzidos pela tireoide, a calcitonina é produzida na célula C ou células parafoliculares situadas no intesticio entre os folículos da tireoide, essas células constitui apenas cerca de 0,1% da tireoide humana.
Assim como o PTH a calcitonina é um hormônio peptídico mas bem menor sendo constituído por 32 aminoacidos e é derivada da pro- calcitonina , ela também é transportada dissolvida no plasma apresentando uma meia vida de aproximadamente 5 minutos ,ela é metabolizada e deporada pelo rim e pelo fígado, a liberação de calcitonina e regulada pelos níveis plasmático de cálcio por um receptor de cálcio presente na célula C , uma elevação dos níveis de cálcio promove sua secreção , os efeitos regulares da calcitonina são mediados pela ativação de receptores acoplados a proteína G na membrana das células alvo, a principal função fisiológica da calcitonina consistem em diminuir as concentrações plasmática de cálcio, o efeito global da calcitonina no osso consiste em inibir a reabsorção óssea inibindo a função dos osteoclastos, no rim ela aumenta a excreção urinaria de cálcio por meio da inibição da reabsorção tubular desse ion. Os efeitos da calcitonina são francos em humanos adultos isso ocorre basicamente por dois motivos primeiro qualquer redução inicial da concentração de cálcio iônico causada pela calcitonina leva a potente estimulação da secreção do PTH que acaba quase superandoo efeito da calcitonina , segundo a intensidade de área de absorção e deposição de cálcio no adulto e pequena o efeito da calcitonina em crianças e maior já que a remodelagem óssea ocorre mais rapidamente nessa faixa etária .
Podemos imagina uma interação entre esses sistema do PTH e da Calcitonina já que um tem a secreção aumentada na queda do cálcio plasmático e o outro a secreção elevada no aumento do cálcio plasmático.
O gráficos mostra que uma pequena variação da concentração plasmática de cálcio causa rápido aumento nas concentrações plasmática do paratormônio e da calcitonina ou seja com um sistema defendendo uma aumento e outro a aqueda do cálcio o nível normal desse ion acaba sendo bastante controlado.
O calcitriol conhecido como vitamina D3 ou 1,25 didroxicolecalsiferol 
Esse é um hormônio esteroide que como outros hormônios lipofílicos tipicamente é transportado associado a proteínas plasmática, assim como o PTH o calcitriol é secretado em respostas a queda da concentração de cálcio plasmático atuando em receptores nucleares presentes principalmente no intestino ossos, rins e glândulas paratireoides, os efeitos da vitamina D ativa consistem principalmente em aumenta absorção intestinal de cálcio, facilitar a reabsorção de cálcio mediada por PTH nos túbulos renais distais e suprimir a síntese e a liberação de PTH pelas glândulas paratireoides, em conjunto isso auxilia no aumento da concentração plasmática de cálcio e também acaba tendo um efeito de retroalimentação negativa pelo próprio efeito , visto que causa aumento de cálcio plasmático e inibi a secreção de PTH que atua na produção do calcitiol, a biossíntese do calcitriol e bastante complexa e envolve varias conversão.
Processo de produção do calcitriol esse hormônio e o produto de duas etapa consecutiva de hidroxilação e seus precursores que ocorre no fígado e em seguida no rim, esse precursores são colecalciferol derivado da pele e o esgocalciferol derivado da dieta, o colecalciferol e produzido pela radiação uv (Ultravioleta) na pele a parti do 7 desidrocolesterolum precurso inerte, o colecalciferol vitamina D3 e a vitamina D2 ergocalciferol são transportados ate o fígado onde sofrem a primeira etapa de biotivação a hidoxilação do carbono 25 formando a 25 hidroxi OH vitamina D que e a principal forma circulante da vitamina D constituindo uma forma de armazenamento dessa vitamina com meia vida de 15 dias , a 1 alfa hidroxilase presentes nos rins e regulada pelo PTH e é a enzima responsável na segunda etapa da ativação da vitamina D, a hidroxilação do carbono 1 da 25 oH vitamina D resultando na formação da vitamina D ativa conhecida como calcitriol, essa segunda etapa de hidroxilação no rim é um processo estreitamente regulado e constitui no fator central na regulação da homeostasia de cálcio por retroalimentação visto que a 1 alfa hidroxilase em sua atividade estimulada pelo PTH gerando calcitriol que ira reduz a produção do PTH fechando assim a alfa de retroalimentação