Aula 3 - Farmacologia da IC

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FARMACOLOGIA – EDUARDO AULA 3 CAROL LESSA 5º PERÍODO 
Fármacos na Insuficiência Cardíaca 
CASO CLÍNICO 
 
 
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA 
 Definição: Débito cardíaco inadequado ao 
provimento do oxigênio necessário para o corpo; 
 A sociedade brasileira de cardiologia define como 
uma síndrome complexa na qual o coração é 
incapaz de bombear sangue de forma a atender as 
necessidades metabólicas tissulares, ou pode fazê-
lo somente com elevadas pressões de enchimento. 
Tal síndrome pode ser causada por alterações 
funcionais e estruturais cardíacas e caracteriza-se 
por sinais e intomas típicos, que resultam da 
redução no débito cardíaco e ou das elevadas 
pressões de enchimento no repouso ou no 
esforço. 
 IC alto X baixo DC 
 Causas mais comuns: Doença arterial coronariana 
+ Hipertensão arterial sistêmica de longa data 
 Fármacos como IECA, BRA, alguns BB e 
antagonistas do receptor de aldosterona 
(poupadores de potássio), combinados com 
hidralazina-nitrato, são os únicos agentes em uso 
hoje em dia que realmente prolongam a vida de 
pacientes com ICC. 
CONTROLE DA CONTRATILIDADE CARDÍACA 
 Esse controle resulda da interação do ativador 
cálcio (durante a sístole) com o sistema actina-
troponina-tropomiosina. 
 Essa interação libera a actina para que haja 
interação entre a actina e miosina. 
 Esse cálcio ativador é liberado do retículo 
sarcoplasmático (RS). 
 A quantidade liberada depende da quantidade de 
cálcio armazenada no RS, e da quantidade de 
ativador cálcio que penetra na célula durante o 
platô do potencial de ação. 
 Precisamos de cálcio para ocorrer a contração 
muscular, o coração demanda muito cálcio! 
SENSIBILIZADORES DE CÁLCIO 
LEVOSIMEDANO 
 Exemplo mais recente 
 Aumenta a sensibilidade ao cálcio e inibe a 
fosfodiesterase) 
 Reduz os sintomas na insuficiência cardíaca 
RIANODINA 
 Não é farmaco 
 Potente alcaloide vegetal ianotrópico negativo 
 Interfere na liberação de cálcio por meio dos 
canais dos RS cardíacos 
 Estimula os canais de cálcio rianodínicos (RyR – são 
sensíveis a rianodina) na membrana do RS a 
liberarem rapidamente grande quantidade deste 
íon nas proximidades do complexo actina-
troponina-tropomiosina, para que ocorra a 
interação actina-miosina, para que ocorra a 
contração muscular 
QUANTIDADE DE CÁLCIO ARMAZENADA NO 
RETÍCULO SAROPLASMÁTICO 
 Calcio Atpase do retículo esndoplamático 
sarcoplasmático (ou SERCA) é um transportador de 
captação de cálcio na membrana do RS 
 Essa bomba mantém o cálcio libre em níveis 
reduzidos durante a sístole – porque ele capta o 
cálcio livre para dentro do RS 
FARMACOLOGIA – EDUARDO AULA 3 CAROL LESSA 5º PERÍODO 
 A SERCA é inibida pelo fosfolambano (uma 
proteína) 
 O fosfolambano sofre fosforilação pela proteína-
cinase (que é ativada pelo AMPc) 
 Proteína-cinase quando fosforila o fosfolambano, 
remove a inibição que ele fazia na SERCA 
 Consequentemente, quanto mais a proteína cinase 
fosforilar, mais SERCA colocando o cálcio para 
dentro do RS vai ter, ou seja, aumento do cálcio 
dentro do RS e diminuição do cálcio livre. 
 O cálcio livre (dispensado pelo RS) é usado para 
contração muscular 
A QUANTIDADE DE CÁLCIO SEQUESTRADA PELO 
RS É DETERMINADA POR 
 Quantidade de cálcio acessível ao transportador 
 Atividade do sistema nervoso simpático 
 Isso depende do equilíbrio do influxo de cálcio 
(principalmente pelos canais de cálcio do tipo L 
regulados por voltagem na membrana) e do efluxo 
de cálcio (a quantidade removida da célula – por 
meio de permutador de sódio e cálcio, que é um 
transportador na membrana) 
 A quantidade de cálcio liberada do RS depende da 
respostas dos canais RyR (rianodínicos) ao ativador 
cálcio 
QUANTIDADE DE CÁLCIO ATIVADOR 
 Que penetra na célula, depende da disponibilidade 
dos canais de cálcio e da duração de sua abertura. 
ATIVIDADE DO PERMUTADOR SÓDIO-CÁLCIO 
 É um antitransportador (NCX) 
 Utiliza o gradiente de sódio para movimentar o 
cálcio contra seu gradiente de concentração 
 Cálcio vai do citoplasma para o espaço extracelular 
 Normalmente, o cálcio extracelular tem 
concentrações menos lábeis do que o intracelular 
 A capacidade do permutador de realizar o 
transporte depende das concentrações 
intracelulares de ambos os íons, mas 
principalmente do sódio. 
CONCENTRAÇÃO INTRACELULAR DE SÓDIO E 
ATIVIDADE DA NA/K ATPASE 
 A bomba de sódio e potássio remove o sódio 
intracelular 
 É a principal determinante da concentração de 
sódio da célula 
 O influxo de sódio pelos canais regulados por 
voltagem, ocorre como etapa normal de quase 
todos os potenciais de ação cardíacos. Outro 
determinante embora a quantidade de sódio seja 
que penetra a célula a cada potencial de ação seja 
muito inferior a 1% do sódio intracelular total 
GLICOSÍDEOS CARDÍACOS 
DIGOXINA 
 A bomba Na/K ATPase parece ser o alvo principal 
da digoxina e de outros glicosídeos cardíacos 
 
