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Princípios Gerais da Terapia Antimicrobiana MSc. Pillar Gomide do Valle • Antimicrobianos: compostos sintéticos ou naturais capazes de destruir ou inibir agentes infecciosos. - Antibacterianos; - Antifúngicos; - Antiprotozoários; - Anti-helmínticos; - Antivirais. • Antibacterianos: – Antibióticos: produzido por um outro micro-organismo. – Químicos: produzido em laboratório - produtos naturais (tetraciclinas, penicilinas, cafalosporinas) , sintéticos (clorafenicol) ou semissintéticos (penicilinas e cefalosporinas). Classes de Antibióticos • Penicilinas (1°, 2°, 3° e 4° geração) • Cefalosporinas (1°, 2°, 3° e 4° geração) • Aminoglicosídeos • Tetraciclinas • Sulfonamidas • Macrolídeos • Fluoroquinolonas • Quinolonas • Outros: clorafenicol, clindamicina, metronidazol, vancomicina . Características dos Antimicrobiano Ideal Ação bactericida; Espectro o mais específico possível; Menor MIC (concentração mínima capaz de inibir multiplicação bacteriana); Menos tóxico; Maior nível no local da infecção; Melhor comodidade posológica; Compatível com o estado clínico do paciente; Mais barato. Tipos de Bactérias • Gram + (Estafilo, Estrepto...) • Gram – (Pseudomonas, Helicobacter...) Estima-se que o corpo humano que contém cerca de 10 trilhões de células seja rotineiramente portador de aproximadamente 100 trilhõesde bactérias!!!!! Mecanismos de Defesa do Hospedeiro • Sistema imune • Imunocompetente • Imunossuprimido • Fatores Locais • Pus – fagócitos, restos de fibrina e proteína (liga-se aos Aminoglicosídeos c/redução da ativ. antimicrobiana). • Hematomas infectados – acúmulo de hemoglobina (ligação às penicilinas e tetraciclinas podendo reduzir a eficácia de fármacos) • Abcessos – pH baixo 10 http://pt.slideshare.net/AmandaVallePinhatti/aula-antimicrobianos Parâmetros Farmacocinéticos • Correlaciona-se a MIC com concentrações plasmáticas obtidas em esquemas posológicos factíveis e não tóxicos, afirmando-se que há sensibilidade quando MIC for inferior a essas concentrações. • MIC= [ ] mínima capaz de inibir multiplicação bacteriana. • MBC= [ ] mínima capaz de eliminar culturas já existentes. Parâmetros Farmacocinéticos • Efeito pós-antibiótico • Antibióticos com alta relação Cmax./MIC inibem a multiplicação bacteriana mesmo após a queda da [ ] abaixo da MIC por tempo prolongado. Aminoglicosídeos e fluoroquinolonas. • Antibióticos com parâmetros farmacocinéticos/ farmacodinâmicos tempo dependentes, como os betalactâmicos são desprovidos de efeito pós antibiótico. Parâmetros Farmacocinéticos Parâmetros Farmacocinéticos • Terapia bem sucedida: • Atividade antimicrobiana sem toxicidade significativa para o hospedeiro • Distribuição: chegada no local de ação. • Via de administração: VO/ IV/ IM/SC • Excreção: – Principalmente renal – Pode haver eliminação pelo leite! Parâmetros Farmacológicos • São classificados de acordo com sua potência, que depende da concentração que chega ao micro-organismo, bem como a sensibilidade deste. Bactericida: Inativa e destrói os micro-organismos. Ex.: aminoglicosídeos,quinolonas, penicilinas e cefalosporinas. Parâmetros Farmacológicos Bacteriostática: controla o crescimento bacteriano ao inibir sua multiplicação. A eliminação do micro-organismo depende da imunidade do paciente. Espectro de ação • Pequeno espectro: atuam em um tipo ou um grupo limitado de microrganismos. Gram + ou Gram - Ex.:isoniazida é ativa somente contra micobactérias • Espectro ampliado: eficazes contra Gram + e um significativo número de Gram-. Ex.: ampicilina. • Amplo espectro: afetam ampla variedade de espécies microbianas. Ex.: cloranfenicol Mecanismo de Ação 1. Agentes que inibem a síntese da parede celular 2. Agentes que atuam diretamente sobre a membrana celular (aumenta permeabilidade). 