Epidemiologia Veterinária - Resumo completo

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0 - Introdução e conceitos:
     0.1 - Efeitos humanos na transmissao de doencas (4):
         A - Tráfico internacional de pessoas, animais e produtos: 
             . Tem importância especial devido ao transporte de vírus potencialmente patogênicos para uma região que ele pode ter sucesso (efeito de globalização de doenças).
             . Introdução e reintrodução de fauna e parasitas associados.
             . Introdução de espécies invasoras com alta competência no novo ambiente em que estes possam causar desequilíbrios no bioma local.
                  PS: o conceito de invasores se dá de acordo com o interesse humano - o café por exemplo é considerado agronegócio e nao uma espécie invasora.
         B - Demografia: 
             . Migração, aumento de consumo de recursos naturais e invasão do ambiente silvestre.
             . Aparecimento de doenças novas (e mais raras) devido ao grande número de indivíduos.
         C - Agricultura: e consequente desflorestamento, monoculturas e utilização de aditivos químicos.
             . Simplificam um ecossistema - a falta de diversidade diminui a resistência de uma população a doenças, pragas e epidemias.
         D - Aquecimento Global: causa o aumento da faixa tropical no planeta, permitindo que as doenças tropicais (as que apresentam maior desafio a saúde pública) invadam novos ambientes.
             . Aumenta a ocorrência de vetores (insetos).
             . Diminui a capacidade de fotossíntese por plantas aquáticas.
             . Leva a desertificação de ambientes e diminuição de variedade.
             . Adianta o derretimento da perma-frost (sibéria) e liberação do metano prevista para os próximos anos, acelerando ainda mais o aquecimento global.
     0.2 - One-health: doenças humanas e animais se inter-relacionam, e são melhor resolvidas com a união da medicina humana e veterinária.
         . Invasão e retorno de animais domésticos em áreas silvestres, nos dois sentidos.
         . Contato e proximidade entre animais domésticos e humanos.
         . Manipulação de silvestres e urbanização de territórios silvestres.
     0.3 - Epidemiologia (epizootiologia): estudo do que está acima da sociedade, em especial no que diz respeito a saúde pública e animal.
         Saúde: estado de completo bem-estar físico, mental e social e não apenas a ausência de doença.
             . Sob o ponto de vista ecológico, saúde é a perfeita e contínua adaptação de um organismo ao meio em que está inserido.
         Doença: pode ser decorrente de problemas na nutrição, por agentes infecciosos, clima, agentes físicos e químicos, defeitos congênitos ou pela combinação desses fatores.
         Bem estar: estado do animal em relação ao meio e o nível de satisfação de suas necessidades - quanto mais necessidades não resolvidas menor e o bem-estar.
 . A doença leva a um aumento destas necessidades, e logo, a uma redução no bem-estar.
     0.4 - Classificação de doenças quanto a incidência:
         1ª - Epidemia (epizootia): doenças que apresentam frequência maior do que a normal em uma determinada área (município).  
              . Indica que a população deve ter estado sujeita a um ou mais fatores que não estavam presentes anteriormente e que levaram a uma maior incidência.
         2ª - Surto: semelhante a epidemia - um aumento na incidência de uma doença fora dos níveis normais, porém em uma área mais delimitada (um bairro ou uma propriedade).
             . Comum na migração de indivíduos infectado para uma nova área.
         3ª - Endemia: uma doença é classificada como endêmica (típica) de uma região quando acontece com muita frequência no local - ocorrência da doença naquela população é constante e frequente.
              . As doenças endêmicas podem ser sazonais. 
              . Termo não é restrito a doenças transmissíveis.
              . Esta manutenção do agente etiológico naquela população está relacionado com a satisfação de condições favoráveis pelo ambiente.
              PS - Hiperendemia: quando ocorre continuamente com taxas de prevalência muito altas.
         4ª - Pandemias: doenças com distribuição mundial.
     0.5 - Investigação de doenças: tem como intuito
         . Determinar a natureza e a causa da mesma.
         . Analisar a importância da doença no indivíduo e na população.
         . Identificar métodos de profilaxia, controle e mitigação dos efeitos.
         . Determinar particularidades, possiveis usos em pesquisas básicas e preocupação pública.
         . Determinar interação com o homem (zoonoses) e com animais domésticos.
         . Obter conhecimento de ocorrencia de sentinelas naturais da doença.
     0.6 - Doenças emergentes e reemergentes: são doenças com aumento de incidente ou ocorrência geográfica que estão envolvendo novos hospedeiros ou causadas por agentes parasitários recentemente descobertos ou modificados. A classificação se dá pelos critérios localidade, agente etiológico e hospedeiro.
         Categoria 1: agente novo, hospedeiro novo, área nova - não se tem conhecimento algum sobre a doença. 
             Exp: doença da vaca louca quando foi descoberta.
         Categoria 2: agente conhecido, porem em novas espécies de hospedeiros e em uma nova área.
         Categoria 3: agente conhecido,  na mesma distribuição geográfica porém em uma nova espécie (espécie emergente).
             Exp: malária.
         Categoria 4: agente e espécies afetada são conhecidos, porém ocorrendo em uma nova localização geográfica. 
 . A de ”menor perigosidade” quando comparado as outras.
             Exp: febre amarela.
1 - Tríade epidemiológica: a doença está relacionada com vários fatores, que podem ser classificados em 3 grupos - os do ambiente, os do hospedeiro e os do agente infeccioso - a interação entre estas variantes e a doença propriamente dita pode se dar pela associação de N fatores, tanto de forma direta quanto indireta, o que é o principal desafio da epidemiologia.
    . As variações e interações entre os fatores são múltiplas, podendo ter efeito tanto em micro-escala quanto em macro-escala.
    . Os fatores podem ter interferência a curto ou longo prazo (doenças agudas ou crônicas), sendo que as alterações a longo prazo são mais difíceis de serem identificadas e estudadas.
     . Os efeitos podem se dar de forma direta ou indireta: os indiretos são igualmente mais difíceis de serem identificados. 
    . 
