Farmacologia dos antimicrobianos

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Farmacologia dos antimicrobianos 
· Conceitos gerais 
· A partir de um teste de coloração é possível classificar a bactéria. E essa coloração que ela apresenta, revela sua estrutura, características da parede celular 
· Gram +: possuem uma parede externa de peptideoglicano 
· Quem é responsável por produzir essa parede é uma enzima, a transpeptidase 
· Essa parede é fundamental para proteção da bactéria, funcionando como uma barreira para que não ocorra a lise 
· Gram -: também possui a parede de peptideoglicano, porém é mais fina, corando menos 
· Possui uma membrana lipídica com porinas, que dificulta a entrada de corante na bactéria 
· Antimicrobianos 
· Substâncias naturais ou sintéticas que agem sobre microrganismos inibindo seu crescimento ou provocando sua destruição
· Antibióticos bactérias (antibiose)
· Atividade específica e seletiva para alvos exclusivos dos microrganismos ou que são mais importantes que nos seres humanos:
· Enzimas envolvidas na síntese da parede celular de bactérias e fungos 
· Ribossomos bacterianos 
· Enzimas necessárias para síntese de nucleotídeos e a replicação do DNA
· Linha do tempo
· O desenvolvimento da cefalosporina foi um marco, pois vieram para tentar aumentar o espectro de ação das penicilinas que ficaram restritas às gram +
· A partir do ano de 2000 não se tem novas classes, e sim, novos representantes das classes 
· Classificação dos antibióticos 
· É possível agrupar alguns fármacos dentro de um mesmo mecanismo de ação 
· Os bactericidas promovem a destruição da bactéria, fazendo com que a estrutura celular dela fique fragilizada 
· Os bacteriostáticos impedem a replicação, crescimento dessa bactéria 
· Mecanismos de resistência 
· Resultam da adaptação das bactérias à exposição a antibióticos durante anos 
· Alterações genéticas (recombinações)
· Seleção de microrganismos mais resistentes 
· Uso de antibióticos de espectro mais amplo, menos eficazes e mais tóxicos 
· Quanto maior o espectro maior a toxicidade 
· Quanto mais a bactéria fica exposta ao estimulo mais mutação ela vai sofrer 
Inibidores da parede e membrana celular
· B-Lactâmicos 
· Todos possuem na sua estrutura um anel B-lactâmico, que é responsável pelo mecanismo de ação, que é inibir a parede celular 
· O que os diferem são os radicais adicionados 
· Mecanismo de ação: inibem o crescimento das bactérias ao interferir na reação de transpeptidação da síntese da parede celular bacteriana 
· Inibição da transpeptidase ou proteína de ligação da penicilina 
· Atuam melhor sobre gram +, uma vez que a parede está mais exposta, facilitando sua ligação 
· O espectro de ação de um beta-lactâmico é determinado por 2 fatores:
· Capacidade de penetrar na membrana externa e na parede celular 
· Capacidade de inibir a transpeptidase
 
· B-Lactâmicos: penicilina ****
· Estrutura química básica: anel beta-lactâmico + anel tiazolidínico = ácido 6- aminopenicilânico
· Ácido 6-aminopenicilânico: Essencial para a atividade biológica (ele que faz a inibição da enzima)
· Beta-lactamase: enzima produzida por bactérias capazes de clivar o anel beta- lactâmico e converter o ácido 6-aminopenicilânico em ácido peniciloico (inativo)
· Essas bactérias possuem um tipo de beta-lactamase, que atuam na síntese da parede celular e clivando o anel beta-lactâmico, consequentemente, não vai ter a produção do ácido, que não vai inibir a enzima, não produzindo efeito 
· As gram+ apresentam mais beta-lactamase
· Dentro da penicilina, existem 5 subgrupos 
1) Penicilinas naturais: penicilina G (IV) e penicilina V (oral)
· São sensíveis ao ácido clorídrico do estomago, por isso, são todas parenterais, entretanto, a penicilina oral é o único tipo que possui certa estabilidade no estomago 
· Vão atuar sobre todos os gram + e o único gram – que ela atua são as Neisseria 
2) Penicilinas antiestafilocócicas 
· São resistentes às betalactamases produzidas pelos estafilococos 
· São hidrofóbicas, com isso não atuam sobre gram-
· Tem ação boa sobre infecções de pele e tecidos moles, visto que são ricos em lipídeos 
· Efeitos adversos gastrintestinais 
· EX: oxacilina, cloxacilina, meticilina (criada para estafilococos resistentes)
3) Aminopenicilinas 
· Possui um radical amino que o torna mais hidrossolúvel, permitindo sua entrada nas aquaporinas, destruindo a parede celular das gram- 
· São sensíveis à betalactamase 
· Ampicilina IV: enterococos e meningite 
· Amoxicilina: infecções de via aérea superior não complicada, H. pylori, endocardite 
4) Carboxipenicilinas 
· Possui um grupo carboxila, o que as torna mais resistentes a betalactamase 
· Em altas doses consegue passar por difusão entre as porinas, atuando sobre as gram- (pseudomonas, enterobacter)
· EX: carbenicilina e ticarcilina 
5) Ureidopenicilinas 
· Adiciona uma carga positiva e outra negativa em suas laterais, isso faz que elas sejam mais potentes que as carboxis, mas com o mesmo espectro (menor dose para mesmo efeito)
· EX: piperacilina e mezlocilina (klebisiela e enterococos)
· Espectro de ação e características farmacocinéticas dos B-Lactâmicos 
· Os de amplo espectro possuem alguma característica que o permite atuar sobre gram-, ou seja, são mais hidrofílicos 
· B-lactâmico de espectro estreito: gram +
· Algumas bactérias gram-negativas são inerentemente resistentes aos beta-lactâmicos de espectro estreito, simplesmente em decorrência da barreira de permeabilidade constituída por sua membrana externa.
· Mecanismo de resistência dos B-Lactâmicos
· Mutação codificada cromossomicamente em um gene de transpeptidase (BETALACTAMASE), que anula a capacidade da enzima de ligar-se a determinado beta-lactâmico, ou por aquisição de um gene que codifica uma transpeptidase com baixa afinidade pelo beta-lactâmico.
· São enzimas que inativam os beta-lactâmicos por clivagem (hidrolítica) do anel beta-lactâmico.
