Imunologia - MHC e HLA

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IMUNOLOGIA
Compl�� d� histocompatibilidad� (MHC) � Antígen� Leucocitári� Human�
(HLA)
Humanos - Dausset et al.: transfusões de sangue e transplantes: identificaram os genes responsáveis pela
rejeição em humanos: denominados antígenos leucocitários humanos (HLA)
➔ Conjunto de genes que codificam a síntese de glicoproteínas na superfície celular, as quais permitem
que o sistema imunológico reconheça o próprio e o não próprio do organismo
➔ HLA - nomenclatura
⇾ HLA-A, HLA-B, HLA-C - genes codificam moléculas da classe I
⇾ HLA-DR HLA-DP, HLA-DQ - genes que codificam moléculas de classe II
Genética HLA/MHC
➔ Consiste de cerca de 4 milhões de bases de DNA no braço curto do cromossomo 6
➔ Estão organizados em 3 regiões diferentes que codificam 3 classes do HLA/MHC
➔ Todos os loci dos genes HLA estão no complexo genético HLA
Organização gênica do HLA/MHC
➔ A organização dos genes é semelhante nas duas espécies
➔ B2 - microglobulina - cromossomo 15 nos humanos
Tipos de MHC:
➔ MHC de classe I: presente em todas as células nucleadas - tem interação com LTCD8
➔ MHC de classe II: presente em células apresentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas)
- tem interação com LTCD4
➔ MHC de classe III: relação com o sistema complemento
Alta diversidade genética:
➔ Poligênico: moléculas codificadas por múltiplos genes; Um fenótipo (característica) é determinada
pela ação de vários genes
➔ Polimórfico: para cada molécula de HLA/MHC há inúmeros alelos possíveis
⇾ aumenta a gama de antígenos contra os quais o sistema imune pode responder
⇾ não há apenas um gene de cada tipo de HLA
⇾ Para cada molécula de HLA há inúmeros alelos possíveis
➔ Codominância: cada indivíduo recebe um haplótipo materno e um paterno
⇾ alelos
⇾ aumenta o número de moléculas MHC disponíveis para apresentar peptídeos às células T
A variação alélica ocorre em sítios específicos nas moléculas do MHC
➔ Resíduos polimórficos das moléculas do MHC
➔ O polimorfismo no MHC envolve, essencialmente, aminoácidos dentro e em torno da fenda de ligação
Estruturas de uma molécula MHC I:
➔ Cadeias: alfa 1, alfa 2, alfa 3, beta 2
➔ Um pequeno fragmento hidrofóbico atravessa a membrana
➔ Todas as células nucleadas
Estrutura de uma molécula MHC II
➔ Cadeias alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2
➔ Ambas terminações atravessam a membrana
➔ Células apresentadoras de antígenos profissionais (APCs)
Distribuição celular do MHC I
➔ Moléculas da classe I são expressas em todas as células nucleadas
➔ Apresentam peptídeos intracelulares e principalmente antígenos virais
➔ Linfócitos: elevado nível de expressão
➔ Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuronais: baixo nível de expressão
➔ Neurônios e células germinativas: em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo
de moléculas de MHC I
Distribuição celular do MHC II
➔ As moléculas da classe II são expressas pelas APCs: células dendríticas, macrófagos e células B
➔ Células epiteliais e endoteliais podem expressar moléculas HLA/MHC II mediante a estimulação por
citocinas. Entretanto não atuam como APC profissional
Características das interações peptídeo - MHC
➔ Ampla especificidade da molécula de MHC, porém a especificidade fina do reconhecimento dos
antígenos acontece nos receptores de antígenos dos linfócitos
➔ Cada molécula de classe I ou II possui uma única fenda de ligação e apresentará somente um
peptídeo por vez
➔ Os peptídeos que se ligam as moléculas de MHC apresentam características estruturais que
promovem esta interação: tamanho do peptídeo (da classe I tem peptídeos menores em comparação
às moléculas de classe II)
➔ A associação de peptídeos antigênicos e MHC consiste em uma interação estável com longas
meias-vidas até que os linfócitos T específicos para aquele antígeno, circulante, localize este
complexo e inicie uma RI efetiva
➔ Necessidade das células acessórias (apc) para ativação dos linfócitos T
➔ Epítopo: porção peptídica que se liga a uma molécula MHC para o reconhecimento por uma célula T
➔ Discriminação Ag próprio x Ag não próprio: linfócitos T pesquisam APC em busca de peptídeos
estranhos
Controle da expressão das moléculas de MHC
➔ A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas
imunológicas natural e adquirida
➔ As citocinas aumentam a expressão do MHC estimulando a taxa de transcrição dos genes da classe I e
II, em uma grande variedade de células, através de fatores de transcrição
➔ Interferons (IFN-alfa, IFN-beta E IFN-y) e o TNF aumentam o nível de expressão das moléculas
➔ IL-4 aumenta a expressão da MHC classe II em células B
Processamento e apresentação dos antígenos pela via de classe I do MHC
➔ Os antígenos são degradados proteoliticamente no citosol e associados às moléculas de MHC classe I
presentes na superfície de uma APC
➔ MHC de classe I apresenta peptídeos aos linfócitos TCD8+
1. Proteínas virais no citosol são marcadas com polipeptídeos chamados ubiquitina
2. Degradação proteolítica no proteassoma (citosol)
3. Transporte de peptídeos do citosol para o retículo endoplasmático pela TAP
4. Montagem do complexo peptídeo MHC no RE
a. Cadeia alfa de MHC de classe I, parcialmente pregueada une-se à calnexina até ligar-se à
microglobulina beta 2
b. A calnexina é liberada e a microglobulina beta 2 ligada à molécula de classe I se liga ao TAP1
e a um complexo de proteínas chaperonas (calreticulina e tapasina)
c. Proteínas citosólicas são degradadas em fragmentos peptídicos pelo proteossoma
d. O transportador TAP libera um peptídeo que se liga a uma molécula MHC I complementando
seu pregueamento
e. As moléculas de MHC I totalmente pregueadas são liberadas e exportadas
5. Expressão do complexo peptídeo MHC na superfície da APC e apresentação aos linfócitos TCD8
➔ Deficiência de TAP: ocorrerá um defeito na expressão do MHC I na superfície celular e
consequentemente não será possível apresentar de forma efetiva, os antígenos associados à classe I
para os linfócitos TCD8
➔ Indivíduos que apresentam mutações dos genes TAP 1 e 2 são susceptíveis à infecções por algumas
bactérias
➔ As imunoevasinas (proteínas) produzidas por vírus interferem no processamento do antígeno que se
liga às moléculas do MHC de classe I
Processamento e apresentação dos antígenos pela via de classe II do MHC
1. Captação de proteínas extracelulares para dentro de compartimentos vesiculares da APC
2. Processamento das proteínas internalizadas em vesículas endossômicas/lisossômicas
a. A acidificação de vesículas ativa as proteases
3. Biossintese e transporte de moléculas MHC II para endossomos
4. Associação dos peptídeos processados com moléculas MHC II nas vesículas
5. Expressão de complexos peptídeo MHC na superfície celular para interação com linfócito TCD4
➢ A expressão das moléculas é potencializada pela ação de citocinas: IFN-y
Glutaraldeído: forma química de fixação tornando a célula metabolicamente inerte