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REVISÃO CONCEITOS GERAIS 
LOCO GÊNICO 
Os genes ocupam posições fixas nos cromossomos, essas posições não variam de uma célula para outra 
ou de um indivíduo para outro, elas são uma característica comum a todos os indivíduos de uma espécie. 
 A posição que um gene ocupa no cromossomo é denominada de loco, e os cromossomos que possuem a 
mesma seqüência de locos, de telômero a telômero, são denominados de homólogos. Em eucariontes, cada 
cromossomo pode ser caracterizado através do tamanho, posição do centrômero, padrão de bandas e 
principalmente pelos locos gênicos que possui. Da homologia (mesma seqüência de locos) entre os cromossomos 
depende o pareamento que ocorrerá no início da meiose I e o processo de recombinação genética. 
OBS.: Quando queremos nos referir à posição de um gene (por exemplo: dizer onde está situado o gene que 
determina os grupos sangüíneos do sistema ABO) utilizamos números e letras que identificam o cromossomo, o 
braço cromossômico e a posição dentro do braço. Essa identificação corresponde a uma banda cromossômica e 
significa que o referido loco gênico está dentro daquela região do cromossomo. É importante lembrar, porém, que 
vários genes compartilham a mesma banda cromossômica pois a quantidade de DNA compactada dentro de 
qualquer banda cromossômica é muito grande. Exemplos disso são o loco para o sistema ABO, o loco TSC1*, o 
loco Notch1, o loco DYT1 e outros. que estão dentro da mesma banda no braço longo do cromossomo 9 e têm 
suas posições identificadas como 9q34. (* gene responsável pela por uma proteína que atua como supressor de tumor, associado ao 
desenvolvimento de tumores benignos em epitélop de bexiga). 
FORMAS ALÉLICAS E POLIMORFISMOS 
 Em eucariontes com reprodução sexuada, cada indivíduo normal herda um conjunto cromossômico por parte de pai e 
outro por parte de mãe, dessa forma, cada célula somática terá o mesmo conjunto de locos gênicos representado duas vezes 
(cromossomos homólogos materno e paterno). 
 Se, para um determinado loco, a seqüência de nucleotídeos presente no cromossomo materno for igual a que ocorre 
no cromossomo paterno, o indivíduo será chamado de homozigoto. Se as informações contidas nos cromossomos materno e 
paterno forem diferentes (seqüências de nucleotídeos diferentes) o indivíduo será heterozigoto. 
 As diferentes seqüências de nucleotídeos que podem ser encontradas no mesmo loco são chamadas de formas 
alélicas. Antigamente, a existência de formas alélicas só podia ser reconhecida se uma das seqüências de nucleotídeos fosse 
responsável pela codificação de uma proteína que tivesse funcionamento alterado e isso resultasse em modificação fenotípica. 
Caso contrário, se as proteínas produzidas a partir dos diferentes alelos tivessem funcionamento normal, não seria possível 
detectar a presença de alelos diferentes. 
 Essa situação de dependência da manifestação fenotípica para identificação de formas alélicas estabeleceu o uso de 
expressões como “alelo normal” e “alelo mutante” (ou “alelo para a doença” ou “alelo anormal”) que identificam respectivamente 
todas as formas alélicas que são responsáveis pela codificação de proteínas com funcionamento normal e todas as formas 
alélicas que codificam proteínas cuja função é alterada. 
 Ás vezes, a utilização dos termos gene, alelo e loco tem caráter sinônimo, o que pode ser causa de confusões. É 
comum encontrar nos textos expressões como “o loco para fibrose cística” ou o “gene da fibrose cística” , sendo empregadas 
como sinônimos. Mais freqüente ainda é o uso do termo gene para designar uma forma alélica específica, por exemplo, “o gene 
da fibrose císitica” . 
 Com o desenvolvimento das técnicas de Biologia Molecular criou-se a possibilidade de comparar diretamente as 
seqüências de nucleotídeos que existem no mesmo loco. Através de estudos em populações, demonstrou-se que raramente 
existe uma única forma alélica para cada loco. Dentro de uma população, espera-se que várias formas alélicas estejam 
presentes. Quando são analisadas as seqüências de nucleotídeos que podem ocupar o mesmo loco, não existe “ O Alelo 
Normal” e muito menos “O Alelo Mutante” e sim várias formas alélicas que resultam na produção de proteínas com 
funcionamento normal e várias formas alélicas que codificam proteínas que terão desempenhos alterados. Isso significa que, 
mesmo nos casos em que os indivíduos da população possam ser classificados em apenas dois fenótipos (normal e anormal), 
existirá uma variabilidade alélica muito maior do que apenas dois alelos. 
 Para que a presença de mais de uma forma alélica seja reconhecida como importante (em termos de população), é 
necessário que a freqüência do alelo mais comum na população seja inferior a 99%. Todo alelo que tiver freqüência inferior a 1% 
será considerado como uma forma ou variante rara. 
 Quando na população existirem formas alélicas com freqüências superiores a 1% , o loco passa a ser considerado 
polimórfico. Nos casos em que a freqüência do alelo mais comum é igual ou maior que 99%, não se considera a presença das 
outras formas alélicas como significativa e o loco é denominado de monomórfico (presença de apenas uma forma alélica). 
Exemplo de polimorfismo genético 
 Os grupos sangüíneos são definidos por reações de aglutinação de hemácias que ocorrem devido à presença de 
anticorpos específicos para determinados antígenos presentes na membrana plasmática das hemácias (geralmente 
glicoproteínas). 
 Para o sistema ABO são reconhecidos na população quatro fenótipos principais, que correspondem aos grupos 
sangüíneos A, B, AB e O. A freqüência desses fenótipos varia com a população estudada. Por exemplo, o grupo sangüíneo O é o 
mais comum nas populações ameríndias (freqüência de 90% ou mais) e o grupo B é o mais raro (no máximo 5%). 
 O loco que define os fenótipos do sistema ABO está situado em 9q34 (banda 34 do braço longo do cromossomo 9). A 
seqüência de nucleotídeos presente nessa região do cromossomo 9, quando é transcrita e traduzida, origina uma enzima que 
atua como glicosil-transferase, que adiciona grupos glicídicos (D-galactose ou N-acetilgalactosamina) em uma proteína presente 
na membrana plasmática das células ("substância" H). 
 O loco do sistema ABO é polimórfico e as três formas alélicas mais comuns são denominadas de A, B e O. O alelo A 
codifica uma glicosil-transferase que adiciona N-acetilgalactosamina na proteína H. A seqüência de nucleotídeos que 
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corresponde ao alelo B origina uma glicosil-transferase que acrescenta D-galactose na proteína H. O alelo O origina um 
polipeptídio inativo, ou seja, sem função de glicosil-transferase, e portanto incapaz de modificar a "substância" H. 
 As interações existentes entre os alelos são do tipo codominante (A e B) e dominância / recessividade (A e B são 
dominantes sobre O). Isso significa que heterozigotos para os alelos A e B expressam um fenótipo típico (diferente do 
determinado por A ou por B) que corresponde ao grupo sangüíneo AB. Os heterozigotos para os alelos A e O e para os alelos B 
e O são respectivamente do grupo sangüíneo A e do grupo sangüíneo B. 
 