· Betalactamases: Secretadas em maior quantidade pelas Gram+, porém como as como as bactérias Gram- concentram a betalactamase no local onde ela é necessária no espaço periplasmático, a enzima é mais efetiva para conferir resistência.
· Pensando nesse mecanismo de resistência viu-se que essa penicilina se tornava ineficaz, então desenvolveram um fármaco capaz de inibir essa enzima 
· Os inibidores da betalactamase são moléculas semelhantes aos beta-lactâmicos, que se ligam ao sítio ativo das betalactamases, impedindo-as, assim, de destruir os antibióticos beta-lactâmicos 
· Amoxicilina + clavulanato de potássio 
· Ampicilina + sulbactam
· Toxicidade dos B-lactâmicos
· Reações de hipersensibilidade: os anéis beta-lactâmicos podem reagir com grupos amino nas proteínas humanas, criando um complexo hapteno-carreador (conjugado betalactâmico-proteína) 
· Anafilaxia à 1 hora após a administração do fármaco, resultando em broncoespasmo, angioedema e/ou colapso cardiovascular. 
· Urticária, erupção medicamentosa morbiliforme e febre medicamentosa também podem ocorrer. 
· Anemia hemolítica induzida por beta-lactâmicos 
· Reação cruzada entre beta-lactâmicos pode acontecer 
· Assim, o paciente pode ser alérgico a outras penicilinas e a outros B-lactâmicos 
· B-Lactâmicos – cefalosporinas ****
· Se diferenciam das penicilinas pela presença de um anel acessório de seis membros, em lugar de cinco membros, fixado ao anel beta-lactâmico à mais estáveis: maior espectro
· Geralmente podem ser utilizadas em pacientes com alergia não potencialmente fatal às penicilinas
1) 1ª geração 
· Muito ativos contra cocos gram+: estafilococos e estreptococos 
· Não são tão usadas quando se pensa em Gram-, entretanto, não são isentas de ação 
· E.coli, K.pneumoniae e Proteus mirabilis sensíveis 
· Aeruginosa, enterobacter sp, S.marcescens, Citrobacter sp e Acinetobacter sp resistentes
· EX: cefazolina (IM ou IV), cefalexina (VO)
· Cefalosporinas de uso oral: são mais lipofílicas, por isso, atuam mais em infecções do sistema urinário e tecidos moles, e infecções causadas por estafilococos ou estreptococos, inclusive celulite
· Não utilizar em infecções sistêmicas parenterais· Cefazolina: profilaxia cirúrgica, infecções estafilococicas ou estreptocócicas com histórico de alergia à penicilina 
· Não atua no SNC não usa no tratamento da meningite, não utilizar em IVAS (infecções de vias aéreas superiores)
· Eficazes na bacteremia causada pelo estafilococos 
· O problema de usar a cefalexina é o seu tempo de administração, de 6 em 6 horas, o que dificulta o tratamento. Assim, a cefadroxila pode ser usada, visto que é administrada de 12/12
· Caso clínico 
Mulher 57 anos, hipertensa e diabética e com histórias de 3 dias de febre, mal estar e vermelhidão em toda extensão de MIE. Após exame físico a principal suspeita é Erisipela 
· Erisipela é uma infecção cutânea causada geralmente pela bactéria Streptococus pyogenes do grupo A, que penetram através de um pequeno ferimento (picada de inseto, fieiras, micoses de unha) na pele ou na mucosa, disseminam-se pelos vasos linfáticos e podem atingir o tecido subcutâneo e o gorduroso.
· Pode ocorrer em pessoas de qualquer idade, mas é mais comum nos diabéticos, obesos e nos portadores de deficiência da circulação das veias dos membros inferiores 
- Paciente que não possui nenhuma comorbidade, fator agravante, faz seu tratamento oral 
- Entretanto, a paciente do caso clínico, precisaria ficar internada para fazer a medicação por via parenteral, sendo a mais indicada a cefazolina 
2) 2ª geração 
· Ativas contra microrganismos inibidos por fármacos de primeira geração, porém perde eficácia sobre estreptos e estafilos 
· Cobertura ampliada contra microrganismos gram-negativos. (Klebisiella, E.coli proteus, salmonela, shighella, citrobacter
· Nenhum membro exibe atividade contra enterococos ou pseudomonas 
· Pode ser dividida em dois grupos: 
· Tem atividade aumentada sobre H.influenza: cefaclor e cefuroxima (VO)
· Atividade aumentada bacterioides (anaeróbios): cefoxitina 
· Usos clínicos: 
· Uso oral: H.influenzae ou Moxarela catarrhalis produtores de B-lactamase tratamento de sinusite, otite e infecções das vias respiratórias inferiores (2ª LINHA)
· Não utilizar em infecções sistêmicas 
· Cefoxitina, cefmetazol e cefotetana: infecções anaeróbias mistas, como peritonite, diverticulite e doença inflamatória pélvica (infecções intra-abdominais o próprio fármaco induz a atividade das betalactamases – cefoxitina IV)
· Cefuroxima: pneumonia adquirida na comunidade atividade contra H. influenzae e H. pneumoniae
3) 3ª Geração 
· É a rainha das cefalosporinas, mais utilizadas 
· Resistentes a muitas betalactamases Ativos contra Gram - (E. coli, Proteus indol-positivo, Klebsiella, Enterobacter, Serratia e Citrobacter, Neisseria e H. influenzae
· Menos ativas contra Gram + 
· Atravessam BHE (podem ser usadas no tratamento na meningite) 
· Não apresentam atividade confiável contra espécies de Enterobacter. (betalactamases de espectro ampliado)
· Usos clínicos: 
· Terapia empírica da sepse; infecções de vias respiratórias inferiores; infecção gonocócica não complicada; infecções intra-abdominais, partes moles
· Ceftazidima – infecções hospitalares por bactérias Gram - (P. aeruginosa)
· Ceftriaxona e a Cefotaxima tratamento da meningite (1ª escolha para enterobacteriacea e meningocócica) 
· Se for resumir a ação das cefalosporinas de 3ª geração temos: pneumonia e infecções do sistema respiratório e na meningite, quando essas doenças estão relacionadas a microrganismos sensíveis a esse medicamento 
4) 4ª geração 
· Amplo espectro de gram-positivas (principalmente: Staphylococcus sensíveis à oxacilina, Streptococcus dos grupos A e B, Streptococcuspneumonia) e gram-negativas, incluindo atividade antipseudomonas. 
