Necrose e Apoptose

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Necrose e Apoptose 
 
Homeostase de um organismo multicelular: 
proliferação + diferenciação + morte celular > mantém o 
meio intracelular dentro dos parâmetros fisiológicos 
ESTRESSE FISIOLÓGICO OU ESTÍMULO NOCIVO 
Adaptação: as células podem sofrer adaptação para 
manter o estado de homesostasia, preservando assim 
sua variabilidade e função 
Lesão celular: acontece quando a capacidade 
adaptativa é excedida. 
Lesão reversível 
Lesão irreversível (estresse fisiológico prolongado) 
Morte celular: necrose ou apoptose 
 
ADAPTAÇÕES 
CELULARES AO 
ESTRESSE 
Metaplasia: é uma 
alteração reversível na 
qual um tipo celular 
adulto é substituído por 
outro tipo celular adulto 
O tipo celular sensível 
ao estresse é 
substituído por outro 
tipo celular com maior capacidade de suportar o 
ambiente hostil 
 
 
 
CAUSAS DA LESÃO CELULAR 
• Hipóxia (privação de oxigênio), que pode ser 
causado por: 
✓ Isquemia: perda de fornecimento de sangue; 
Ex: infarto do miocárdio 
✓ Oxigenação inadequada Ex: insuficiência 
cardiorrespiratória 
• Agente físicos: incluindo trauma, calor, frio, radiação 
e choque elétrico 
• Agentes químicos e drogas 
• Agentes infecciosos: vírus, bactérias, parasitas e 
fungos 
• Reações imunológicas 
• Defeitos genéticos 
Lesão Celular Lesão Reversível Lesão Irreversível 
Estresse 
excessivo 
Incapacidade 
de adaptação 
Lesão leve e 
temporária 
Lesão grave e 
permanente 
Estímulo nocivo 
Alteram vias 
metabólicas 
(mitocôndria) 
Alterações 
morfológicas e 
funcionais 
temporárias 
Alterações 
morfológicas e 
funcionais 
permanentes 
Anomalias 
Instrínsecas 
Mutação 
DNA/Proteína 
Estresse 
removido a 
homeostasia 
celular retorna 
A célula é 
encaminhada 
para morte 
celular (necrose 
/apoptose) 
 
NECROSE 
A necrose é a soma de mudanças morfológicas que 
segue a morte celular no tecido vivo ou nos órgãos. Dois 
processos estão subjacentes às mudanças morfológicas 
básicas: 
✓ A desnaturação das proteínas; 
✓ A digestão enzimática de organelas e de outros 
componentes citosólicos. 
É sempre um processo patológico 
Causas: 
• Hipóxia (diminuição de oxigênio) 
• Isquemia (diminuição do fluxo sanguíneo) 
• Exposição a toxinas e agentes químicos 
• Infecções e traumas 
Principais características: 
• Danos nas membranas celulares 
• Aumento do cálcio citosólico 
• Depleção de ATP 
• Digestão enzimática dos conteúdos intracelulares > 
reação inflamatória 
Os padrões gerais de necrose do tecido incluem: 
Necrose coagulativa: há a predominância da 
desnaturação das proteínas com preservação da célula 
e da arquitetura do tecido. O tecido necrótico passa tanto 
pela heterólise (digestão por meio de enzimas 
lisossômicas de leucócitos invasores) quanto pela 
autólise (digestão pelas próprias enzimas lisossômicas). 
Necrose liquefativa: ocorre quando a autólise ou a 
heterólise predomina em relação à desnaturação da 
proteína 
Necrose gangrenosa: necrose de coagulação 
conforme aplicada a um membro afetado por isquemia; 
a infecção bacteriana se sobrepõe e o resultado é um 
padrão liquefativo chamado de gangrena úmida. 
Necrose caseosa: é característica das lesões 
tuberculosas; aparece como um material macio, 
eosinofílico amorfo com fragmentos celulares. 
Necrose gordurosa: é observada no tecido adiposo; a 
ativação da lipase ibera ácidos graxos de triglicerídeos, 
que, então, se unem ao cálcio para criar sabão. São 
áreas brancas e calcárias (saponificação gordurosa); 
histologicamente, há vagos contornos celulares e 
deposição de cálcio. 
Necrose fibrinoide: é um padrão patológico devido à 
deposição de antígenos e de anticorpos (complexo 
imunológico) nos vasos sanguíneos. 
MECANISMO DE LESÃO CELULAR 
As lesões celulares resultam de perturbações em 
qualquer um dos cinco elementos celulares essenciais: 
• Produção de ATP (na maioria das vezes por meio de 
efeitos sobre a respiração aeróbia mitocondrial); 
• Integridade mitocondrial independente da produção 
de ATP; 
• Integridade da membrana plasmática, responsável 
pela homeostase iônica e osmótica; 
• Síntese de proteína, dobra, degradação e redobra; 
• Integridade do aparelho genético 
Depleção de ATP 
• A diminuição da síntese e depleção de ATP são 
consequências comuns das lesões isquêmicas e 
tóxicas. 
• O ATP é gerado por meio da glicólise (anaeróbia, 
ineficiente) e da fosforilação oxidativa na mitocôndria 
(aeróbia, eficiente). 
• A hipóxia levará à maior glicólise anaeróbia com 
depleção de glicogênio, à maior produção de ácido 
lático e à acidose intracelular. 
• O ATP é essencial para o transporte da membrana, 
para a manutenção de gradientes iônicos (em 
particular Na+, K+ e Ca2+) e para a síntese de 
proteína; a síntese reduzida de ATP terá um impacto 
dramático sobre essas vias. 
 