    Teoria da nidalidade (epidemiologia da paisagem): agentes infecciosos tem um ninho - apresenta a combinação de fatores ideais para a sua multiplicação, manutenção e difusão. O primeiro caso é relevante (geograficamente e temporalmente) para compreender as condições e características da doença, assim como seu possível “ninho”.
    A - Ambiente: 
        A.1 - Fragmentos pequenos: possuem pouca diversidade, o que aumenta a chance de interação hospedeiro-parasita.
            . A diversidade funciona como barreira biológica contra o desenvolvimento de um M.O - dilui o número de hospedeiros preferenciais e transmissores.
        A.2 - Clima: composto por diversos itens - chuva, temperatura (e variação de temperaturas), umidade, composição florística, conteúdo hídrico, pressão barométrica, velocidade e direção do vento, incidência solar, etc...
           . Sofre influência em relação a distância da linha do equador: quanto mais próximo mais calor, maior incidência solar e chuvas - que por sua vez influenciam no ciclo biológico de parasitas e vetores invertebrados.
                PS: em contraste, nos pólos se tem frio extremo e pouca incidência solar, o que diminui a diversidade, tanto de hospedeiros quanto de parasitas (em especial os invertebrados).
        A.3 - Incidência solar: H2O e luz solar são utilizados para a produção primária do ambiente (glicose via fotossíntese), esta energia serve como base para todo a biodiversidade de um ambiente - quanto mais energia, maior é o numero de espécies em um ambiente (inclusive parasitos).. As doenças tropicais estão relacionadas a esta maior produção primária/biodiversidade (mais espécies, com taxas de mutação maiores).
           . Este fator está sendo alterado mundialmente pelo aquecimento global (tropicalização), o que afeta tanto a agricultura quanto os animais.
           Efeito subletal: alguns patógenos nao causam a morte do animal por si próprios, porém levam a menor tolerância a ausência ou excesso de incidência solar (devido a demanda fisiológica e imunossupressão), levando a pneumonias ou insolações.
            Insolação (exposição ultravioleta): os raios solares são prejudiciais aos agentes infecciosos - seja pela ação do calor (efeito direto) ou provocando mutações letais (efeito indireto dos raios ultravioleta).
            . Tem efeito bactericida, diminuindo a contaminação do ambiente.
            . Pode ser utilizada propositalmente para diminuir a contaminação de ambientes (hospitais, plantações, etc).
        A.4 - Variações anuais:
            . A importância ambiental de tais variações muda de regiao para regiao - por exemplo em alguns países se tem variações bruscas entre verão e inverno, em outras regiões se tem variações significativas nas 4 estações, e em alguns estados do Brasil se considera as variações como os períodos de seca e os de chuvas.
            . Variações bruscas de temperatura e umidade geralmente são prejudiciais à sobrevivência dos agentes etiológicos.
            . Afetam os M.Os de forma variável de acordo com fatores descritos neste item e as características de cada período/estacao - calor, umidade, chuvas, ventos, etc...
        A.5 - Humidade: importante para a sobrevivência de M.Os (maior percentual das morte se dá por desidratação).
           . Necessário também para a manutenção de hospedeiros intermediários invertebrado (vetores).
        A.6 - Água:
            Em nível global: tem importância geral na vida
                . E um solvente universal (tem duas polaridades), sendo que sua erosão das rochas e responsável pelo carregamento e distribuição de nutrientes (microminerais) para o ecossistema.
                . Leva os nutrientes para baixo - diversidade florística é menor em níveis mais altos devido ao carreamento de organismo e nutrientes.
               . Tem função fisiológica em todos organismos no controle de temperatura e transporte de nutrientes.
                . Tampão de temperatura: gera menor variações na temperatura com grandes adições de energia. Por exemplo os desertos com grandes variações dia-noite; o menor acúmulo de calor de plantas em relação ao concreto em um dia quente; ou o corpo humano mantendo temperatura quando em estado de homeostase.
            Em nível ambiental:
                . Pode ser uma fonte de concentração e transmissão de M.Os em torno de recursos hídricos  disponíveis.
                . Umidade relativa do ar pode ser prejudicial a vírus (porem favorável ao desenvolvimento de outros agentes e vetores - fungos, parasitas, bactérias, insetos). 
                . Gera sazonalidade reprodutiva: animais se reproduzem mais na disponibilidade de água.
                    - Pode estar correlacionado com maior incidência de doenças venéreas.
                Dureza da água: a baixa concentração de água em um ambiente pode levar a ocorrencia de doenças - gera desequilíbrio de íons, e logo, alterações fisiológicas nos animais.
                    Exp: malformação dentária no excesso de flúor; problemas renais de forma geral; infecções oportunistas; etc..
        A.7 - Altitude: já que a altitude é inversamente proporcional a temperatura, em altas altitudes a sobrevivência de M.Os e hospedeiros intermediários invertebrados é menor.
            Exp: no havaí, pássaros afetados por uma doença emergente conseguiram sobreviver ao se adaptar a altitudes elevadas, onde o M.O era desfavorecido. Enquanto isso os que não se adaptaram morreram nas altitudes baixas (seleção).
            . Também é importante na distribuição de biodiversidade e nutrientes - se dá de cima para baixo no caso de corpos de água pela ação da gravidade. Tal princípio pode ser utilizado para diminuir infecção de animais jovens (menos imunizado) por velhos (mais parasitados) na distribuição de água em uma fazenda por exemplo.
        A.8 - Sombra: favorece M.Os pela ausência da incidência solar.
            . Pode estar relacionado com o tipo característico de vegetação local.
        A.9 - Ventos: interferem principalmente pela difusão dos agentes infecciosos ou vetores.
            . Difusão ou distribuição de poluentes físicos e químicos no ar - queimadas, radiação, toxinas, poeira, etc...
            . Também atuam na distribuição de nutrientes, pragas, contaminantes na águas (óleos) e carcaças.
            . Pode debilitar a saúde do animal quando associado a temperaturas extremas (pneumonias).
        A.10 - Solo: importante para a biodiversidade, já que fornece os micronutrientes aos produtores primários.
            . Tais nutrientes são mobilizados principalmente pelos fungos e bactérias no solo (decompositores).