· É como se fosse uma junção da primeira e terceira geração 
· Uso exclusivo hospitalar 
· Resistentes às betalactamases e atingem as meninges durante a inflamação.
· Meia-vida mais longa que as de 3ª geração
· Não conseguem agir sobre ESBL (gram-)
· ESBL: betalactamases de espectro estendido, que são comuns nas KPCs tipo de Klebisiella multirresistente 
· Ex: cefepime, cefpiroma (é mais caro, não sendo muito utilizado)
· Usos clínicos: 
· É indicado em infecções hospitalares como: pneumonias, infecções sanguíneas, infecções do trato urinário, da pele e partes moles e meningites.
· Em pacientes neutropênicos e febris, recomenda-se o Cefepime em doses máximas, três vezes ao dia.
5) 5ª geração 
· É uma melhora na de 4ª geração, com ação ampliada sobre estafilos resistentes, entretanto, é pouco utilizada, devido ao seu valor, sendo pouco disponível 
· Atividade antimicrobiana contra S. aureus resistente a múltiplos fármacos:
· S. aureus resistente à meticilina e de resistência intermediaria à vancomicina (MARS e VARS)
· S. pneumoniae e patógenos gram-negativos das vias respiratórias, como Moraxella catarrhalis e H. influenzae
· Usos clínicos: 
· Tratamento de pneumonia adquirida na comunidade e infecções de pele
· EX: ceftarolina, ceftobiprol
· B-lactâmicos: monobactâmicos 
· São fármacos com um anel β-lactâmico monocíclico;
· Seu espectro de atividade limita-se a bastonetes Gram negativos aeróbios (inclusive P. aeruginosa) – nenhuma atividade contra Gram + ou anaeróbios 
· Espectro semelhante as cefalosporinas de 3ª Geração
· Resistentes a maioria das betalactamases 
· Boa penetração na BHE
· Seguro em pacientes com história de anafilaxia as penicilinas;
· Tratamento de infecções graves, como pneumonia, meningite e sepse causada por patógenos Gram negativos sensíveis.
· Uso exclusivo hospitalar 
· São usados quando tenho uma infecção por gram- aeróbios, que a 3 geração não deu conta 
· Único Representante: Aztreonam
· B-lactâmicos: carbapenêmicos 
· Caracteriza-se pela presença do anel carbapenema, ligada ao anel betalactâmico, resistentes a hidrolise pelas betalactamases 
· Amplo espectro de ação: cocos gram-positivos, bacilos gram negativos fermentadores e não-fermentadores, anaeróbios gram positivos e gram-negativos
· Opções seguras como monoterapia para o tratamento de infecções polimicrobianas graves (sepse de foco abdominal)
· Representantes: Imipenem-cilastatina, meropenem e ertapenem
· São antibióticos tempo-dependentes e apresentam altas concentrações em vários tecidos corporais, inclusive no sistema nervoso central:
· Quanto maior o tempo de infusão destas drogas, e a manutenção da concentração plasmática acima da CIM, maior será a ação antimicrobiano e melhores as chances de um bom desfecho clínico
· Quanto maior o tempo de infusão maior a eficácia e maior a toxicidade 
· “Última linha’’ para o tratamento de infecções graves por gram-negativos, principalmente aqueles associados às Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (IRAS) – Infecções Hospitalares
· Emergência da resistência aos carbapenemicos: grave problema de saúde publica 
· Pode ocorrer através de três mecanismos principais: redução da permeabilidade transmembrana (diminuição das porinas), bombas de efluxo e betalactamases carbapenemases 
· Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa e algumas enterobactérias como Klebsiela spp. e Enterobacter spp.
· O imipenem ativa a enzima di-hidropeptidase, que piora a função renal do paciente, assim, ao associar a cilastatina, tem-se a inibição dessa enzima 
· O ertapenem possibilita o tratamento ambulatorial 
· Glicopeptideos 
· Antibióticos que atuam sobre a síntese da parede celular - Bactericidas 
· Vancomicina e Teicoplanina
· Ampla atividade contra bacilos e cocos Gram Positivos;
· Compostos Polares – resistência para atravessar membrana externa das Gram-
· Atuam sobre Gram+
· Baixa disponibilidade VO – Vancomicina
· Sepse, endocardite e meningites por Estafilococos resistentes a Meticilina; Clostridium difficile (VO)
· Quando existe uma infecção intestinal relacionada ao Clostridium difficile pode usar via oral
· Ação sinérgica com Gentamicina 
· Teicoplanina – meia vida mais longa. IM ou IV
· Se liga firme à extremidade terminal d-Ala-d-Ala do pentapeptídeo peptoglicano nascente inibe a transglicosilase, impedindo o alongamento do peptidoglicano e a ligação cruzada peptidoglicano fica enfraquecido ea célula torna-se suscetível à lise.
· Efeitos adversos: 
· Nefrotoxicidade – principalmente associado aos aminoglicosídeos
· Plaquetopenia
· Tromboflebite
· Síndrome do Homem Vermelho: prolongamento do período de infusão para 1 a 2 horas ou por meio de pré́- tratamento com anti-histamínico, como difenidramina. (Vancomicina)
· A vancomicina atua ativando a desgranulação dos mastócitos, liberando muita histamina
· VARS – Estafilococos resistentes à vancomicina: modificação d-Ala-d-Ala da unidade de formação do peptidoglicano, em que a d-Ala terminal é substituída por d-lactato.