Diminuição da respiração aeróbica na mitocôndria 
causada por hipóxia ou isquemia 
Consequência: lesão e morte celular 
Por que? Falência da bomba de sódio-potássio na 
membrana plasmática afetando a permeabilidade 
seletiva levando a tumefação celular (acúmulo de água 
no citoplasma e organelas), principalmente, do RE. 
Danos Mitocondriais 
• O dano mitocondrial pode ocorrer diretamente devido 
à hipóxia ou às toxinas ou como consequência do 
aumento de Ca2+ 
citosólico, estresse 
oxidativo ou ruptura de 
fosfolipídios. 
• O dano resulta na 
formação de um canal de 
alta condutância do poro 
de permeabilidade 
transitória da membrana, 
que libera prótons e 
dissipa o potencial 
eletromotor que conduz a fosforilação oxidativa. 
• A mitocôndria danificada também libera citocromos c, 
que podem ativar a apoptose (ver as discussões mais 
adiante). 
Influxo de Cálcio e Perda da Homeostase do Cálcio 
• O cálcio citosólico é mantido em níveis extremamente 
baixos pelo transporte dependente de energia; 
• A isquemia e as toxinas podem 
causar um influxo de Ca2+ na 
membrana plasmática e liberar 
Ca2+ da mitocôndria e do 
retículo endoplasmático (RE). 
• O aumento de cálcio citosólico 
ativa as fosfolipases que 
degradam os fosfolipídios da 
membrana, as proteases que 
rompem a membrana e as 
proteínas citoesqueléticas, as ATPases que aceleram 
a depleção de ATP e as endonucleases que 
fragmentam a cromatina 
Falência da bomba de cálcio: aumento o influxo de cálcio 
para o citosol tanto do meio extracelular quanto do RE 
Consequência: Ativação de enzimas celulares 
• Fosfolipases: degradação de fosfolipideos de 
membrana 
• Proteases: degradação de proteínas de 
membrana e do citoesqueleto 
• Endonucleases: degradação de DNA 
• ATPases: depleção de ATP 
 
• Aumento da permeabilidade mitocondrial: tumefação 
(necrose) 
• Fermentação: aumento de ácido lático e diminuição 
do pH celular, ativando as enzimas lisossomais 
• Diminuição da síntese de proteínas 
• Dano irreversível às mitocôndrias e as membranas 
lisossômicas e a célula sofre necrose 
 