ORIGEM DAS FORMAS ALÉLICAS 
 As formas alélicas surgem através do processo de mutação. Esse termo foi criado para designar toda e 
qualquer alteração do material genético que fosse transmitida para a descendência. Essa definição inclui as 
mutações nas células germinativas e nas células somáticas e, em relação ao tamanho, pode se referir tanto a 
grandes alterações na informação genética (mutações genômicas e cromossômicas) quanto a alterações em um 
número menor de pares de bases (mutações gênicas). 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS MUTAÇÕES 
A) EM RELAÇÃO Á QUANTIDADE DE DNA ALTERADO 
 A classificação mais antiga divide as mutações em três grupos (genômicas, cromossômicas e gênicas), 
segundo a quantidade de DNA envolvido. Essa classificação foi proposta muito antes de se conhecer quais eram 
exatamenteas alterações que ocorriam no material genético e quais os mecanismos moleculares que originavam 
essas alterações. 
 Para que seja detectada uma alteração na estrutura de um cromossomo (por exemplo, aumento 
ou redução no tamanho de um braço cromossômico) é necessário que um fragmento de DNA com 
aproximadamente 5MB (uma MB = 106pb ou 1000 kb) seja inserido ou removido. Devido a grande quantidade de 
DNA envolvido, as deleções e duplicações cromossômicas correspondem a ganhos ou perdas de vários locos 
gênicos simultaneamente e possuem efeitos fenotípicos notáveis. 
 Atualmente, o termo mutação é usado apenas para pequenas alterações no DNA que não podem ser 
detectadas através da análise citogenética e correspondem ás mutações gênicas. 
B) QUANTO AO TIPO DE CÉLULA AFETADA 
 As mutações que ocorrem nas células gaméticas criam a possibilidade de se observar fenótipos diferentes 
do esperado se manifestando em novos indivíduos (nascimento de mutantes). 
 As mutações somáticas têm expressão mais limitada, apenas criam, dentro de um tecido, linhagens 
celulares diferentes da inicial (aquela estabelecida durante a formação do zigoto). 
 Embora sem ter efeitos nas progênies (por não afetar os gametas), as mutações somáticas são muito 
importantes para os indivíduos. O acúmulo de mutações nas células somáticas está relacionado com a modificação 
do funcionamento celular, sendo a base para o desenvolvimento do câncer e para o processo normal de 
envelhecimento. 
MUTAÇÕES GÊNICAS MÍNIMAS (MUTAÇÕES DE PONTO) 
 As menores mutações que podem ocorrer e originar formas alélicas são alterações que envolvem um 
único par de bases. Essas mutações são denominadas de mutações de ponto ou mutações puntuais e incluem os 
três tipos de modificações que uma seqüência de nucleotídeos pode sofrer: as substituições; as deleções e as 
inserções de nucleotídeos. 
 Considere um loco hipotético (loco B) que possua seis alelos (B1, B2, B3, B4, B5, B6), com as seguintes 
seqüências de nucleotídeos: 
A) SEQÜÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS ENCONTRADA NO ALELO B1 
 Vamos considerar que esse é o alelo mais comum na população e, por isso, a seqüência de nucleotídeos 
desse alelo será usada como padrão para comparação com as outras formas alélicas. 
 A T G A T T C T T T T T C G T 
 T A C T A A G A A A A A G C T (Fita Molde) 
 