Inibidores da membrana celular
· Daptomicina 
· Lipopeptidico cíclico: fermentação do lipopeptideo cíclico do Streptomyces roseosporus
· Ação sobre a membrana das bactérias gram+ (espectro semelhante ao da vancomicina) exceto pela possibilidade de ser ativa contra enterococos e S.aureus resistentes à vancomicina 
· Mecanismo de ação: liga-se à membrana citoplasmática (etapa 1), formando complexos de maneira dependente de cálcio (etapas 2 e 3). A formação de complexos provoca uma rápida perda K+ celular, possivelmente pela formação de poros, bem como despolarização da membrana. Esse processo é seguido de interrupção na síntese de DNA, RNA e proteína, levando à morte celular 
· Administrado por via parenteral
· Tratamento das infecções cutâneas complicadas e bacteremia ou endocardite provocada por Staphylococcus aureus 
· Eficácia terapêutica no tratamento de bactérias gram positivas tanto sensíveis quanto resistentes a meticilina 
· Efeitos adversos: miopatia, pneumonia eosinofílica e diarreia por Clostridium difficile associada a antibióticos 
· Por sua associação a miopatia, as estatinas não devem ser coadministrados com daptomicina 
· Fosfomicina 
· Bacteriostático-bactericida de pequeno espectro (gram+ e -), que pertence quimicamente ao grupo dos epoxidos fosforados 
· Inibe a enzima citoplasmática enolpiruvato transferase, responsável pela produção de mucopeptideos peptidoglicano, na primeira etapa da formação da parede 
· Penetra na célula por meio de transportadores de glicose-6-fosfato, normalmente utilizados pelas bactérias gram negativas para a captação de nutrientes (resistência pode estar associada a mutações nos transportadores)
· Ação maior sobre as gram negativas 
· Efetiva contra bactérias gram negativas que infectam o trato urinário baixo, incluindo E.coli e espécies de Klebisiella e Serratia, uma vez que o fármaco é excretado de modo inalterado na urina 
· Menos efetiva contra gram positivas, visto que essas geralmente carecem de transportadores seletivos de glicerofosfato e glicose-6-fosfato
· Dose única de 3g é tão efetiva quanto múltiplas doses de outros medicamentos utilizados nas ITUs
· Seguro na gestação 
· Bacitracina 
· É um polipeptídico obtido da cepa do Bacillus subtillis 
· Inibe a síntese da membrana/parede celular bacteriana, impedindo a incorporação de aminoácidos e nucleotídeos na parede celular, a partir de complexos formados com íons de metal divalentes (Zn ou Mg) presentes em sua estrutura – bacitracina zincica 
· É ativa contra gram positivos, como estafilococos, estreptococos, cocos anaeróbicos, corineobacteria e clostridium 
· Bactoprenol: carreador transmembrana de aminoácidos e nucleotídeos do interior da célula para a membrana síntese de peptidoglicano 
· Produz significativa toxicidade renal, neurológica e de medula óssea 
· Motivo pelo qual é utilizada na forma tópica 
· É prescrita na forma tópica para infecções dérmicas superficiais ou oftalmológicas 
· Combinada com outros antibióticos, como neomicina e polimixina B
· Esses antibióticos tópicos são usados na descolonização das mucosas 
· Polimixinas 
· Polimixina B e E (colistina)
· Polipeptídios derivados do Bacilus polymyxa 
· Afinidade pelos lipopolissacarideos da membrana das bactérias gram negativas 
· Adicionam o íon magnésio no lugar do íon cálcio, não ocorrendo a despolarização da membrana, aumentando a permeabilidade 
· Ação anti-endotoxina: neutralização do lipídeo A – interrompe o processo inflamatório 
· Ativas contra:
· Enterobactérias, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii
· KPC: principal indicação 
· Poli B: sal sulfato ativo não excretado pelos rins não devem ser usados em ITU; não há necessidade de ajuste de dose para nefropatas; administração EV
· Poli E: pró-droga excretado pelos rins – preferencial para ITU
· Todas são extremamente nefrotóxicas – uso restrito 
· Neurotoxicidade: parestesias de membros e perioral, irritabilidade e sonolência 
· Hiperpigmentação cutânea: estimulam a melanogênese 
Inibidores da síntese proteica
- impedem que a síntese proteica aconteça na sua fase inicial na tradução atuam a nível de alteração ribossomal
- São bacteriostáticos impede sua replicação 
· Aminoglicosídeos ****
· Possuem um anel de hexose ao qual diversos aminoaçúcares se conectam por ligações glicosídicas
· Bactericidas inibidores irreversíveis da síntese proteica com ação principalmente contra microrganismos aeróbios Gram negativos.(relacionado a sua farmacocinética)
· Atravessam por difusão passiva a membrana das gram negativas através das aquaporinas ao chegar lá precisam de um transporte ativo para conseguir se fixar a uma subunidade do ribossomo, porém é dependente de O2, precisando então de oxigênio
· Sua ação bactericida é dependente da dose 
· Penetração celular bacteriana à proteína de membrana + O2 (aeróbios)
· Limitações: anaerobiose (abcessos, urina hiperosmolar ácida, ↓pH, cátions, hiperosmolaridade) dificultam sua penetração 
· São moléculas muito eletropositivas e o interior da célula é mais eletronegativo facilitando a entrada, assim, se o interior tiver com a presença de cátions a atração vai alterar, dificultando a entrada
· Sinergismo com outros antibióticos 
· Gentamicina + β-lactâmico (ampicilina) ou vancomicina infecções graves por bactérias Gram-positivas (Ex: endocardite) e para tratamento da tuberculose (tratamento alternativo)
· Amicacina + antibiótico β-lactâmico (cefalosporinas de 4 geração, carbapenêmicos, pipe/Tazo) infecções graves por bactérias Gram negativas
· Penetração ruim no SNC, podem se acumular em alguns tecidos (córtex renal, endolinfa e perilinfa) nefrotoxicidade e ototoxicidade zumbidos, vertigem, cefaleia, redução da acuidade auditiva 
· Estreptomicina, Neomicina (uso tópico), Amicacina (IV), Gentamicina (IV), Tobramicina (conjuntivites bacterianas)
· Mecanismo de ação: 
· Atravessam a membrana externa por difusão passiva e chegam ao citoplasma, onde se ligam a proteínas ribossomais especificas da subunidade 30S. Ao se ligar, a síntese proteica é inibida por três maneiras:
A- bloqueiam a iniciação da formação do peptídeo; 
B- liberam o complexo ribossomal causando parada prematura da tradução 
C- incorporam um aminoácido errôneo proteína não se forma 
· Farmacocinética
· Muito mal absorvidos no TGI (a via oral causa uma intolerância muito grande)
· EV ou IM melhores! 