 Na imagem vemos 3 tipos de bombas, 
A PRIMEIRA É BOMBA DE SÓDIO E POTÁSSIO 
ATPASE 
 É sítio de ação dos glicosídeos cardíacos 
 Função de bombear K para dentro e Na para fora 
SEGUNDA É TROCADOR DE SÓDIO-CÁLCIO 
 Sódio para dentro, cálcio para fora 
TERCEIRA: CANAIS DE CÁLCIO TIPO L 
 Bombeia cálcio para dentro da célula 
 Alvo dos bloqueadores dos canais de cálcio – os 
BCC bloqueiam essa bomba! 
 Beta-agonisntas (ex: dobutamina) estimulam esse 
receptor a captar mais cálcio 
FARMACOLOGIA – EDUARDO AULA 3 CAROL LESSA 5º PERÍODO 
O CÁLCIO JÁ INTERIORIZADO 
 Vai ser transportado pela SERCA do citoplasma 
para o interior do Retículo sarcoplasmático (RS) 
 Esse cálcio, dentro do RS, vai estar ligado a 
calcequestrina 
 Esse complexo (cálcio-calcequestrina) ativa o 
receptor rianodínico 
CÁLCIO VAI SER EXTERIORIZADO DO RS 
 Vai seguir para o complexo actina-miosina 
 Que libera o cálcio para a contração cardíaca – 
aqui vai agir o Levosimedano, sensibilizando o 
cálcio. 
FISIOPATOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA 
 Pode ocorre em um ou em ambos ventrículos 
 A disfunção sistólica com débito cardíaco reduzido 
e fração de ejeção (FE) reduzida (menor que 45%) 
é típica em IC, em especial naquela proveniente de 
IAM 
 Com frequência ocorre disfunção diastólica, como 
resultado da hipertrofia e enrijecimento do 
miocárdio, sendo que, embora o débito cardíaco 
esteja reduzido, a fração de ejeção pode estar 
normal. 
 Pode ocorrer IC com alto débito cardíaco, quando 
a demanda do organismo é tão grande que mesmo 
com o aumento do DC, este se torna insuficiente. 
 