            . Normalmente são incorporados e disponibilizados especialmente pelas plantas, não estando disponíveis para aproveitamento nutritivo (anexado a proteínas, solubilizado, etc...) antes da assimilação pelos produtores primarios.
           . Os nutrientes na planta (e logo no ambiente) estão relacionados ao tipo de solo - sendo assim, deficiências ou excessos de nutrientes ou presença de toxinas afetam diretamente os animais nos próximos níveis tróficos.
            . Quando se pensa a respeito de território, o solo limita a busca de nutrientes de um animal ou planta, esta limitação também se estende às interações com outros individuo e patogenos (quanto menor o territorio, menor a chance de ter contato com um agente patogenico - pode ser bom de um ponto de vista epidemiológico). 
 PS: porém animais com um território maior podem ter como vantagem a menor chance de sofrer deficiências de algum nutriente.
           . A deficiencia de nutrientes tem incidencia menor quando se considera carnívoros, já que eles consomem proteína animal (teoricamente bastante diversificada). Porém vale lembrar que uma deficiência severa de nutrientes no solo em uma região irá afetar todos os níveis tróficos, incluindo os carnívoros.
            Microminerais: estão presentes nas proteínas - sobre a classificação de baixo ou de alto valor biológico.
                PS: importância de cada aminoácido e micromineral varia entre espécies.
                . Suplementação de tais minerais (premix mineral) gera ganhos consideráveis na saúde animal.
        A.11 - Vegetação: a fitofisionomia de um ambiente está diretamente relacionada com a diversidade animal, disponibilidade de nutrientes e presença de sombreamento e abrigo para animais e parasitas.
            . Pode afetar diretamente a saúde devido a presença de plantas tóxicas, ou indiretamente pela disponibilidade de sombra para M.Os.
        A.12 - Efeito de borda: são o local de troca entre doenças dos ambientes de dentro e fora da floresta.
 . A fragmentação de uma area por estar bordas também limita a capacidade de diversidade de um ambiente natural quando for muito grande em relação a área total da floresta - porem isto pode ser controlado com os chamados corredores florestais (ligam 2 ou mais fragmentos).
            . A presença de fragmentos (e a união de fragmentos muito pequenos por corredores) geram vários benefícios em em grandes produções, sendo o de barreira física e biológica contra o aparecimento de novas doenças a principal.
            . Ventos e incidência solar são maiores nestas áreas, porém por razões geográficas são locais de pico quanto a M.Os patogenicos e doencas.
    B - Hospedeiro: como variável do estudo pode variar - um indivíduo hospedeiro, uma população ou ecossistema.
        B.1 - Distância genética entre espécies: limita a capacidade de infecção por um mesmo M.O devido às características própriasde cada fisiologia e genoma.
        B.2 - Evolução e seleção:
            Hipótese da Rainha vermelha: hospedeiro e A.Í travam uma corrida para se adaptarem às modificações sofridas pelo outro.
            . Diretamente relacionada com a imunidade do hospedeiro.
            . Migração (geralmente por meios humanos) desfavorece hospedeiros que nunca tiveram contato (e logo evolução) com um patógeno.
        B.3 - Idade:
            Jovens: têm menor resistência a doenças devido ao seu sistema imune pouco desenvolvido (menor menor produção e variedade de anticorpos), além do maior gasto de energia com crescimento
(pouca disponibilidade para a imunidade).
                - Em aves corresponde ao período de involução da bursa de fabrício, no qual a capacidade de produção de imunoglobulinas é menor.
            Velhos: o extremo oposto por sua parte, geralmente tem menor capacidade imunitária por 2 motivos - o seu conjunto de linfócitos está extremamente direcionado aos desafios que enfrentou até o momento (tem menor capacidade de combater patógenos novos ou em evolução no ambiente); a variedade de linfócitos por estar aumentada significa uma menor produção de anticorpos, já que boa parte dos linfócitos já está sendo utilizada na memória imunitária.
            PS: na prática tal separação pode ser dificultada pela falta de informações ou características morfológicas dependendo da espécie - geralmente divididos nas faixas filhote e adulto (velho também em alguns casos). 
        B.4 - Sexo:
            . Nos machos se tem a retroalimentação positiva entre cortisol e testosterona, o que leva a imunossupressão nos períodos de puberdade e épocas reprodutivas - maior chance de infecções e doenças.
                - Desta forma, acaba servindo como indicativo de potencial genético do macho para uma fêmea.
              . Já nas fêmeas se tem um défice energético relacionado a gravidez (imunossupressão peri-partes), que interfere na imunidade no terço final da gestação e no período pós parto.
            . Independente de gênero, o sexo também influencia em doencas no que diz respeito às doenças venéreas.
            . Pode levar a diferenças no comportamento em relação a épocas do ano - e logo interação com o ambiente e patógenos.
        B.5 - Estado nutricional: está diretamente relacionado com a capacidade de manutenção do sistema imune e outros sistemas, e logo, com parâmetros como resistência, tolerância e cicatrização.
            . Alguns parasitos são transmitidos pelo alimento.
            Hábitos alimentares: interferem na exposição com patógenos - herbívoros têm maior chance de ingestão de toxinas nas plantas, porém menor chance de infecção por M.Os. Os carnívoros são o oposto devido a ingestão de vários MOs junto a qualquer proteína animal, alguns desses sendo patogênicos pela via oral.
                . Toxinas podem se acumular no animal pelo alimento (bio acumulacao), causando efeitos diretos ou indiretos.
        B.6 - Tamanho corporal: interfere no tamanho do território do animal e sua interação com o meio e patógenos.
            . Como dito anteriormente também está relacionado com a disponibilidade de nutrientes para o animal.
        B.7 - Comportamento: tipo de interação que tem com outros animais e níveis de stress - comportamento disperso, sanguíneo, passividade, etc...
        B.8 - Espécie: existe variação natural na resistência de cada espécie a um patógeno.
            Exemplos: gato e leptospirose; galinha e toxina tetânica - esta resistência pode ser utilizada propositalmente como barreiras sanitárias entre animais (divisão em idades, ocorrência de vacinação, espécies, etc).