3. Agentes que afetam a função ribossomal/síntese proteica Inibição reversível (bacteriostáticos) Inibição irreversível (bactericida). 4. Agentes que afetam metabolismo de ácidos nucléicos. 5. Agentes antimetabólitos Classificação do Mecanismo de Ação Agentes que inibem a síntese da parede celular (Bactericidas) • Componentes da Parede Celular Bacteriana: Peptideoglicano (procariotos) – Polímero complexo responsável pela rigidez da parede bacteriana – Esqueleto formado por dois carboidratos unidos alternadamente: →N-acetilglicosamina (NAG) →Ácido N-acetilmurâmico (NAM) • Grupo carboxil de cada molécula NAM liga-se a um tetrapeptídeo Agentes que inibem a síntese da parede celular GRAM + GRAM- • Gram + • Gram - GRAM + • Circundada pela parede celular onde se encontra o peptidioglicano em todas as formas de bactérias, com exceção dos micoplasmas. • O peptidioglicano é formado por cadeias dissacarídicas, ligadas entre si através de pontes peptídicas. • Internamente à parede celular existe a membrana plasmática formada por dupla camada de fosfolipídios e proteína, onde toda a energia da célula é produzida. Não existe qualquer tipo de esterol na membrana plasmática. GRAM- • Além das estruturas da gram +, possui de fora para dentro, uma membrana externa à parede celular com dupla camada de lipídios, contendo proteína, semelhante à membrana plasmática, possuindo também polissacarídeos que diferem nas diferentes cepas de bactérias, sendo importantes fatores que determinam a antigenicidade da bactéria, constituindo as endotoxinas que podem desencadear reações inflamatórias, ativar o sistema complemento, provocar a febre e/ou outros aspectos da inflamação. • Entre a membrana externa e a plasmática existe o espaço periplasmático que contém enzimas e outros componentes. • Portanto, a complexidade da membrana externa da bactéria Gram - também dificulta a penetração de antibióticos, sendo que alguns destes são menos ativos. Agentes que inibem a síntese da parede celular GRAM + GRAM- • Gram + • Gram - Agentes que atuam diretamente sobre a membrana celular (aumenta permeabilidade) • Bactericidas • Polimixinas: Ligam-se à membrana, entre os fosfolipídios, alterando sua permeabilidade (detergentes). – São extremamente eficientes contra Gram-, pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa. • Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na membrana citoplasmática, permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula. No processo de manipulação da fermentação ruminal, interagem no sentido de modificar a população microbiana do rúmen, selecionando as bactérias Gram - (por serem resistentes aos ionóforos) , produtoras de ácido propiônico, e inibindo o crescimento das Gram +, maiores produtoras de ácidos acético, butírico e láctico. Agentes que afetam a função ribossomal/síntese proteica(bactericida /bacteriostático) Interferência na multiplicação bacteriana Agentes que afetam metabolismo de ácidos nucleicos • Inibição da síntese de nucleotídeos. • Alterando pareamento de bases no molde. • Inibindo a DNA ou a RNA polimerase. • Inibindo a DNA girase. • Efeito no próprio DNA Agentes antimetabólitos Inibição na síntese de substâncias produzidas pelas bactérias que seriam importantes como fonte de energia. Resistência Antimicrobiana 1. Resistência natural (intrínseca). 