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio 
(Estresse Oxidativo) 
• Os radicais livres são moléculas instáveis, 
parcialmente reduzidas, com elétrons não pareados 
nas órbitas mais externas que os tornam 
particularmente reativos com outras moléculas. 
• Embora outros elementos possam ter formas de 
radicais livres, os radicais livres derivados do 
oxigênio (também chamados de espécies reativas de 
oxigênio [ERO]) são os sistemas biológicos mais 
comuns. 
• Os radicais livres prontamente propagam a formação 
adicional de outros radicais livres com outras 
moléculas em uma reação em cadeia autocatalítica 
que, em geral, rompe as ligações químicas. Sendo 
assim, os radicais livres danificam os lipídios 
(peroxidando ligações duplas e causando uma 
quebra de cadeias), as proteínas (oxidando e 
fragmentando ligações peptídicas) e os ácidos 
nucleicos (causando rupturas de fios únicos). 
Causado por isquemia (produzido pela restauração do 
fluxo sanguíneoem um tecido isquêmico), toxinas e 
radiação 
Exemplos 
✓ Superóxido (O2-) 
✓ Peróxido de hidrogênio (H2O2) 
✓ Hidroxila (-OH) 
 
APOPTOSE 
Trata-se de um processo conservado durante a 
evolução e altamente controlado, cuja desregulação, 
interrompe o delicado balanço entre proliferação celular 
e morte, levando ao desenvolvimento de patologias. 
Forma de morte celular programada envolvida na 
remoção de células indesejadas, geneticamente 
danificadas, sendo fundamental para a manutenção da 
homeostase dos tecidos. 
A membrana plasmática na célula permanece intacta, 
mas sua estrutura é alterada de modo que a célula 
apoptótica se fragmente e se torne um alvo ávido para a 
fagocitose. A célula morta é eliminada de forma rápida 
antes que seu conteúdo vaze e que, portanto, a morte 
celular por meio dessa via não inicie uma reação 
inflamatória no hospedeiro. 
CAUSAS DA APOPTOSE 
Fisiológicas 
• Durante a embriogênese 
• Eliminação de células indesejáveis ou danosas 
• Controle do número estável de células no organismo 
Patológicas 
• Danos ao DNA 
• Erros no dobramento de proteínas 
• Infecções virais e tumores (ativação de linfócitos T 
citotóxicos) 
PRINCIPAIS ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS 
• Membrana permanece intacta. Não leva a 
inflamação 
• Condensação da cromatina e fragmentação do DNA 
• Formação de corpos apoptóticos 
• Fagocitose > não envolve inflamação 
VIAS DE INDUÇÃO DA APOPTOSE 
• Cascata de eventos moleculares que são 
dependentes de ATP 
• Duas vias: intrínseca e extrínseca 
• Processo mediado principalmente pelas caspases 
(quebra protéinas) 
• Via intrínseca ou mitocondrial: regulada pela família 
Bcl-2 
• Via extrínseca ou dos receptores de morte: ativada 
pelos ligantes de morte TNF e Fas 
CASPASES 
São enzimas da família de proteases 
Possuem uma cisteína no sitio ativo e clivam os seus 
substratos após resíduos de ácido aspártico 
Iniciadoras: 
Via intrínseca: caspase 9 
Via extrínseca: caspases 8 e 10 
❖ As caspases iniciadoras ativam as caspases 
executoras 
Quando são clivadas por uma caspase iniciadora no 
sítio no domínio da protease, o sítio ativo é rearranjado 
de uma conformação inativa para uma ativa. 
Executoras: 
Caspases 3 e 7 
❖ Degradam as lâminas nucleares e proteínas do 
citoesqueleto 
 
AÇÃO DAS CASPASES 
• Libera a endonuclease para fragmentar o DNA no 
núcleo da célula 
• Proteínas alvo: componentes do citoesqueleto e 
proteínas de adesão célula-célula que ligam às suas 
vizinhas 
• A clivagem dessas proteínas ajuda a célula apoptótica 
a arredondar-se e desligar-se das suas vizinhas, 
tornando mais fácil para uma célula vizinha engolfá-la 
 
MECANISMO EXTRÍNSECO 
Os receptores de morte são proteínas transmembrana 
contendo um domínio extracelular de ligação ao ligante, 
um domínio transmembrana único e um domínio de 
morte intracelular, usado pelos receptores para ativar o 
programa apoptótico 
Os receptores de morte (membros da família do TNF- 
fator de necrose tumoral) apresentam um domínio 
citoplasmático de morte 
Principais ligantes: Fas e TNF 
 