            . Este combate a infecção pode se dar como
                - Resiliência: habilidade de resistir a invasão do parasita.
                - Tolerância: capacidade de controlar os efeitos fisiológicos e impedir reprodução depois de ser invadido.
               PS: os 2 parâmetros são independentes entre si.
               PS2: esta resistência também está relacionada com a variabilidade genética dos indivíduos - ou seja, é maior em indivíduos heterozigotos que nos homozigotos.
            . Atualmente existem estudos sobre a capacidade de transferir a resistência a M.Os entre espécies via CRISP - uma proteína de oriunda de um M.O que permite inserção de genes (de resistência no caso) em uma molécula de DNA facilmente.
    C - Parasitas:
        . Interações entre si (infecções concomitantes): podem competir ou formar associações.
        . Espécie e patogenicidade; dose infectante; via de infecção; duração da exposição.
        . Estratégia de transmissão: transmissão direta, indireta (com hospedeiro invertebrado - qual?). 
        . Maior parte das espécies no mundo são parasitas - o que também significa que um hospedeiro tem múltiplos parasitas, que geralmente infectam mais de uma espécie.
2 - Investigação epidemiológica:
    . Contagens de casos: se dá em uma período pré-determinado independente da população total. Serve como um primeiro alerta
        A - Prevalência: número total de casos (novos e já existentes) em uma população durante um período de tempo dividido pelo número de animais sob risco no grupo.
              Exp: em uma população de 100 indivíduos, que teve 4 casos no passado e mais 2 novos casos a prevalência é de 6%.
              A.1 - Prevalência real: e apenas estimável.
              A.2 - Prevalência aparente: calculada a partir dos diagnósticos nos animais.
              A.3 - Prevalência verdadeira: ajustada para a sensibilidade e especificidade do diagnóstico.
        B - Incidência: número de casos novos em uma população em um intervalo de tempo pré-definido.
              PS: animais que já tem a doença ou estão imunizados não são contabilizados no grupo de risco.
              Exp: em uma população de 100 indivíduos, com 2% de incidência significa que houve 2 novos casos – uma incidência alta indica gravidade (número muito grande de novos casos).
        C - Morbidade: número de doentes (que apresentam os sintomas) dividido pelo número de animais no grupo. 
        D - Mortalidade: número de animais que morreram dividido pelo total de animais.
        E - Letalidade: número de animais que morreram por uma causa específica.
    . Associacoes: número de casos relatados em propriedades, laboratórios, clínicas, etc...
    . Particionar os índices: é importante pois a sorologia muda de acordo com idade ou faixa etária; sexo; raça ou perfil genético.
        Tabelas de contingência 2x2 (?): utilizada para relacionar diferentes fatores ou variáveis.
3 - Estudo da doença:
    Cadeia epidemiológica: 
        . A investigação deve abranger não só o parasita, mas sim todos os fatores da pirâmide epidemiológica. 
        . Se dá pela análise de fatores bioticos e abioticos.
        . Geralmente de difícil investigação, principalmente nas patologias crônicas e desconhecidas (necessita pesquisas com grupos experimentais muito grandes e vários fatores analisados).
        . Animal com a doença costuma ser o foco inicial - vale lembrar que mesmo animais que nao sao considerados de interesse pela população (que não sejam de produção ou compania) ainda podem  ser indicadores de grande importância epidemiológica por afetarem sistemas complexos.
            - Quem está sendo afetado, quem não está sendo afetado, qual a diferença entre eles?
            - Taxonomia semelhantes costumam ser afetadas pelos mesmo patógenos.
    3.1 - Taxas: indicam informações de ocorrência importantes da doença (velocidade de alteração, alastramento, ocorrência, mortalidade, etc).
        A - Taxa reprodutiva básica (R0): prevê a persistência de qualquer organismo biológico em um ambiente.
            = taxa de nascimento/taxa de mortalidade (em função de tempo - ajustar de acordo com a significância biologia para a espécie). 
            . Indica se determinada população está aumentando ou diminuindo.
            . Pode não refletir com exatidão a prevalência na população em caso de parasitasdevido a presença de animais reservatórios.
        B - Taxa de incidência: número de novos casos da doença na população sob risco em um determinado tempo (taxa infecção da população). 
    3.2 - Classificação do hospedeiro:
        A - Hospedeiros reservatórios: capazes de manter o parasita em crescimento populacional (com R0 maior ou igual a 1) independente de interações com outras espécies.
            . Amplifica a infecção independente de outra espécie.
            . A diversidade atua como fator de diluição por diminuir o contato de reservatórios com outros tipos de hospedeiros ou outros reservatórios.
            . Pode ou não apresentar doença clínica (assintomático).
            Sistemas de reservatório: na maior parte dos casos, existem várias espécies que servem como reservatório com grau variável de sucesso de reprodução do parasita, o que pode ainda mudar de acordo com o tempo relacionado com condições do ambiente e hospedeiro de forma muito complexa.
        B - Hospedeiros de espalhamento: infectados, participam da cadeia de transmissão, porém tem R0 entre 0 e 1 (estável/diminuindo) - com o tempo o parasita e extinguido do hospedeiro se não existir reservatório na região.
        C - Hospedeiros finais: infectados, porém não transmitem a doença por vários fatores - parasita não reproduz bem, nao transmite para outros animais, têm dificuldade de infectar vetores, etc...
    3.3 - Investigação epidemiológica (5): se dá por analises clinicas, exames complementares e 
        A - Quando: a, semana, hora, mês, eventos climáticos (depois da chuva, semanas depois da ventania, etc...).
        B - Onde: muito relacionado com os fatores ambientais.
            . Georreferenciamento e extremamente mais prático atualmente.
        C - O Que: agente etiológico candidato ou fator de risco.
            . Se dá na maior parte pelas técnicas clássicas – exames clínicos e anamnese, exames morfológicos, diferenciais, necropsias, complementares, etc...  
        D - Quem: características das espécies animais afetadas - idade, sexo, área, relações, características da população.