2. Resistência fisiológica (biofilmes). 3. Resistência adquirida • Mutação • Pela transferência dos genes da resistência entre as bactérias (usualmente nos plasmídeos); • Pela transferência dos genes da resistência entre os elementos genéticos no interior da bactéria, nos transposons. Resistência Antimicrobiana 1. Inativação enzimática do antibiótico. 2. Alteração do local-alvo ou receptor de ligação do antibiótico. 3. Alteração da permeabilidadecelular ao antibiótico. 4. Desenvolvimento de uma via alternativa à inibida pelo antibiótico. 5. Produção de um metabólito antagonista do antibiótico. 6. Mecanismo de efluxo. Inativação enzimática do antibiótico • Inativação de B-lactâmicos – Penicilinas e cefalosporinas – Estrutura Básica: anel β -lactâmico A natureza do grupamento R determina a estabilidade frente a hidrólise ácida ou enzimática e tem influência sobre o espectro antibacteriano. Sítio de clivagem pela penicilase bacteriana ou por ácido A abertura do anel b- lactâmico anula o efeito antibiótico Uso correto dos antimicrobianos • Terapia com antimicrobianos deve ser individualizada,levando-se em consideração: 1. Situação clínica do paciente 2. Informações microbiológicas 3. Considerações farmacológicas Uso correto dos antimicrobianos • Características do paciente: idade, função renal e hepática,estado imunológico, localização do processo infeccioso, terapia prévia com antimicrobianos, gravidez/lactação e sensibilidade do paciente; • Agentes etiológicos que envolvem a análise do antibiograma e os prováveis mecanismos de resistência; • Propriedades dos antimicrobianos como a farmacocinética e a farmacodinâmica, mecanismo de ação, sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa e custos. Escolha Empírica • Trata-se realmente de uma infecção bacteriana? • É uma infecção comunitária ou hospitalar? • Qual o foco? • Qual a faixa etária do paciente? • Quais as condições predisponentes? • Qual a gravidade da infecção? • Como estão as funções hepática e renal? • Em fêmeas, verificar gravidez. • Indica-se uma cobertura antimicrobiana ampla contra os patógenos mais prováveis • Local/órgão/região/espécie acometida Terapia Específica • Após identificação do microrganismo* • Fármaco de espectro estreito • Baixa toxicidade sempre que possível Testes laboratoriais Antibiograma Terapia Profilática • Estudo têm demonstrado que a profilaxia antimicrobiana em dose única é tão eficaz quanto a administração por tempo prolongado, sendo evidentes as desvantagens da maior exposição à toxicidade das drogas. – Cirurgias – Internações http://scienceblogs.com.br/eccemedicus/2017/04/profilatic o-preventivo-preemptivo-e-terapeutico/ Uso Incorreto • Tratamento de infecções não-responsivas – Doenças produzidas por vírus são autolimitadas (ex: caxumba, sarampo, 90% das infecções das vias aéreas superiores- uso de antimicrobianos é ineficaz • Terapia da febre de origem indeterminada – Antimicrobiano não é antipirético – febre – associada a infecções virais indefinidas ou febre persistente por longo período – tuberculose, vários tipos de câncer, distúrbios metabólicos • Posologia inadequada – Doses excessivas – Doses sub-ótimas (seleção de micro-organismos resistentes) Antimicrobianos combinados Sinergismo • Vantagens: • Amplia espectro de ação • Ação mais rápida (cefalosporina +penicilina no pós cirúrgico) • Prevenção de emergência de resistência • Tratamento de infecções polimicrobianas • Bloqueio de dois pontos de uma mesma via • Desvantagens: • Risco de toxicidade • Antimicrobianos desnecessários (resistência) • Maior custo p/ paciente • Antagonismos de efeito (bacteriostático x bactericida) Cuidado!!!! Efeitos Adversos • Efeitos tóxicos – Concentrações superiores à terapêutica .Ex.: aminoglicosídeos com baixo índice terapêutico • Efeitos colaterais – Ex. dor epigástrica por efeito irritativo –tetraciclina e eritromicina • Efeitos secundários – Superinfecção por desequilíbrio da flora normal ou lise de micro-organismos • Reações de hipersensibilidade – Independente da dose e de difícil previsibilidade Duração do Tratamento 7 14 21 28 Duração do Tratamento • Antibacterianos – Tratamento padrão: 7 dias (5-10d) • Antifúngicos – Tratamento padrão: 4-6 semanas • Protozoários – Tratamento padrão: 28 dias (hemoparasitas) • Contínua (avicultura e suinocultura): Aditivo alimentar Principais Indicações Sulfonamidas Bacteriostático – Amplo Espectro e Protozoostático 1. Indicações segundo o agente etiológico e enfermidade • Bovinos: Colibacilose; Eimeriose; Salmonelose. • Suínos: Cistite; Colibacilose; Pasteurelose, Salmonelose. • Equinos: Infecções urinárias. • Aves: Coccídeos • Cães e gatos: Eimeriose; Colibacilose; Coccidiose; Traqueíte – 2ª escolha: Infecções cutâneas, urinárias, de próstata. Sulfonamidas 1. Sulfonamidas sistêmicas de curta ação (até 8hs): – Sulfamerazina – Sulfacetamida 2. Sulfonamidas sistêmicas de ação intermediária (8-12hs): – Sulfametoxazol (Bactrim® ; Trissulfin®) 3. Sulfonamidas sistêmicas de ação prolongada(>12hs): – Sulfadimetoxina 4. Sulfonamidas de uso tópico – Sulfadiazina Sulfonamidas • Mecanismo de Ação: – Inibição da síntese de Ácido Fólico (importante fonte de energia para as bactérias) • Indicações: – Infecções do TGI, TU e pele. • Boa distribuição. • Atinge SNC • Bastante segura. • Efeitos indesejáveis: Hipersensibilidade e cristalúria (principalmente animais de urina ácida). Penicilinas Bactericida – βLactâmico 1. Penicilina de espectro estreito contra infecções por Gram +: – Penicilina G – Penicilina V 2. Penicilinas anti-estafilocócicas: Cloxacilina 3. Penicilinas de amplo espectro (Gram + e Gram -: – Ampicilina – Amoxicilina Penicilinas 1. Mecanismo de ação: – Impedem formação da parede bacteriana. • Estruturas das Penicilinas: Anel β lactâmico. • Enzimas bacterianas: – Enzimas β lactâmicas (resistentes ás penicilinas) Ácido Clavulânico: inibe as enzimas β lactâmicas , permitindo que as penicilinas tenham seu efeito. Penicilinas • Indicações: – Principalmente infecções no trato respiratório. • Bovinos: Infecções respiratórias; Botulismo; Dermatofitose; Onfaloflebites. • Suínos: Erisipela; Rinite atrófica. • Equinos: Infecções respiratórias ; Garrotilho. • Cães e Gatos: Infecções respiratórias ; Gengivites; Mycoplasmose. • Poucos efeitos indesejáveis: Hipersensibilidade. Cefalosporinas Bactericida – β Lactâmico • Estruturas: Anel β lactâmico. • Mecanismo de ação: – Impedem formação da parede bacteriana. 1. Primeira Geração espectro estreito contra infecções por Gram +: Cefalexina. 2. Segunda Geração – Amplo espectro: Cefaclor. 3. Terceira Geração - Amplo espectro com melhor distribuição: Ceftiofur, Ceftriaxona, Cefovecina. 