 A U G A U U C U U U U U C G A (mRNA) 
 10 20 30 40 50 (Códons) 
 MET ILEU LEU PHE ARG (Seqüência de aminoácidos) 
B) SEQÜÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS ENCONTRADA NO ALELO B2 
 Comparado com o alelo B1, esse alelo possui substituição de um par de bases (troca do par TA por um 
par AT) na posição que corresponderá, no mRNA, ao terceiro nucleotídeo do segundo códon) 
 A T G A T A C T T T T T C G T 
 T A C T A T G A A A A A G C T (Fita Molde) 
 
 A U G A U A C U U U U U C G A (mRNA) 
 10 20 30 40 50 (Códons) 
 MET ILEU LEU PHE ARG (Seqüência de aminoácidos) 
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 Apesar da substituição de bases no DNA, a proteína produzida é exatamente igual à codificada pelo alelo 
B1, pois os códons AUU e AUA são sinôminos. Nesse caso, a existência do alelo B2 só pode ser constatada pela 
alteração na seqüência de bases do DNA e a mutação é chamada de silenciosa. O polimorfismo genético nesse tipo 
de mutação fica restrito ao DNA, sem ser acompanhado de polimorfismo protéico 
C) SEQÜÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS ENCONTRADA NO ALELO B3 
 Em relação ao alelo B1, esse alelo também apresenta substituição de um par de bases (troca do par AT 
por um par GC), na posição que corresponderá, no mRNA, ao primeiro nucleotídeo do segundo códon. 
 A T G G T T C T T T T T C G T 
 T A C C A A G A A A A A G C A (Fita Molde) 
 
