Complexo Principal de Histocompatibilidade - MHC

Prévia do material em texto

Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) 
 Importância do MHC
 
• Expressão da proteína de membrana que é 
processada dentro da célula que vai levar o antígeno 
para o linfócito T 
• Essa proteína é “auxiliadora” para trazer o peptídeo 
que vai se ligar no receptor 
Restrição do linfócito T: 
Os receptores de células T só reconhecem estruturas 
semelhantes ao MHC → proteínas de membrana que 
exibem peptídeos ligados de forma estável sobre a 
superfície das células 
 
Complexo peptídeo-MC
 
→ Algumas estruturas que acomodam o peptídeo 
→ O tamanho varia dependendo do tipo de MHC 
Resíduos polimórficos: serve para passar a mensagem 
Região de ancoragem do peptídeo: onde boa parte dos 
aminoácidos ficam alocados 
Bolso: leva sinais direcionados a presença de 
aminoácidos, se o MHC tiver em contato com o linfócito 
T, sua estrutura é mantida por meio dessa sinalização 
Moléculas de Classe I/II ligam-se apenas a peptídeos
 
 Propriedades gerais do MHC: 
• Moléculas constituídas por cadeias formando um 
heterotrímero – o que dá a função 
• Apresentam região de domínio semelhante a Ig (do 
anticorpo) - porém a fenda de ligação se liga a 
somente um antígeno por vez 
• Apresentam domínio transmembrana e citoplasmático 
 
• Citocinas, especialmente interferon-γ (“mestre”) 
podem aumentar o grau de expressão de MHC 
• Vírus podem diminuir o grau de expressão de MHC – 
tempestade de citocinas 
• Alguns tecidos possuem graus de expressão 
diferenciados de MHC (células do timo e células 
endoteliais na túnica intima dos vasos) – tecidos 
imunoprivilegiados (mais especializados) 
• Cada molécula de MHC tem apenas um único sítio 
ligante. Assim, diferentes peptídeos (antígenos) podem 
se ligar a uma mesma molécula de MHC, mas somente 
um de cada vez (“ligação degenerada”- pois se liga um 
antígeno por vez) 
 Estrutura do MHC I
 
• Cadeia α (pesada) associada à cadeia β2 
microglobulina (polipeptídeo não polimórifico – não 
atravessa a membrana) 
• O sítio de ligação do peptídeo está localizado no topo 
da superfície da molécula e “encaixa” um peptídeo com 
6-16 aminoácidos 
• “Fenda de ligação do peptídeo” – ligação degenerada 
 Estrutura do MHC II
 
• Cadeia alfa e beta. 
• Todos os domínios alfa e beta são externos com uma 
âncora citoplasmática a porção distal da molécula 
classe II, formada por α1 e β1 forma o sítio de “binding” 
do peptídeo (até 30 resíduos de aa ou mais) 
• Ligação mais forte 
• Correceptores pode ter apenas um lado se acoplando 
ou bilateralmente – linfócito TCD4 é mais versátil para 
desenvolver respostas mais efetoras 
 
Propriedades dos genes e proteínas do MHC
• Todas as células nucleadas do nosso corpo 
expressam MHC classe I 
• Já a classe II é expressa pela célula B, células 
dendríticas e macrófago, além das células epiteliais do 
timo e as células endoteliais 
• É possível ter vários MHCs sendo gerados ao mesmo 
tempo, depende da carga viral e natureza do antígeno 
• Interferon-γ é o denominador em comum, e quando 
seu pico aumenta na corrente sanguínea rapidamente, 
tanto as células nucleadas quanto as APCs sabem que 
devem processar um grande número de moléculas em 
um pequeno período de tempo, quando a infecção 
reduz, o nível de citocinas cai e o processamento de 
MHC entra em declínio 
• Interferon-α e β são restritos das APCs 
RELEMBRANDO GENÉTICA... 
1. O DNA está localizado nos cromossomos 
2. No cromossomo, cada gene ocupa uma posição 
específica que é chamada de Lócus. 
3. Alelos: São os genes unidos que determinam 
determinada característica e se encontram no mesmo 
lócus nos cromossomos homólogos. 
GENES DO MHC
 
 
→ MHC humano: 
- HLA; 
- Codominante; 
• Cada indivíduo expressa os alelos que são herdados 
de cada um de seus progenitores. 
Local de ligação ao 
correceptor CD8 
Local de ligação ao 
correceptor CD4 
 Os genes do MHC humanos 
 