· Uso tópico 
· Dose única X Doses Múltiplas: ação bactericida dependente da dose e efeito pós antibiótico se interromper hoje, o efeito permanece por vários dias, devido sua característica de depósito
· Depuração renal diretamente proporcional a creatinina 
· Mecanismo de resistência
· Boa estabilidade: Inativação enzimática (transferases) de aminoglicosídeos
· Diminuição da impermeabilidade de membrana: Impedimento de entrada mutação ou deleção de porinas
· Efeitos adversos:
· Ototóxicos (vestíbulo coclear – náusea, zumbido, acuidade auditiva) e Nefrotóxicos 
· Uso > 5 dias em idosos com comprometimento renal 
· Doses muito altas bloqueador neuromuscular não despolarizante: Paralisa respiratória: Neostigmina 
· Podem aumentar o efeito do bloqueador caso o paciente esteja utilizando 
· Toxicidade fetal contraindicado na gestação
1) Gentamicina e amicacina 
· Vias: VO, IM, EV e tópica 
· Cobertura: gram negativas aeróbias: pseudômonas, hemofilos, enterobactérias (serratia, klebisiela, proteus, E. coli) semelhante cefalosporinas 3ª
· Injetável, mais graves, geralmenteassociados. 
· Atuam sobre gram + estafilococos sensíveis a meticilina (não é a primeira escolha) 
· Aplicação prática: 
· Infecções graves gram negativas. ITU, sepse, ITR, intra-abdominais 
· Associação com beta-lactâmicos função bactericida maior 
2) Estreptomicina 
· 1º desenvolvido; muita resistência
· 2ª linha no tratamento da tuberculose associado aos demais antimicrobianos (RIPE) principalmente quando o paciente tem TB associada a outra comorbidade (HIV)
· Enterococos resistentes a Gentamicina
3) Neomicina 
· Uso limitado a via tópica no Brasil descolonização de mucosas 
· Piodermite, impetigo, eczemas infectados, otite externa , infecções da mucosa nasal, furúnculos
4) Tobramicina
· Eficácia melhor em pseudômonas que a gentamicina, mas menos eficaz que a amicacina (EV)
· Dentre os aminoglicosídeos a amicacina é o mais potente contra pseudômonas 
· Aplicação Tópica: conjuntivite bacteriana (estreptococos aureus; Streptococcus pneumoniae, Haemophilus spp)
· Tetraciclinas
· Classe de antibióticos bacteriostáticos formados por hidrocarbonetos aromáticos polinucleares;
· EX: doxicilina e tegecilina 
· Atualmente não é muito utilizada para tratamento de infecções comuns (gastroenterite, ITU) resistência
· Assim, temos o seu uso para as bactérias atípicas 
· Possui atividade contra uma ampla variedade de bactérias aeróbicas gram-positivas (estreptos) e gram-negativas (hemofilos, neisseirias) e espécies atípicas.
· Mycoplasma pneumoniae
· Clamídia (IST)
· Infecções por Vibrio (cólera)
· Mecanismo de ação: 
· Penetram no m.o por difusão passiva e transporte ativo No interior da célula, se ligam de maneira reversível a subunidade 30S do ribomosso, bloqueando a ligação do RNAt ao sitio de acoplamento do RNA-r Impede a adição de aminoácidos ao peptídeo em crescimento impede crescimento e replicação
· As tetraciclinas se ligam a subunidade 30S impedindo a ligação do RNAt ao RNAm
· O transporte ativo não é dependente de oxigênio, por isso, que seu espectro de ação aumenta
· Não possui ação bactericida dose dependente 
· Farmacocinética 
· Absorção oral e eliminação diversificadas
· Prejudicada por alimentos, por cátions bivalentes (Ca2+, Mg2+, Fe2+) por laticínios e antiácidos e por pH alcalino. deve ser administrada longe das principais refeições 
· Alteram a microbiota intestinal
· Baixa penetração SNC
· ótima penetração em alguns tecidos: pulmão, bile, liquido sinovial
· Atravessa BFP
· Efeitos adversos e contraindicações 
· Baixa tolerância TGI: Náuseas, vômitos e diarreia
· Crescimento de m.o oportunistas: infecções intestinais e candidíase
· Alterações na cor e displasia do esmalte dos dentes; inibição do crescimento (atraso no desenvolvimento ósseo) contraindicação em crianças < 8 anos
· Hepatotoxicidade
· Contraindicação para gestantes
· Mecanismo de resistência 
· Gram + diminuição da afinidade pelo ribossomo
· Gram - efluxo da tetraciclina
1) Doxiciclina
· Vias: VO 
· Cobertura: Bactérias Atípicas: micoplasma, clamídia, vibrio, leptospira, Rickettsia principal ação 
· Anaeróbios: bacteroides 
· Cobertura: Gram + (pneumococo - Streptococcus pneumoniae)/Gram- nesseirias, hemófilos e algumas enterobacterias)
· Aplicação prática: 
· IST – clamídia
· PAC por germes atípicos e pneumococos (alternativa)
· Sífilis e leptospirose
· Alternativa para penicilina benzatina
· Febre maculosa, cólera
2) Tigecilina 
· Vias: EV
· Cobertura: mesma da doxicilina, porém atuam naqueles que são resistentes a doxiciclina 
· Infecções pulmonares (excelente penetração pulmonar)
· Infecções de pele e tecidos moles por KPC
· Segunda linha de tratamento para ISTs
· Reduz os efeitos adversos
· Macrolídeos ****
· Antibióticos caracterizados por um anel de lactona macrocíclico que se ligam a desoxiaçúcares.
· Eritromicina protótipo, obtido em 1952, a partir do Streptomyces eritreus. Possui características apolares e instáveis ao pH ácido;
· Quando são administrados por via oral, são gastro resistentes, pois precisam passar pelo estomago, para serem absorvidos no intestino (pH alcalino)
· A Claritromicina e a Azitromicina são derivados semissintéticos da eritromicina, mais estáveis, possibilitando melhorias na sua farmacocinética.
· Bacteriostáticos e bactericidas, a depender da concentração e susceptibilidade da bactéria.
· Menos alergênicos que os beta-lactâmicos, mais seguras
· Mecanismos de ação 
· Inibem a síntese proteica a partir da sua ligação a subunidade 50S do ribossomo bacteriano, impedindo que moléculas de aminoácidos trazidas pelo RNAt sejam adicionadas a cadeia polipeptídica
· Interrompem a formação da cadeia na síntese proteica 
· Atividade antimicrobiana
· Aumenta em pH alcalino;
· Gram positivos (pois são apolares): estreptococos, pneumococo estafilococos (MSSA e alguns MARS) e corinebactérias
· Mycoplasma pneumoniae; algumas espécies de Clamídia e algumas micobacterias.