 A U G G U A C U U U U U C G A (mRNA) 
 10 20 30 40 50 (Códons) 
 MET VAL LEU PHE ARG (Seqüência de aminoácidos) 
 A substituição de um par de bases nesse alelo resultou na substituição de um aminoácido na cadeia 
polipeptídica (no lugar da isoleucina é introduzida uma valina). As mutações que causam substituição de aminoácido 
são chamadas de mutações de sentido trocado. O efeito desse tipo de mutação sobre o funcionamento do 
polipeptídio pode ser: 
 # NULO 
A atividade do polipeptídio continua a mesma, embora a estrutura primária tenha sido alterada. Pode-se supor 
nesse caso, que: 
 1) o aminoácido substituído (no exemplo é uma isoleucina) não era importante para a conformação final da 
proteína (estrutura terciária ou quaternária) e conseqüentemente não alterou o funcionamento nem as interações 
com outras moléculas; 
 2) o aminoácido novo (no exemplo é uma valina) desempenha a mesma função para produção da 
conformação final da proteína e/ou interage da mesma forma com os outros elementos celulares; 
 3) a região do polipeptídio onde ocorreu a substituição de aminoácidos não tem função biológica 
importante, podendo ser alterada sem causar modificação no funcionamento da molécula. 
 Em qualquer uma dessas situações o desempenho da proteína é o mesmo e a presença do alelo B3 
certamente não modifica o funcionamento das células. A presença desse alelo só pode ser detectada através de 
métodos especiais de estudo de proteínas . 
# REDUÇÃO OU ELIMINAÇÃO DA ATIVIDADE PROTÉICA 
Se a substituição ocorrer: 
- em uma região crítica para formação da estrutura secundária, terciária ou quaternária, 
- interferir na formação de um sítio ativo, 
- em uma região de interação com outras moléculas ou estruturas celulares, 
 Poderá ocorrer redução na atividade celular que depende desse polipeptídio. Essa redução pode ser mínima ou 
corresponder a ausência total de atividade da proteína. 
 Dependendo da função exercida pela proteína, as conseqüências podem ser leves ou graves, a redução 
na atividade protéica pode ou não ser causa de desempenho celular anormal. Se a célula manifestar alteração de 
funcionamento, o alelo B3 poderá ser identificado através de alteração no fenótipo dos indivíduos portadores. 
 
D) SEQÜÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS ENCONTRADA NO ALELO B4 
 Em relação ao alelo B1, esse alelo também apresenta substituição de um par de bases (troca do par CG 
por um par TA) na posição que corresponderá, no mRNA, ao primeiro nucleotídeo do quinto códon) 
 A T G A T A C T T T T T T G T 
 T A C T A T G A A A A A A C A (Fita Molde) 
 
 A U G A U A C U U U U U U G A (mRNA) 
 10 20 30 40 50 (Códons) 
 MET ILE LEU PHE FIM (Seqüência de aminoácidos) 
 No mRNA produzido a partir desse alelo ocorre substituição de um códon CGA (para arginina) por um 
códon UGA que corresponde a FIM de síntese de proteína. As substituições desse tipo (que originam códon de FIM) 
são chamadas de mutações sem sentido. Se o códon de FIM aparecer bem no início do mRNA, apenas alguns 
aminoácidos serão unidos e essa pequena cadeia polipeptídica provavelmente não terá condições de exercer a 
função da proteína completa. Porém, se esse códon surgir muito próximo da região onde a tradução realmente deve 
acabar, é possível que a proteína produzida, embora seja de tamanho menor, mantenha pelo menos em parte sua 
atividade normal. 
 As substituições também podem causar o efeito contrário, ou seja, eliminar o códon de FIM de sua posição 
normal no mRNA. Nesse caso, a proteína sintetizada terá tamanho maior, pois as ligações peptídicas continuarão 
ocorrendo até que surja um novo códon de FIM ou até que a fita de mRNA acabe. 
 
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E) SEQÜÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS ENCONTRADA NO ALELO B5 
 Em relação ao alelo B1, esse alelo apresenta um par de bases a mais (inserção de um par CG entre os 
pares AT e TA) na posição que corresponderá, no mRNA, ao segundo nucleotídeodo segundo códon. 
 A T G AC T T C T T T T T C G T 
 T A C T G A A G A A A A A G C A (Fita Molde) 
 