            . Dos não afetados também!
        E - Porque (como): mecanismo de patogênese - importante para o conhecimento do controle e tratamento, porém sendo o maior desafio em um estudo epidemiológico (especialmente em doenças novas e crônicas).
            Exemplo - relação do zika vírus é a microcefalia.
    3.4 - Curva epidemiológica: são representações gráficas da distribuição de eventos de uma doença - ocorrência, mortes, letalidade, novos casos - em função do tempo.
        Tipos de ocorrência:
            A - Unimodal: típico de surtos, com um único pico de casos clínicos - indica um único agente, com único início de infecção. RNA vírus de forma geral tem esta representação (imunidade gerada em poucas horas, vírus é eliminado devido a menor resistência ao ambiente).
                . Não precisa ser simétrica: (início ou término agudo ou atenuada)
            B - Bimodal: duas modas - pode indicar período de incubação + prodrômico; 2 agentes infecciosos com mesmo sinal clínico presentes; transmissão vertical seguida de horizontal.
            C - Multimodal: diversas modas - típico de vários fatores/agentes; infecções em tempos diferentes; níveis diferentes de imunidade na população.
        . Escala de tempo pode ser absoluta (calendário) ou relativa (de acordo com parâmetro de interesse - a partir da vacinação, data de captura, etc...).
        Flutuações periódicas: em casos de repetições da ocorrência de uma doença em uma curva ela pode ser classificada em: 
            A - Flutuação diária: doença tem variações diárias nas repetições de incidência – hemoparasitoses por exemplo.
            B - Flutuações sazonais: são mais comuns, sendo determinadas por fatores como temperatura e disponibilidade hídrica (influencia os vetores principalmente).
            C - Flutuações cíclicas de longo prazo: são flutuações esporádicas periódicas, geralmente relacionadas a ocorrência de imunidade no hospedeiro.
                1 - Após surto se tem a adaptação ao M.O (imunidade ou morte), estabilizando a subida na curva.
                 2 - Após certo tempo (geralmente de 15 a 20 anos) a imunidade na população tende a diminuir devido a perda da memória imunológica (ou migração de indivíduos). 
                     PS: surtos em épocas de reprodução podem ocorrer como reverberações no gráfico, podendo inclusive levar à extinção.
            D - Flutuações não periódicas: se dão por modificações nos fatores causais - uso de pesticidas, interferência humana, mudanças de patogenicidade (mutações que alteram a severidade no hospedeiros), invasão de outros organismos (patógenos, vetores, hospedeiros), etc.
4 - Associação doenca/hipótese:
    . Experimento deve seguir ordem: pergunta >> hipótese >> teste de hipótese >> refinamento da pergunta >> repetição...
    . Coleta de dados se dá por anamnese e testes clínicos (tecido, células, secreções, etc..)
        - Valor de referência para testes clínicos varia entre espécies.
        Sorologia x PCR: história do contato com o antígeno ou presença atual do M.O. (doença clínica presente ou não).
        . Dados referentes a fatores bioticos e abioticos.
    4.1 - Postulados de Koch (3): parte do princípio que o organismo é a causa da doença.
        A - M.O deve ser encontrado em todos os doentes.
        B - M.O não ser encontrado em outras doenças.
        C - M.Os recuperados de um animal inicialmente inoculado (que apresentou sintomas apos infeccao) deve ser capaz de causar doenças em outro indivíduo saudável.
        . Pouco aplicável dentro do conceito de one-health (limitado em doenças não infecciosas e crônicas).
    4.2 - Postulados de Jekel (96): doença e dependente de fatores suficientes e necessários agindo em conjunto
        A - Causas suficientes: na presença dela a doença ocorre.
        B - Causas necessárias: na ausência delas a doença não ocorre - fatores abióticos, de risco, condições do hospedeiro, etc...
        . Existem (raros) agentes infecciosos que atuam como causa necessária e suficiente ao mesmo tempo.
        Exp: é suficiente que certo M.O esteja no hospedeiro, porém é necessário que o mesmo esteja mal nutrido para que a doença ocorra.
    4.3 - Inferência de relações causais (3-2): os 3 principais métodos sendo diferenca, comparação e variação concomitante.
        A - Método da concordância: doença ocorre em situações distintas com apenas um fator em comum (indica que pode ser a causa da doença).
        B - Diferença: comparando doentes e não doentes qualquer fator diferentes entre as duas classes podem ser a causa da doença.
            . Comparação quando entre espécies diferentes deve relevar as diferenças taxonômicas.
        C - Variação concomitante: variação entre causa especulada gera interferência positiva ou negativa direta sobre doença.
Outros (resíduo ou analogia): são mais especulativos - com maior chance de erro.
        D - Resíduo: pela remoção de todas variáveis (sexo, idade, A.Is) que não geram interferência na doença, sendo a única variação final (A.I ou fator de risco) considerada a causa da doença.
        E - Analogia: pela comparação com patologias e causas semelhantes na literatura.
    4.4 - Critérios multifatoriais de Kelsey: deve conter os 12 critérios.
        1ª - Causa hipotética deve estar distribuída na população da mesma maneira que a doença.
        2ª - Ocorrência deve ser maior nos indivíduos expostos a causa nos que não foram.
        3ª - Exposição a CH é mais frequente naqueles com a doença.
        4ª - Quanto maior a dose ou tempo de exposição maior a chance de ocorrência.
        5ª - A doença deve seguir cronologicamente a exposição a causa.
        6ª - Espectro de resposta ao longo de um gradiente deve seguir a exposição a CH - a gravidade das alterações deve ser relativa ao grau de exposição.
        7ª - A associação entre causa e doença deve ser evidente em várias populações estudadas por váriosmétodos.
        8ª - Outras explicações de associações devem ser descartadas.
        9ª - Quando se elimina ou diminui a causa hipotética a ocorrência da doença também deve diminuir - variações na causa hipotética.
        10ª - Prevenção ou modificação da resposta do hospedeiro a exposição deve diminuir a ocorrência da doença (vacina?).
        11ª - A doença deve ocorrer mais frequentemente em animais experimentalmente expostos de maneira apropriada a causa do que nos animais do grupo controle.
        12ª - Explicação deve fazer sentido biológico e metafísico.
AULA 1 - COLETA DE DADOS POPULACIONAIS:
 