· Diminuída a partir de mecanismos de resistência codificada por plasmídeos:
· Redução da permeabilidade (pseudômonas e Gram -) 
· Produção de esterases que hidrolisam (enterobacterias)
· Alterações no sitio de ligação ribossomal
· Usos clínicos 
· Infecções do trato respiratório 
· Infecções por micobactérias (M.avium e M.abscessus)
· DSTs
· Efeitos adversos:
· Prolongamento do QT (efluxo de potássio) e eventos cardiovasculares 
· Toxicidade gastrintestinal 
· Hepatotoxicidade 
· Otoxicidade 
· Ação anti-inflamatória, antiviral imunomoduladora dos macrolídeos: 
· Inibição da síntese e secreção de citocinas pró-inflamatórias e o aumento da secreção de citocinas anti-inflamatórias;
· Podem inibir a degranulação dos leucócitos, reduzir a inflamação eosinofílica, ativar a fagocitose dos macrófagos e ainda aumentar o transporte mucociliar;
· Efeito na imunidade adaptativa através da regulação de células T e da apresentação de antígenos;
· Inibição da replicação do vírus por inibição do RNA viral (Zika, rinovírus)
· Eritromicina 
· EV e VO (revestimento entérico), tópica 
· Difteria (corinebacterias)
· Infecções respiratórias, neonatal, ocular ou genital por clamídias 
· Efeitos adversos TGI; hepatite colestática aguda 
· Claritromicina 
· Adição grupo metila melhor estabilidade e absorção oral 4x mais potente que a eritromicina 
· IVAS e PAC Micobacterias e H.pylori M.avium, M.leprae, toxoplasma gondi
· Menor incidência de efeitos adversos associações com ceftriaxona, amoxicilina e etambutol correção a partir do clearence 
· Azitromicina 
· Adição de um nitrogênio metilado Mais ativas contra gram- (h.influenzae, neisseria, moraxellas), clamídias Biodisponibilidade oral e EV excelentes Dose única diária (1/2 vida longa) Grande concentração intracelular de patógenos
· IVAS; Infecções partes moles e DST (2 linha); Uretrite gonocócica (ceftriaxona + azt; PAC (ceftriaxona)
· Lincosamidas – Clindamicina 
· É o único representante da classe utilizado na prática clínica. Derivado da lincomicina.
· Ação bacteriostática 
· Efeito imunoestimulador: opsonização de bactérias estimula as células fagocíticas 
· Possuem espectro de ação semelhante aos macrolídeos
· Gram positivos, pouca cobertura contra gram negativos
· Adicionada a ação sobre anaeróbicos estritos;
· Penetração ruim no SNC e ótima em tecido ósseo 
· Infecções ósseas, cutâneas e de tecidos moles por estreptococos e estafilococos; infecções anaeróbias de lesões perfurantes de abdome, trato genital e abcessos pulmonares (associado a aminoglicosídeos ou cefalosporinas pois são situações de anaerobiose)
· Drogas seguras (gestante, lactantes e crianças)
· VO e EV
· Reações adversas: TGI
· Alternativas terapêuticas: Penicilinas e Macrolídeos 
· Gram + (estrepto pyogenes; estafilos MSSA) 
· Anaeróbios, germes atípicos ( plasmódios, toxoplasma e pneumocystis) 
· 1º linha para fascite necrosante por s.pyogenes, osteomielite por MSSA 
· Efeito pós antibiótico 
· T ½ de 3h , porem é usada de 6/6h.
· Clorafenicol 
· Potente inibidor da síntese proteica bacteriana. Liga-se de forma reversível à subunidade 50S do ribossomo, com mecanismo de ação semelhante aos macrolídeose clindamicina.
· Bacteriostático de amplo espectro ativo contra organismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios.
· Pouca utilidade clínica devido aos efeitos tóxicos e mecanismos de resistência, além da existência de outras drogas mais ativas contra o mesmo germe.
· É restrito a infecções de alto risco, como alternativa aos antibióticos β-lactâmicos no tratamento da meningite bacteriana em pacientes que apresentem reações de hipersensibilidade graves à penicilina; Tifo e febre maculosa (pode aumentar a toxicidade)
· Infecções oculares
· Reações adversas: gastrintestinais, candidíase, síndrome do bebe cinzento, hepatotoxicidade; Discrasias sanguíneas graves e fatais (monitorar com hemograma a cada 2 dias)
· Mecanismo de ação: 
· Entrada no microrganismo (difusão facilitada): Ligação reversível à subunidade ribossômica 50S Inibição da síntese proteica: 
· Efeito bacteriostático (pode ser bactericida em algumas situações)
· Infecções graves: exacerbações de fibrose cística, meningite bacteriana e bacteremia, causadas por Chlamydiaceae, Haemophilus influenzae, Rickettsia, Salmonella spp.
· Agente alternativo à doxiciclina no tratamento de doenças riquetsiais transmitidas por carrapatos
· Gram-negativos: H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Brucella spp. e Bordetella pertussis.
· Gram-positivos: enterococos
· Rickettsiae; mycoplasma, Clamydia
· Oxazolidinonas 
· Nova classe de antibióticos sintéticos Linezolida
· É ativa contra microrganismos Gram positivos (estafilococos, estreptococos, enterococos, cocos anaeróbio) e bastonetes Gram-positivos como as corinebactérias, Nocardia sp., e L. monocytogenes.
· Primariamente bacteriostático, mas com ação bactericida contra estreptococos. Também é ativa contra o Mycobacterium tuberculosis (uso off-label)
· Usos clínicos: infecções por Enterococus faecium resistentes à vancomicina, pneumonia adquirida na comunidade ou hospitalar
· Reações adversas: trombocitopenia, anemia e neutropenia inibição da síntese proteica mitocondrial induzida
· Mecanismo de ação:
· Atuam inibindo a síntese proteica, a partir da sua ligação na subunidade 23S do ribossomo 50S, bloqueando a “montagem” dos ribossomos bacterianos
· Caso clínico 1
Paciente, 51 ano, sexo masculino, procura atendimento médico por apresentar dor de cabeça e no corpo, coriza, dor de garganta, náuseas e tosse há 8 dias. Nega febre. 