 Redução da tolerância aos esforços com 
fadiga muscular rápida é a principal 
consequência da redução do débito cardíaco 
 
COMPENSAÇÃO 
NEURO-HORMONAL 
 Hiperestimulação do sistema nervoso 
simpático 
 Hiper atividade do SRAA 
BARORRECEPTORES 
 Há redefinição do reflexo, passa a interpretar 
menor sensibilidade a PA 
AUMENTO DO EFLUXO SIMPÁTICO 
 Aumento da FC 
 Aumento da Contratilidade 
 Aumento do tônus vascular ( pq aumentou a 
concentração de angio II + aumento da 
concentração de endotelina = resulta em 
vasoconstrição, que por sua vez aumenta a pós 
carga, diminui o débito cardíaco e a fração de 
ejeção) 
 É um ciclo vicioso! 
OS ANTAGONISTAS NEURO-HORMONAIS E 
VASODILATADORES REDUZEM A MORTALIDADE 
POR IC AO INTERFERIREM NO CICLO VICIOSO! 
FARMACOLOGIA BÁSICA DA IC 
DIGITÁLICOS 
 Glicosídeos cardíacos 
 Dioxina como principal representante 
FARMACOCINÉTICA 
 VO com absorção de 65-80% 
 Quando no sangue, tem ampla distribuição pelos 
tecidos, incluindo SNC 
 Não é extensamente metabolizada nos humanos 
 Quase dois terços são secretados pelos rins, 
inalterados 
 Sua depuração renal é proporcional a depuração 
de creatinina 
 Quanto melhor a função renal, mais fácil a 
depuração da dioxina 
 
FARMACOLOGIA – EDUARDO AULA 3 CAROL LESSA 5º PERÍODO 
FARMACODINÂMICA 
 Multiplosefeitos cardiovasculares indiretos 
 Tem consequências tanto terapêuticas como 
tóxicas 
 Efeitos indesejáveis sobre o SNC e intestino 
 A nível molecular, todos os glicosídeos uteis 
terapeuticamente inibem a bomba de sódio e 
potássio ATPase, o transportador ligado a 
membrana com frequência a bomba de sódio. 
 Essa grande ação inibitória é em grande parte 
responsável pelo efeito terapêutico (ionotropismo 
positivo), mas também responsável pela toxidade 
do mesmo. 
EFEITOS 
 Aumentam a contração do sarcômero cardíaco – 
pq elevam a concentração de cálcio livre nas 
proximidades das proteínas contrateis durante a 
sístole 
 O aumento da concentração de cálcio resulta em 
um processo de duas etapas: 
1. Aumento da concentração de sódio 
intracelular em razão da inibição da 
bomba de sódio e potássio ATPase 
2. Relativa redução da expulsão de cálcio da 
célula pelo transportador de sódio-calcio 
causado pelo aumento de sódio 
intracelular 
 Os efeitos elétricos são em razão da mistura de 
ações diretas e autônomas, há um prolongamento 
inicial breve do potencial de ação seguido por 
encurtamento. 
Aumento na condutância do potássio, por causa 
do aumento de cálcio intracelular 
O potencial de membrana em repouso é reduzido 
por causa da inibição da bomba de Na e K e da 
regulação do potássio intracelular. 
 Efeitos sobre outros órgãos são 
1. Musculatura lisa: TGI é o local mais 
comum de intoxicação fora do coração, 
temos náusea, vômitos, anorexia, diarreia 
2. SNC 
Os efeitos no TGI são em parte causados 
pelos efeitos no SNC e em parte efeito 
direto 
INTERAÇÕES COM NA/K/MG 
 K: inibição recíproca na ligação com a bomba de 
NA e K, portanto, a hiperpotassemia reduz as 
ações inibitórias enzimáticas dos glicosídeos 
cardíacos, ao passo que a hipopotassemia facilita 
essas ações. A automaticidade cardíaca anormal é 
inibida pela hiperpotassemia. O aumento 
moderado de potássio extracelular reduz os 
efeitos tóxicos dos digitálicos 
 Ca: acelera a sobrecarga das reservas 
intracelulares de cálcio que parecem responsáveis 
pela automaticidade anormal induzida pelo 
digitálico 
 Mg: opostos aqueles do cálcio 
DIURÉTICOS 
 Usados em estados edematosos 
 Visam diminuir o edema periférico ou pulmonar 
que se acumulou em consequência das doenças 
cardíacas, renais ou vasculares que reduzem o 
fluxo sanguíneo para os rins. 
 Retenção de sal e água gera expansão do volume 
sanguíneo e formação de edema 
 Uso criterioso de diuréticos pode mobilizar esse 
edema intersticial sem reduzir de modo 
significativo o volume plasmático 
MECANISMO EDEMATOSO NA IC 
 DC baixo por causa da insuficiência cardíaca vai 
gerar uma hipovolemia 
 Com a hipovolemia, o mecanismo de defesa do 
corpo é reter H2O e NA – pelo SRAA 
 Com uma piora no DC, o rim vai reter mais ainda 
H2O e Na, gerando um edema intersticial 
 O diurético vai reduzir o edema, o que melhora a 
oxigenação e função miocárdica 
AUMENTO DE SAL NO RAMO ASCENDENTE 
ESPESSO DA ALÇA DE HENLE (RAE) 
 Ativa a mácula densa 
 Reduzindo a TFG – taxa de filtração glomerular 
(vasoconstrição arteriolar aferente) 
HIPOCALEMIA 
 Exacerbação de arritmias cardíacas 
 