1 - Definindo a população: critério básico para se estudar uma doença ou associação.
    Perguntas básicas:
        A - Idade dos animais: já visto - interfere na imunidade tanto de jovens como idosos.
        B - Quem está lá: quais espécies afetadas e que tipo de interação elas têm entre si e com a doença.
        C - Quantos estão doentes: se a densidade populacional de doentes é alta e o parasito tem alta patogenicidade a epidemia é considerada de maior gravidade.
        D - Quais os efeitos da doença.
 
2 - Contagens: podem representar quantidade no momento (tamanho, densidade e composição) ou no curso do tempo.
    . Precisão é importante para detectar mudanças sutis na população, porém relacionada com maior custo também.
    A - Absoluta: do número total de indivíduos - mais fácil em situações de cativeiro ou laboratoriais (raramente são utilizadas na prática).
    B - Relativa: correspondem a uma estimativa, porém são mais práticas quanto a realização.
 
    PS: no curso do tempo a natalidade, mortalidade, imigração e emigração desistabilizam uma população.
 
    2.1 - Distribuição da população: distância entre populações e grau de agregação entre animais - muito relacionado ao tipo de comportamento do animal, podendo também sofrer influência da sazonalidade.
        . Contagem pode ser absoluta ou relativa - depende de quantidade e tempo.
        . Quantidade: tamanho, densidade e composição da população - influenciam na distribuição da doença.
            A - Densidade: quantidade de animais por área ou outra unidade representativa - interfere com o contato entre animais, dose infectante e alimentação.
                . Pode ser utilizada para estimar a população total.
           B - Dispersão: número de indivíduos/territórios/grupos que um indivíduo entra em contato durante seu percurso - afetado pela personalidade do animal e parasitos.
 
    2.2 - Padrões de distribuição: regular (camundongos), aleatória (aves), agregada (ruminantes) - análise do vizinho mais próximo permite estimar população e graus de agregação.
       . Pode variar com estações: reprodução, alimentação e disponibilidade de recursos - altera as regras do jogo epidemiológico.
 
3 - Métodos de contagem: proporcionam uma forma sistemática que permita a coleta de dados e cálculos da população que possam ser replicados.
    Assunções básicas:
        1 - População e estável durante a contagem de dados - morte, nascimento, imigração (entra) e emigração (sai).
            PS: contagens rápidas diminuem os efeitos de tais variações (recomendado em 15 dias).
        2 - Todos os membros da população têm a mesma chance de serem contados.
    Passos básicos (independentemente do método):
        1 - Coletar dados: geralmente só parte da população e contada.
        2 - Calcular a população total a partir da parte coletada (também para épocas reprodutivas e migratórias)
            . Quanto mais representativa a amostra melhor o cálculo.
 
    A - Transecto em linha: o pesquisador anda em uma linha aleatoriamente escolhida e conta quantos animais mortos ou doentes ve, anotando a distância da linha e o ângulo de vista. Este método tende a subestimar a população, pois a probabilidade de avistar animais diminui com a distância da linha.
       . Assume que nem todos animais são vistos.
       . Deve ser levado em conta a distribuição dos animais na área (agregados, aleatórios ou uniformes).
 
    B - Amostragem estratificada: a área a ser amostrada e dividida em estratos definidos de acordo com características locais e dos animais, e em seguida cada estado e contado quanto a densidade.
        . Contar, estimar, ajustar, recontar.
 
    C - Captura e remoção: se coleta os animais,  remove-os de seu habitat e espera se que na próxima coleta o número de animais diminua - a taxa de diminuição pode ser usada para calcular a população inicial.
        Índice de abundância: número de animais capturados x esforço de captura - parâmetro utilizado para estimar a população inicial.
        Assunções básicas: animais têm igual probabilidade de captura, se mantém em população estável e o número de capturados e proporcional a população na área.
 
    D - Captura-Marcação-recaptura: captura um número de animais que em seguida são marcados e liberados. Em um breve segunda re-captura estima-se a população com base na proporção de animais marcados e não marcados capturados.
        . É assumido que a proporção de animais marcados e não marcados em uma amostra equivale a mesma proporcao da populacao.
        . Número de armadilhas disponíveis diminui em cada captura - ajustar a estimativa com isto em mente.
        Considerações:  a marcação equivale a remoção, a não retirada de animais e não modifica as características psicológicas da área.
           Cálculo: N =  m . c                N (população estimada); m (marcados na 1a captura); c (capturados na 2a captura)
                                   Cm     Cm (animais capturados na 2a captura já marcados).
        
        Assuncao: população estável, igual probabilidade de captura, marcas nao sao perdidas, marcação na afeta sobrevivência, diminui a probabilidade de imigração.
 