Ao exame físico apresentou hiperemia em orofaringe com presença de placas purulentas. Relata antecedente de alergia grave a penicilina.
Quais as opções terapêuticas para esse paciente?
- Macrolídeo (azitromicina)
· Caso clínico 2
Uma mulher de 19 anos sem história patológica pregressa significativa se apresenta no ambulatório com queixa de secreção vaginal com odor fétido há duas semanas. Ela nega qualquer febre ou dor abdominal, porém relata sangramento vaginal depois de relação sexual. Quando perguntada sobre sua atividade sexual, ela relata ter tido relação sexual vaginal, por vezes sem proteção, com dois homens nos últimos 6 meses.
Procede-se a exame pélvico, positivo para a secreção mucopurulenta a partir do canal endocervical.
Uma amostra de urina de jato inicial é obtida para ser testada para clamídias e gonorreia. Também foi solicitado teste de gravidez, pois a paciente relata que está com atraso menstrual.
Com a pendência dos resultados, toma-se a decisão de tratá-lá empiricamente para cervicite por gonococo e clamídia. 
Quais são as duas opções de tratamento para sua possível infecção por clamídia? Como sua possível gravidez afeta a decisão de tratamento?
- Doxiciclina (grávida não pode), claritromicina, clindamicina 
Inibidores da síntese e replicação do DNA
· Sulfonamidas 
- Não são tão utilizadas, devido aos mecanismos de resistência 
- Bactrin é uma junção de drogas com o mesmo mecanismo de ação final, e ao juntá-los um aumenta a ação do outro 
· Antibióticos sintéticos, análogos do PABA; Antifolatos impedem a síntese de ácido fólico inibição da síntese de aminoácidos, purinas e tiamidas 
· Uso isolado restrito Associação com Trimetoprim (Bactrim®) / Pirimetamina
· Inibem bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e alguns protozoários.
· A atividade é insuficiente contra anaeróbios. A Pseudomonas aeruginosa apresenta resistência intrínseca aos antibióticos do tipo sulfonamida.
· Ações adicionais: Anti-inflamatório local (doenças inflamatórias intestinais) e imunossupressora (artrite reumatoide) 
- Já foram muito usadas nas ITUs ocasionadas pela E.coli, mas se tornou resistente 
· Sulfasalazina, Mesalazina, Sulfadoxina, Sulfadiazina e Sulfametoxazo
· Mecanismo de ação:
· Inibição da di-hidropteroato sintetase Inibem a produção de ácido tetrahidrofólico (derivado ativo do ácido fólico) a partir da inibição de seu precursor (dihidropteroico) cofator essencial para a síntese e maturação de DNA Inibição da multiplicação celular (Efeito Bacteriostático)
· Farmacocinética 
· Via EV reservada para impossibilidade de ingesta oral (doenças inflamatórias intestinais). Absorção intestinal 
· Se distribuem bem nos líquidos corporais (sinovial, pleural, peritoneal, pericárdico) 
· Atravessam as BHE e BFP cuidado com as gestantes
· São acetiladas no fígado faz com que seu metabolito seja eliminado por cristais Leva à precipitação em meio ácido ou neutro (cristalúria) 
· Eliminação: Filtração Glomerular (ajuste de dose para função renal reduzida); leite materno
· Efeitos adversos 
· Urticária, angioedema e Síndrome de Stevens -Johnson
· Reações de hipersensibilidade 
· Mais comuns com as sulfonamidas de longa duração 
· Cristalúria: insuficiência renal pós-renal
· Prevenção: hidratação adequada e alcalinização da urina 
· Kernicterus: Acúmulo de BI, por deslocamento da sua ligação à albumina, associado ao desenvolvimento incompleto da BHE icterícia medicamentosa 
· Anemia hemolítica em pacientes com deficiência de G6PD
· Associação com Trimetoprim/pirimetamina:
· Bloqueia etapas sequenciais na síntese do folato (inibe a ácido di-hidrofólico redutase)
· Sinergismo da atividade das Sulfonamidas ação bactericida
· Produz os efeitos adversos previsíveis de um fármaco antifolato, em especial anemia megaloblástica, leucopenia e granulocitopenia.
· Sulfametoxazol + Trimetoprim 
· Gram positivos: Staphylococcus aureus (MSSA) , Listeria monocytogenes
· Gram negativos: enterobactérias (E.coli), Haemophilus influenzae, Legionella pneumophilia e Proteus mirabilis
· Bactérias superiores: Nocardia e o Stenotrophamonas maltophilia 
· Protozoários: Isospora; e fungos: PneumocysCs jiroveci e o Paracoccidioides
· EV: 10 a 15 ml diluída em 250 a 450 ml de soro fisiológico 0,9%, com infusão em 30-60 minutos, 12/12 h por 3- 5 dias 
· VO: 800 mg + 160 mg, 12/12 horas
· Biodisponibilidade é muito próxima 
· Usos clínicos:
· ITU e infecções de próstata
· IVAS
· Infecções de pele e partes moles 
· Infecções gastrointestinais
· Doenças oportunistas em portadores de AIDS: pneumocistose, paracoccidioidomicose, isosporidíase e toxoplasmose (opção muito viável)
· Listeriose (tanto na septicemia quanto na meningite)
· Sulfadiazina:
· Via tópica: Sulfadiazina de prata. Aplicação 1-2 vezes por dia com técnica antisséptica 
· VO: 0,5-1,0g, via oral, de 6/6 horas, por 6 semanas, associada a pirimetamina 
· Mesmo espectro do Sulfametoxazol -Trimetoprim
· Queimaduras, toxoplasmose 
· Ação anti-inflamatória e cicatrização boa
· Quinolonas *****
· Classe de antibióticos que atuam inibindo a replicação do DNA;
· Análogos do ácido nalidíxico;
· Quinolonas e Fluoroquinolonas (adição F) – “floxacino”
· Ciprofloxacino, Norfloxacino, Ofloxacino, Levofloxacino, Moxifloxacino
· 4 Gerações
· Amplamente utilizadas no tratamento de infecções urogenitais, respiratórias e gastrintestinais; 
· Mecanismo de ação: 
· Bactericida: atuam inibindo enzimas que desempenham importante papel nos processos de replicação e empacotamento de DNA:
· Topoisomerase II (DNA-girase): relaxamento do DNA superespiralado, promovendo a quebra da fita do DNA;
· Topoisomerase IV: instabilidade cromossomaldurante a divisão celular;
· O mecanismo se difere de acordo com o tipo de bactéria que será “atacada” e afinidade do fármaco: 
· Gram negativas: Inibição DNA girasse à Moxifloxacino 
· Gram positivas: inibição Topoisomerase IV à Ciprofloxacino
· Farmacocinética:
· Alta biodisponibilidade oral VO e EV 
· Não ultrapassam a BHE, exceto a ofloxacina; 
· Absorção oral prejudicada por cátions bivalentes e trivalentes (antiácidos) 
· Alto volume de distribuição meia-vida longa 
· Se acumulam em vários tecidos: rins, próstata e no pulmão. 