FARMACOLOGIA – EDUARDO AULA 3 CAROL LESSA 5º PERÍODO 
 
ALÇA DE HENLE 
 O sistema de transporte do NaCl na membrana do 
RAE é um cotransportador de Na/K/2Cl (NKCC2) 
 A ação do transportador contribui para o acúmulo 
excessivo de K no interior da célula 
 
DIURÉTICOS 
 São os fármacos de escolha 
 Reduzem retenção de sal e água, edema e 
sintomas 
 Não tem efeito direto sobre a contratilidade 
cardíaca 
 Efeito na pré-carga 
 Reduz a PA por reduzir a pós –carga 
 Diuréticos antagonistas da aldosterona – 
poupadores de potássio (espinolactona + 
eplerenona) melhoram a mortalidade 
 Aldosterona tem ação na fibrose miocárdica e 
disfunção de barorreceptor, ação contra 
remodelamento ventricular. 
IECA E BRA 
IECA 
 Captopril, enalapril 
 Diminuem a Resistência vascular periférica 
 Diminuem a pós-carga 
 Diminuem a retenção de sal e H2O – por 
diminuírem a aldosterona 
 RVP = Pós Carga 
 Aldosterona = Pré Carga 
BRA 
 Lozartana e valzartana 
 Efeitos similares, porém limitados 
 Considerar BRA quando intolerância à IECA 
VASODILATADORES 
 Efetivos na IC aguda – devido a sua redução na pré 
carga 
 Efeito na pré carga por vasodilatação 
 Efeito na pós carga por dilatação arteriolar 
 Evidências sugerem que o uso em longo prazo de 
hidralazina e dinitrato de isossorbida também 
pode reduzir a remodelação danosa do coração 
BETA BLOQUEADORES 
 Bisoprolol, carvediolo, metoprolol, nebivolol 
 Mostram redução na mortalidade em pacientes 
com insuficiência cardíaca estável 
 Efeitos sugeridos: atenuação dos efeitos colaterais 
das altas concentrações de catecolaminas 
(incluindo apoptose), suprarregulação dos 
receptores Beta, redução de FC e do 
remodelamento por meio da inibição das 
atividades mitogênicas das catecolaminas. 
MANEJO DA IC CRONICA 
 Controlar a pressão 
 Controlar a hiperlipidemia 
 Controlar o diabetes se houver 
 Reduzir a carga de sódio 
 IECA ou BRA 
 Vasodilatadores 
 Beta Bloqueadores 
 Digitálicos 
IC DIASTÓLICA 
 Nebivolol (beta bloqueador) 
FARMACOLOGIA – EDUARDO AULA 3 CAROL LESSA 5º PERÍODO 
 Controle da PA 
 Revascularização quando doença arterial cronária 
IC AGUDA 
 Ocorre com frequência em pacientes com 
insuficiência crônica 
 Associada a esforço aumentado, emoção, ingestão 
excessiva de sal, falta de adesão a terapia 
medicamentosa ou aumentado da demanda 
metabólica ocasionado por febre, anemia... 
 Causa comum e importante: IAM 
 Pacientes com IAM são mais bem tratados com 
revascularização de emergência usando 
angioplastia coronária e stent ou agente 
trombolítico 
 Mesmo com a revascularização, o paciente com 
IAM pode evoluir para insuficiência aguda 
 Diurético de alça – furosemida 
 Vasodilatador – Nitroprussiato de sódio – redução 
da pos carga 
 Dobutamina 
RESPOSTA DO CASO CLINICO