 A U G A C U UC U U U U UC G A X X (mRNA) 
 10 20 30 40 50 60 (Códons) 
 MET THR PHE PHE SER (Seqüência de aminoácidos) 
A introdução de um par de bases (ou a remoção ) em uma seqüência de DNA tem grande efeito sobre o 
processo de tradução. A partir do ponto onde foi introduzido (ou removido) um nucleotídeo, a leitura da fita de 
mRNA pelo ribossomo originará códons diferentes do esperado. O segundo códon a ser traduzido nos ribossomos 
deveria ser AUU, mas pela introdução de um nucleotídeo (G) , o segundo códon passou a ser AGU. Com a 
inserção, o segundo nucleotídeo do códon original (U) passou a ser o terceiro; o terceiro nucleotídeo (também U) 
desse códon se transformou em primeiro nucleotídeo do terceiro códon (UCU), ou seja ocorre um deslocamento do 
quadro de leitura do mRNA. Esse tipo de mutação, por modificar a seqüência em que os nucleotídeos serão 
traduzidos é chamada de alteração de quadro ou de matriz de leitura. 
 A mudança na matriz de leitura executada pelo ribossomo resulta na produção de cadeias polipeptídicas 
muito diferentes do esperado. A diferença será maior para inserções ou deleções que ocorrem no início da região 
traduzida e menor se ocorrer no fim da região a ser traduzida. De qualquer forma, é quase certo que esse tipo de 
mutação terá efeitos notáveis no funcionamento do polipeptídio, em função da grande alteração que provoca na 
estrutura primária dos polipeptídios. 
OBS.: As deleções ou inserções que envolvam três nucleotídeos ou números múltiplos de três causam apenas um 
deslocamento temporário do quadro ou matriz de leitura. (Porque ....) 
 
SISTEMA DE REPARO 
 As mutações realmente são eventos raros, mas as alterações na seqüência de bases do DNA são relativamente comuns. 
Isso não representa nenhuma contradição porque a grande maioria das alterações que surge no DNA é imediatamente corrigida, 
não sendo, portanto, transmitida para a próxima geração celular. 
 Se não existisse a possibilidade de consertar as alterações na seqüência de bases do DNA, em poucas gerações a 
informação genética transmitida de uma célula para outra estaria muito modificada. O acúmulo de mutações em genes 
importantes para o funcionamento celular rapidamente inviabilizaria o desempenho normal das células e afetaria, no caso de 
seres multicelulares, as funções de tecidos e órgãos. 
 A acúmulo de mutações nas células é tão perigoso que, ao longo do processo evolutivo, todas as espécies 
conhecidas desenvolveram mecanismos para reduzir ao máximo a possibilidade de ocorrer mutações. 
 As defesas contra mutações devem funcionar em todos os momentos da vida celular, não apenas na fase de síntese 
ou replicação do DNA (fase S da interfase). Em conjunto, todas as proteínas que atuam na defesa contra mutações constituem o 
chamado Sistema de Reparo do DNA, ou simplesmente Sistema de Reparo. 
 Como todo o sistema de reparo do DNA depende da atividade de proteínas específicas, podemos dizer que o sistema 
de reparo presente em uma célula é determinado geneticamente. 
 Várias são as proteínas que atuam no sistema de reparo. Algumas são capazes de detectar alterações na estrutura do 
DNA, ou seja, são proteínas que detectam modificações na dupla hélice. Por exemplo, o diâmetro da dupla hélice de DNA é 
constante ao longo de toda a dupla fita. Em todas as espécies o DNA forma uma fibra de 2nm de espessura e esse valor 
constante só é possível através dos pareamentos entre purinas e pirimidinas. Onde ocorrer um pareamento entre duas purinas, 
haverá um aumento no diâmetro da dupla hélice. Se, por acaso, acontecer um pareamento entre pirimidinas, a dupla hélice 
apresentará nesse ponto um estreitamento. Proteínas do sistema de reparo reconhecem rapidamente essas regiões onde a 
dupla hélice está alterada e entram em ação para corrigir o erro. 
 Outras proteínas do sistema de reparo reconhecem a presença de bases anormais no DNA. Por exemplo, as bases 
nitrogenadas podem perder um grupamento amina, nesse caso, uma citosina pode se transformar em uracila. A presença de 
uracila na dupla hélice de DNA é reconhecida como erro e põe em ação um conjunto de proteínas do sistema de reparo que 
removerão a uracila e adicionarão uma nova citosina no local, recuperando o par original C-G. 
 As DNAs polimerases são exemplos de proteínas que exercem funções muito importantes no sistema de reparo do 
DNA. Embora essa classe de enzimas seja mais famosa pela capacidade de catalisar a formação da ligação fosfodiéster entre 
dois nucleotídeos, durante a síntese de uma nova fita de DNA (atividade de polimerase), elas também têm atividade revisora. As 
DNAs polimerases são capazes de “rever” as últimas ligações que foram feitas durante a síntese da fita nova e, antes de 
adicionar um novo nucleotídeo complementar á fita molde, essas enzimas podem detectar e remover pareamentos errados. 
 
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