· Excreção renal : ajuste de dose 
· Exceção: moxifloxacino
· Quinolonas urinárias 
· Ciprofloxacino
· E.coli, Klebsiella spp e Proteus spp P. aeruginosa, MSSA
· VO = EV 
· ITU altas e baixas; Infeções gastrintestinais; pé diabético
· Osteomielite (MSSA): Cipro + Clinda
· Intra-abdominais diverticulites, apendicites (Cipro + metro)
· Norfloxacino 
· Menos eficaz: limitações
· ½ vida curta e baixa biodisponibilidade
· Infeções não sistêmicas: ITU, prostatites, diarreia infecciosa
· Alta [urina]
· Duração do tratamento depende do tipo de infecção
· Quilononas respiratórias
· Lovofloxacino 
· Amplo espectro (mesma espectro de Cipro – exceção de pseudômonas/ pega melhor pneumococo - S.pneumoniae) 
· Prostatites, infecções de pele, pneumonias adquiridas na comunidade
· EV = VO
· Interação com antiácidos
· 1 x dia
· Moxifloxacino 
· gram positivos e anaeróbios: peritonites, tuberculose (2 linha)
· Não é indicado para o tratamento de ITU
· Metabolização hepática
· Efeitos adversos 
· Anorexia, náuseas, vômitos e desconforto abdominal; 
· Infecção por C. difficile; hepatotoxicidade 
· Cefaleia, tontura, alterações no humor e no sono; 
· Exacerbação da miastenia gravis 
· Neuropatia periférica 
· Podem comprometer a cartilagem em crescimento e provocar artropatia**; tendinopatias, rotura de tendão* - quela Íons Mg (lesão de condrócitos) – não recomendado os para menores de 16 anos 
· Fototoxicidade; alterações na glicemia (disglicemias – gatifloxacino) 
· Prolongamento do intervalo QT**, aneurisma e dissecção aórtica
Antibióticos diversos
· Metronidazol – AZOLICO **
· Antiprotozoário Nitroamidozólico, que apresenta também ação antibacteriana contra anaeróbios (infecção intra-abdominal e abscessos);
· É bem absorvido por via oral, distribui-se amplamente nos tecidos, inclusive na BHE;
· É metabolizado no fígado e pode acumular-se em quadros de insuficiência hepática. 
· Pouca resistência microbiana descrita
· VO, EV e tópico
· Mecanismo de ação: 
· Ação bactericida dupla: atua sobre parede celular e após sua absorção por bactérias anaeróbias, sofre redução e seus metabólitos (nitroredutases) são incorporados ao DNA bacteriano formando moléculas instáveis (lesão de material DNA) 
· Seu metabólito é toxico 
· Usos clínicos:
· Infecções intra-abdominais por anaeróbios ou mistas: Uso Clássico combinado com Cefalosporina de 3ª Geração (Ceftriaxone) em contaminação de cavidade peritoneal;
· Vaginite (Trichomonas) (via tópica e oral)
· Colite por C. difficile
· Abscesso cerebral (amebíase)
· Exacerbação de Crohn
· H.pylori
· Efeitos adversos:
· Gosto metálico
· Reações dissulfiram-like: evitar ingestão de álcool; potencializam o efeito do álcool 
· Síndrome cerebelar
· Mupirocina 
· Derivado do ácido pseudomônico, substância natural produzida por Pseudomonas fluorescens;
· Ativa contra cocos gram positivos - Staphylococcus aureus (MSSA e MARS) 
· Inibe isoleucil tRNA-sintetase estafilocócica 
· É rapidamente inativada após a absorção e tem níveis sistêmicos indetectáveis à disponível apenas na forma tópica
· Uso clínico: tratamento tópico de infecções cutâneas menores, como o impetigo, furunculose estafilocócica; 
· Descolonização de mucosas, efeito sistêmico é ruim 
· Não deve ser administrada em áreas infectadas abertas (abcessos, ulceras e feridas) – resistência lesão aberta aumenta a absorção sistêmica 
· Antissépticos urinários 
· Agentes administrados por via oral com atividade antimicrobiana na urina à ITU baixa
· Ação antisséptica 
· Nitrofurantoína
· Gram-positivas e Gram-negativas P. aeruginosa e muitas cepas de Proteus apresentam resistência inerente; 
· Mecanismo incerto: rápida conversão intracelular em intermediários altamente reativos pelas redutases bacterianas rompem a síntese de proteínas, RNA e DNA;
· Agente alternativo para ITU resistentes a quinolonas e sufonamidas;
· Administradas por via oral sob a forma cristalina distúrbios gastrintestinais (muito enjoo) 
· Dose usual: 100mg 6/6h. Dose única diária profilaxia de infecções recorrentes
· Caso clínico I
Identificação: MPSB, 68 anos, feminino, procedente de Restinga. QP: Dor nas costas e para urinar há 2 dias. HDA: Paciente relata que há 2 dias iniciou quadro de dor lombar à direita associada a disúria, polaciúria, febre e eliminação de urina escurecida. Também refere náuseas e vômitos + prostração e diminuição do apetite. Nega infecções urinárias de repetição. HPP: Nega HAS Nega DM Nega uso de medicações regularmente.
Principal hipótese diagnostica: ITU alta – pielonefrite aguda
Iniciada terapia empírica com Ceftriaxona EV
3º dia de internação: Evolução com melhora clínica, principalmente com melhora da dor lombar. Sem febre.
Isolamento na urina de E.coli
Quais classes de antibióticos poderiam ser utilizadas?
- Cefalosporinas 2 geração de via oral para tratamento domiciliar 
- Ciprofloxacino, sulfametazol