    PS: deve se ter cuidado na comparação de dados obtidos por métodos diferentes.
 
5 - Estatísticas vitais:
    . Variáveis da população: natalidade, mortalidade, imigração e emigração.
    . Sexo.
    . Tipos de doenças que o animal pode sofrer.
    . Comportamento sexual: influencia na transmissão de doenças venéreas (não dependem de densidade).
    PS: os efeitos das capturas nestas variáveis e vice e versa.
 
    5.1 - Distribuição dos dados:
       A - Pirâmide etária: distribuição do número de animais de cada idade (geralmente faixas) // proporção entre os sexos.
          . Por fatores já descritos estão relacionados com ocorrência de doenças - via exame patológico de fezes, PCR e sorologia.
 
        B - Medidas de reprodução:
           B.1 - Fecundidade: potencial reprodutivo da espécie.
            B.2 - Fertilidade: performance reprodutiva atual da população.
       C - Mortalidade e sobrevivência:
           C.1: Número de mortos no período/ população inicial.
           C.2: Número de sobrevivente/ população inicial.
 
TESTES DE HIPÓTESE: Importante para determinar a relação de causa e efeito entre doenças e fatores.
 
1 - Hipótese: conjectura específica e concreta sobre um processo que leve a um resultado - proposições para a ocorrência de um fenômeno específico.
    . Sempre parte do princípio que a hipotese nao e verdadeira (precaução contra falsas descobertas), se com testes se tem que H0 é falso se considera que a hipótese e alternativa.
    A - Hipótese nula (H0): a diferença entre as variáveis ocorreu ao acaso. É sempre considerada verdadeira a menos que os dados indiquem o contrário.
    B - Hipótese alternativa (H1): a diferença entre as duas variáveis não é ao acaso.
 
    1.1 - Tipos de erro: ocorrem devido a aleatoriedade nos testes, a não representatividade da amostra, e por variações fisiológicas das espécies.
        A - Erro tipo 1 (erro alfa): rejeitar-se erradamente uma H0 verdadeira (prosseguir com um erro - falsa descoberta).
            PS: nível de significância (α) indica a chance de se cometer um erro do tipo 1 (geralmente significância é de 95%).
        B - Erro tipo 2 (erro beta): aceita-se erradamente H0 falsa (desistir muito cedo - nao achar relaçãoefeito-causa quando ele existe).
           PS: se tem maiores chances de nao achar relação efeito-causa quando ele existe (tipo 2) do que achar relação onde ela não existe.
            PS2: chances deste tipo de erro são maiores em amostras muito pequenas - sendo assim uma solução seria aumentar o N ou o número de replicações do experimento.
 
    1.2 - Hipóteses múltiplas: tentam relacionar mais de um fator a certa causa - deve se testar o conjunto de dados contra estas hipóteses e verificar qual delas se adequa melhor aos mesmos. A partir disto se deve ainda coletar novos dados para testar novamente a hipótese escolhida a fim de minimizar erros.
        Exemplo:
            H0 - Enterite hemorrágica não depende de nenhum agente infeccioso.
            H1 A - Ela e causada por parvovírus.
            H1 B - Ela é causada por trichostrongylus.
            H1 C - Ela é causada por giardia.
            . De acordo com os testes a hipótese que tiver mais correlacionada com a doença tem maior chance de ser a causa.
            . Quanto maior o número de perguntas ao conjunto de dados maior deverá ser o N - no exemplo anterior por exemplo, se deseja saber se existe correlação com sexo o número de amostras iria dobrar (N machos e N fêmeas - 2xN).
 
    PS - Significância estatística x biológica: nem toda correlação obtida por estudos têm relevância na ocorrência da doença.
 
2 - Estudos epidemiológicos:
    2.1 - Estudos observacionais: o investigador mede mas não intervém.
        A - Métodos descritivos: descrevem a situação - o que está acontecendo, em qual população e localização, idade dos afetados, sintomas, etc. São o primeiro passo na formulacao de hipoteses.
        B - Estudos analiticos: nos quais se tenta correlacionar e formular hipóteses - comparação entre grupos diferentes.
        C - Estudos ecológicos: ocorrem na natureza - variações do ambiente e hospedeiro levam a flutuações muito grandes no teste.
        D - Estudos transversais (prevalência): feito no presente - análise de todos os indivíduos em relação a característica de estudo apenas no presente momento.
            1 - No presente momento dividir a amostra em indivíduos que possuem a doença e aqueles que não possuem.
            2 - Dentro de cada grupo identificar o número de indivíduos exposto ao fator em estudo.
            3 - Se a hipótese alternativa é verdadeira o número de doentes vai ser a maioria dos indivíduos expostos e minoria nos não expostos.
            Risco relativo: prevalência da patologia nos animais expostos ao fator em estudo dividido pela prevalência nos não-expostos - representa o risco de adquirir a doença quando em contato com o fator (força de associação).
            . Como vantagem e mais barato e rápido e pode ser utilizado para testar mais de uma variável (A.Es, sintomas, características…) na população ao mesmo tempo.
            . Não gera informações quanto a CAUSA E EFEITO (causalidade) e não gera informações temporais.
            . Em patologias que causam mortes rápidas não é recomendado - máscara a prevalência da alteração.
 
       E - Método do Casos controle: sempre são retrospectivos, comparando um caso da doença com um outro (controle) - tem de ser semelhantes em todos os aspectos possíveis a não ser a doença (sexo, idade, raça, alimentação, ambiente - no mínimo nos fatores relevantes).
            . Vantajosos em casos onde prevalência da doença e baixa, quando já se tem informações dos animais no grupo e barato.
            . Não gera informações quanto a CAUSA E EFEITO - precisa de correlação temporal. Também não gera incidência.
            . Comparando fatores presentes e ausentes no passado em relação ao desenvolvimento da doença - muito utilizado em vacinas por exemplo.
 