ATIVAÇÃO DAS Fas 
• Ativação de Fas na superfície da células-alvo pelo 
ligante Fas na superfície de um linfócito (citotóxico) 
matador 
• Quando ativado pela ligação do ligante Fas, domínios 
de morte na cauda citosólica dos receptores de morte 
Fas, ligam-se a proteínas adaptadoras intracelulares. 
• Ligam caspases iniciadoras (caspase-8, 
principalmente), formando um complexo de 
sinalização indutor de morte (DISC). 
• Uma vez ativada em DISC, as caspases iniciadoras 
clivam seus parceiros e então ativam caspases 
executoras para induzir apoptose. 
 
 
Danos ao DNA e as proteínas 
 
MECANISMO INTRÍNSECO 
A essência da via intrínseca é o equilíbrio entre as 
moléculas proapoptóticas e antiapoptóticas que regulam 
a permeabilidade mitocondrial. 
• Danos internos a célula 
• Diminuição de sinais de sobrevivência na membrana 
plasmática 
• Mutação DNA/ proteínas 
• Ativação de proteínas pró-apoptóticas- Bax-Bak 
• Formação de poros na mitocôndria po Bax/Bak 
• Saída do citocromo C para o citosol 
• Ativação das proteínas caspases- apoptose 
FAMÍLIA Bcl-2 
• Regulam a permeabilidade da membrana 
mitocondrial externa 
• São classificadas de acordo com a função e a 
presença de ou mais domínios de homologia a 
proteína Bcl-2 (domínios BH) 
• Antiapoptótico: Bcl-2 e Bcl-x são duas proteínas 
antiapoptóticas responsáveis por reduzir o 
vazamento mitocondrial; 
• Proapoptótico: As duas principais proteínas 
proapoptóticas são Bax e Bak; estas formam 
oligômeros que se inserem na membrana 
mitocondrial e criam canais de permeabilidade; 
• Sensores: Os estressores celulares (p. ex., proteínas 
mal dobradas, dano ao DNA) ou a perda de sinais de 
sobrevivência são sentidos por outros membros da 
Bcl (p. ex., Bim, Bid e Bad); estes, por sua vez, 
regulam a atividade dos membros da família de 
antiapoptóticos. 
 
A: A viabilidade da célula é mantida pela indução de 
proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2, pelos sinais de 
sobrevivência. Essas proteínas mantêm a integridade 
das membranas mitocondriais e previnem seu 
vazamento. 
B: A perda de sinais de sobrevivência, o dano ao DNA e 
outras agressões ativam sensores que antagozinam as 
proteínas antiapoptóticas e ativam as proteínas 
proaptóticas Bax e Bak, que formam canais na 
membrana mitocondrial. O vazamento subsequente do 
citocromo c (e de outras proteínas, não mostradas) leva 
à ativação da caspase e à apoptose. 
Situações patológicas: sem inflamação 
Lesão no DNA/ proteína: radiação, quimioterápicos, 
ERO’s 
✓ Com ação da proteína p53 - caso ocorra danos 
ao DNA ativação de p53 (proteína guardiã do 
genoma) 
• Há parada do ciclo celular para reparo da lesão 
do DNA 
• Se o tempo de parada não foi suficiente: 
ativação de proteínas pró-apoptóticas 
 
✓ Sem ação da proteína p53 
• Mutação na proteína p53 
• Não há reparo da lesão do DNA 
• Não há ativação de proteínas pró-apoptóticas 
Situação fisiológica normal 
• As células perdem os sinais de sobrevivência 
(sinais de não me coma) 
• Destruição programada de células durante a 
embriogênese: pés e mãos 
• Eliminação de células desnecessárias 
Ex: modelagem das mãos e pés durante o 
desenvolvimento embrionário 
• Involução de tecidos hormônios-dependentes 
Ex: Mamas após o desmame 
 
FALHAS NO PROCESSO DE CONTROLE DE 
APOPTOSE 
• Sindactilia 
• Doenças neurodegenerativas 
• Câncer 
DIFERENÇAS MORFOLÓGICAS