HLA: Antígeno Leucocitário Humano 
• Lócus do MHC contém 2 tipos de genes polimórficos 
(MHC classe I e classe II – proteínas distintas, mas 
homólogas), e outros genes não polimórficos 
 MAPA DO MHC HUMANO 
 
• Genes: HLA-E; HLA-F, HLA-G e MIC → codificam 
moléculas para NK 
• Genes: C4, C2 e fator B → codificam moléculas para 
sistema complemento. 
• Genes: tapasina, DM, DO, DR, TAP e proteossoma 
→ codificam moléculas para processamento de 
antígenos 
• Genes: LTα, LTβ, e TNF → codificam moléculas para 
citocinas. 
MHC CLASSE I
 
• Proteínas do MHC são ligadas à membrana celular. 
• O reconhecimento pelos LT requer o contato célula-
célula. 
• MHC classe I → Expressos em todas as células 
nucleadas → associam-se peptídeos do citosol → 
Reconhecimento pelos LT citotóxicos (CD8+). 
 MHC e Resposta Imune 
• Complexos de antígenos peptídicos e moléculas MHC 
são formados por degradação antigênica por 2 
processos diferentes. 
 
• O TCD8 trabalha com peptideos de baixo peso 
molecular. Como o vírus possui o seu tamanho 
reduzido, pode entrar livremente no macrofago. Já a 
bacteria, por ser maior, é internalizada pelas vesicula 
endocitica (endocitose) 
• Tanto o microrganismo proteico livre quanto o preso 
na vesicula endocítica, forma um aglomerado de 
estruturas que devem sofrer uma imunomarcação 
(proteinas ubiquitinas - ubiquitinação) 
• O proteossomo quebra as estruturas marcadas em 
tamanhos menores 
• Paralelamente, a cadeia do MHC classe I estava 
parcialmente pronta. As chaperonas fazem o 
dobramento e dão o ângulo da cadeia 
• Os fragmentos de peptideos quebrado pelo 
proteossomo entram no RE através da proteína TAP 
• Proteína ERAP captura o peptideo e o acomoda 
dentro da fenda (auxílio da proteina tapasina) 
• MHC segue para o complexo de golgi, onde é 
exocitadoe fundido à membrana 
MHC CLASSE II
 
• Proteínas do MHC são ligadas à membrana celular. 
• Reconhecimento requer o contato célula-célula. 
• MHC classe II → Expressos nas células 
apresentadoras de antígenos (dendríticas, macrófagos, 
linfócitos B) → associam-se a peptídeos de vesículas 
→ Reconhecidos pelos LT auxiliaries (CD4+). 
 MHC e Resposta Imune 
• Complexos de antígenos peptídicos e moléculas MHC 
são formados por degradação antigênica por 2 
processos diferentes. 
• Formação do peptideo com o MHC fora do RE (a 
cadeia do MHC é formada dentro do RE mas outra 
estrutura adiciona o peptídeo) 
• Peptídeos entram dentro de uma vesícula endocítica 
e se fundem com o lisossomo 
• No RE a classe II do MHC é formada (estrutura mais 
complexa) 
• Fragmento Ii: proteína que estabiliza a estrutura para 
nada se ligar antes do tempo, essa estrutura passa 
para o complexo de golgi, segue para a vesícula 
exocitica onde começa o processo de fusão 
• Ph ácido ativa a proteína HLA-DM que funciona como 
uma tesoura e quebra o Ii, que agora passa a se 
chamar CLIP (fica presa até o peptídeo chegar) 
• MHC é exocitado e fundido à membrana 
 
→ Depois de a estrutura ser montada, inicia a função 
efetora do TCD8 e TCD4 
HLA e associação a doenças
 
 Resumo 
MHC Classe I 
• Os genes das moléculas MHC I codificam proteínas 
expressas na superfície de todas as células nucleadas; 
a sua maior função é a apresentação de peptídeos 
antigênicos à linfócitos TCD8+ (citotóxico). 
MHC Classe II 
• Os genes das moléculas MHC II codificam para 
proteínas expressas em APCs; a sua maior função é a 
apresentação de peptídeos antigênicos à linfócitos 
TCD4+ (auxiliar). 
MHC Classe III 
• Estes genes codificam para várias proteínas com 
funções diferentes no SI, incluindo componentes do 
sistema de complemento e moléculas envolvidas na 
inflamação.