4. Quarta Geração (mais resistentes às β lactamases): Cefepime Cefalosporinas Bactericida – β Lactâmico • Convenia® (Cefovecina) • Administrado SC em dose única de 8 mg/kg (1 mL/10 kg de peso corporal) em cães e gatos. • Para infecções de pele em cães, uma segunda injeção de 8 mg/kg pode ser administrada 14 dias após a primeira dose. Cefalosporinas • Indicações: – Infecções graves e ou resistentes às penicilinas. • Bovinos: 2ª escolha: Trato respiratório; Salmonelose. • Suínos: 2ª escolha: Salmonelose; Rinite atrófica. • Equinos: Infecções renais, peritonites – 2ª escolha: Dermatites e Onfaloflebites. • Cães e Gatos: Infecções cutâneas; respiratórias; urinárias. – 2ª escolha: Otites. • Efeitos indesejáveis: Diarreias Cefalosporinas • Indicações: – Infecções graves e ou resistentes às penicilinas. • Bovinos: 2ª escolha: Trato respiratório; Salmonelose. • Suínos: 2ª escolha: Salmonelose; Rinite atrófica. • Equinos: Infecções renais, peritonites – 2ª escolha: Dermatites e Onfaloflebites. • Cães e Gatos: Infecções cutâneas; respiratórias; urinárias. – 2ª escolha: Otites. • Efeitos indesejáveis: Diarreias Tetraciclinas Bacteriostático – Amplo espectro • Princípios ativos: – Oxitetraciclina – Clortetraciclina – Tetraciclina – Doxiciclina: 1ª escolha contra hemoparasitoses. • Indicações: Amplo espectro, clamídias erickétsias. • Efeitos indesejáveis: Diarreia e cólica em equinos (não usar VO em herbívoros adultos), esofagite com estenose em felinos, flebites quando por via IV(sempre diluir). Tetraciclina se liga ao Ca e não são absorvidos Aminoglicosídeos Bactericida • Princípios ativos: – Estreptomicina – Gentamicina, Neomicina: mais utilizados por via tópica. – Aminosidina (proibido no BR – Tratamento de Leish) • Efeitos indesejáveis: Ototoxicidade, nefrotoxicidade, paralisia espástica em bovinos e equinos quando administrado IV rapidamente) Macrolídeos Bacteriostático • Princípios Ativos: – Eritromicina: Contra Gram +, protozoários e procinético. – Aves com infecções respiratórias e digestivas. – Azitromicina: Amplo espectro, protozoocida para tratamento de giárdia. • Indicações: Casos resistentes ou de hipersensibilidade às penicilinas. • Efeitos indesejáveis: Anorexia, vômito, diarreia, gastrite. Quinolonas Bactericidas • 1ª Geração: – Ácido Nalidíxico, Ácido pipemídico, Cinoxacino • 2ª Geração: Gram - – Enrofloxacino, Norfloxacino, Lomefloxacino – Pefloxacino, Ofloxacino, Ciprofloxacino, • 3ª Geração: Amplo espectro, meia vida longa! – Levofloxacino, Sparfloxacino, Moxifloxacino, Gatifloxacino • 4ª Geração: – Gemifloxacino, Trovafloxacino, Clinafloxacino, Sitafloxacino, Garenoxacina Quinolonas Bactericidas • Utilizações: Infecções do trato respiratório; urinário, articulares e otológicas. • Efeitos indesejáveis: vômitos, diarreia, degeneração retiniana em felinos • Atenção: Contra indicado em filhotes e animais em crescimento! • Enrofloxacino em felinos podem apresentar quando em altas (?) doses, midríase, atrofia retiniana e cegueira. Endoparasitas Anti-helmínticos • Características desejáveis: – Amplo espectro – Boa margem de segurança – Facilidade de administração – Rápido metabolismo e excreção – Relação custo/benefício Classificação Quanto ao mecanismo de ação • Inibidores da Colinesterase: – Organofosforados: Diclorvos; Coumafós; Haloxom; Triclorfom; Naftalós; Crufomato. – Eficiente contra nematódeos em equinos, suínos e cães, por tanto restrito em bovinos (pouco eficientes em parasitos de IG) – Contraindicado em felinos e gestantes. – Pequena margem de segurança – Amplo espectro – Sinais de intoxicação: Tremores musculares, diarreia, vômito, micção frequente, aumento das secreções glandulares (sialorreia), bradicardia, broncoconstrição, miose, convulsão. – Tratamento: Atropina (antagonista da Ach) Classificação Quanto ao mecanismo de ação • Agonistas do GABA: – Piperazina: inibe reversivelmente a transmissão neuromuscular no verme, provavelmente ao atuar como o GABA, o neurotransmissor inibitório sobre os canais de cloreto no músculo do nematódeo. Os vermes paralisados são expelidos ainda vivos. – Bastante seguro – Administração VO – Usado em pequenos animais e equinos – Pode ser usado em jovens e gestantes. Classificação Quanto ao mecanismo de ação • Que aumentam a permeabilidade do cálcio – Atua ao alterar a homeostasia do cálcio nas células do verme. Isso provoca contração da musculatura e, por fim, resulta em paralisia e morte do helminto. – Praziquantel: Atua somente contra cestódeos, promovendo alterações na motilidade, no funcionamento da ventosa e no tegumento do parasita. Classificação Quanto ao mecanismo de ação • Potencializadores dos receptores de Glutamato – Acredita-se que a droga paralisa o verme ao abrir os canais de cloreto mediado pelo GABA e ao aumentar a condutância do cloreto regulada pelo glutamato. O resultado consiste em bloqueio da transmissão neuromuscular e paralisia do verme. – Avermectina: Ivermectina, abamectina, doramectina e selamectina. – Milbemicinas: Milbemicina, moxidectina Classificação Quanto ao mecanismo de ação • Potencializadores dos receptores de Glutamato – Ivermectina – Endoparasitas para bovinos, equinos, suínos, ovinos e caprinos. – Amplo espectro de ação – Ampla margem de segurança – Para cães não é tão boa isoladamente para endoparasitas, mas excelente para sarnas. – Contraindicado em Collies e Old English Sheepdog, Australian Cattle Dog Depressão SNCcoma e morte Classificação Quanto ao mecanismo de ação • Inibidores do metabolismo energético – Se caracterizam por ser produtos de largo espectro de ação, atuando contra formas imaturas e maturas e tendo fraca toxidade dentro das doses terapêuticas. – Benzimidazóis: Albendazol (bovinos), Cambedazol, Febendazol, Tiabendazole(suíno e aves), Mebendazol (cães e gatos), Oxibendazol, Febantel. – Ampla margem de segurança. – Mais potente que a Piperazina. – Administração VO – Pode ser utilizado em animais jovens e gestantes. – Efeitos indesejáveis: em altas doses vômitos e diarreia. Classificação Quanto ao mecanismo de ação • Agonistas da Ach – Exerce ação semelhante à da nicotina, estimulando e, posteriormente, bloqueando as junções neuromusculares. Os vermes paralisados são então eliminados nas fezes. – Levamisol • SC para bovinos e equinos • VO para cães e gatos • Aumenta a ação de linfócitos e promove quimiotaxia dos macrófagos - imunoestimulante – Pamoato de Pirantel – Não são indicados para gestantes – Amplo espectro de ação Lembrem-se • Associações!!! • Exs: Endogard® – Comprimido 2,5 Kg: Febantel......................37,5 mg Pirantel......................36,0 mg Praziquantel..................12,5 mg Ivermectina..................0,015 mg Excipiente.......q.s.p.......225,0 mg – Top Dog ® – Cada comprimido contém: Comprimidos 250mg: Praziquantel.........................12,5mg Pamoato de Pirantel..........36,0mg Febantel................................37,5mg Ivermectina...........................0,015mg Excipiente q.s.p...................250mg – Extremamente seguro: pode ser administrado em filhotes a partir da 2ª semana de idade , a cadelas gestantes e a raças sensíveis à Ivermectina (Collies, Old English Sheepdog ou Shetland Sheepdogs). Obrigada!!!
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