       F - Estudos de coorte: podem ser prospectivos ou retrospectivos - acompanham um grupo de animais no curso do tempo que diferem apenas no fator analisado.
            . Parte dos animais no estudo pode ser “perdida” no curso do tempo - não comparecem, morrem, somem, etc…
            . É possível calcular incidência - utilizada na predição de infecção, prever crescimento na população, estratégias de controle, etc..
            . E cara e demorada, tempo também aumenta chances de outros fatores (ruídos).
            Método:
               1 - É montado inicialmente um grupo livre de doença (situação da exposição controlada*).
               2 - Parte do grupo e induzido ao fator ou ausência sobre estudo.
               3 - Dados são coletados periodicamente sobre as alterações (doença) nos animais.
 
    2.2 - Estudos experimentais: grupos mais resíduos e com menos variações, fatores mais específicos e perguntas mais complexas - tentam explicar relações doença-fatores e mensurar as forças de associações com maior especificidade.
        . Em laboratório todos os fatores são controlados (vs campo somente as condições do grupo experimental - as vezes é vantajoso).
        A - Estudo clínico aleatorizado controlado duplo cego: escolha dos grupos experimentais e condições sobre teste se dá de forma aleatória (na análise do material também), além disso as condições do animal e ambiente são controladas no experimento.
            . São sempre prospectivos (do início do teste para frente).
        B - Ensaios de campo: também tem ruído no conjunto de dados.
        C - Testes de comunidade: o fator testado sao as condicoes da população (ambiente), e não os indivíduos.
        D - Intervenção: prediz o efeito que dada intervenção terá sobre a doença - testar a causalidade da relação efetivamente (comprova a hipótese).
 
3 - Distribuição temporal do estudo:
    A - Retrospectivo: utiliza de informações confiáveis de até séculos passados para comparação com grupos de estudos atuais - estudos da AIDs por exemplo.
    B - Previsões: utilizam modelos matemáticos - com dados de incidência, densidade populacional, comportamento, ambiente, etc…
        . Usados na prevenção e profilaxia.
 
Espécies sentinelas: são animais saudáveis que podem ser utilizados como indicativos de infecção de certa doença.
 
4 - Ordem e precisão dos estudos (escala hierárquica):
    Editoria (opinião) >> Relato clínicos de casos >> Estudo transversal (força de associação) >> Estudo de caso controle (temporal) >> Estudos de coorte (temporal prospectivo) >>
        EVIDÊNCIA DE CAUSA E EFEITO (2) >> ECAD e Meta revisões (revisões sistemáticas de todos os estudos por diversas metodologias).
 
AULA 2 - Coleta
0 - Conceitos iniciais:
    . Tem de ser aleatória - garante representatividade e menor desvios dos dados.
       - Pode ser adquirida por diversos métodos: cara ou coroa, sorteios, por softwares, etc…
        - Em testes clínicos a aleatoriedade deve se aplicar tanto ao animal quanto a sua progênie.
    . Pergunta (hipótese) tem de ser feita antes da coleta - direciona todo o método de pesquisa.
       - Caso apareça uma nova associação ou hipótese o teste deve ser refeito do zero de acordo com o propósito da pesquisa.
        - Uma boa pergunta se dá como uma frase: por exemplo, por que os animais machos estão com X problema? a partir desta pergunta se desenvolve a hipótese nula e a/as hipotese/s alternativa/s.
            PS: quanto mais complexa a pergunta, maior o N amostral e número de repetições.
            . A escolha do método para responder a pergunta deve levar em conta - custo, tempo, condições e pessoal disponível.
            . Método também deve ter controles positivos e negativos (que estão fora da interferência do fator em teste).                       
            . Definir o mínimo de animais a ser coletados - o ideal seria todos, porém não é viável na maioria das vezes. Porém se têm que este valor deve garantir representatividade.
    
1 - Precisão e Acurácia: todo processo está sujeito a erros, seja pelo método ou pelos processos que o antecedem (captura, amostragem, seleção, etc…).
    Quanto ao método se tem 2 termos que se referem a chance de erros do mesmo, sendo estes:
    1.1 - Acurácia: referente aoquanto da informação sobre o analito em questão é próxima ao real - menor chances de erros sistemáticos no teste.
        . Medidas são próximas do valor real (próximo ao centro do alvo - pode ou não também ser precisa).
           PS: em testes não precisos a média dos valores ainda indica um valor próximo do real (media semelhantes).
 
    1.2 - Precisam: medida de repetibilidade - valores entre repetições do metodo analitico em questao se mantêm  próximas (podendo ou não estarem próximas do real*).
        . Indica um desvio padrão pequeno entre as repetições.
        . Métodos precisos porém não apurados ainda podem ser utilizados nos casos que se tem conhecimento dos fatores que alteram a acurácia - pode ser corrigido a partir das medições do primeiro em comparação com outro método de acurácia já comprovada.
        . Já os métodos não acurados nem precisos nunca devem ser utilizados.
        PS: um estudo qualquer deve ter repetições para ser considerado confiável (mínimo de 2x).
 
    1.3 - Intervalo de confiança: faixa no qual o valor real pode estar - relacionado com a precisão e acurácia do método em uso.
        . Um método preferencialmente deve ter as duas características (Precisão e acurácia) - isto leva a um intervalo de confiança mais estreito.
        Intervalos de confiança de 95% para uma média (cálculo):
 
            . Obtido a partir do desvio padrão da média (σ) e escore z (1.96).
                PS: os 5% de chance de erro estão relacionados com a variações biológicas.
 
2 - Tipos de erros:
    A - Aleatorio: efeito da amostragem incorreta da população - quanto maior oN menor e a chance da ocorrência de  erros aleatórios (em amostras pequenas é ampliado).
        . Geram desvios distribuídos nos dados.
    B - Desvios: ocorrem por culpa do experimentador - geram variações sistemáticas nos dados.
    C - Erros por mensuração: devido a método não adequado - horários de coleta diferentes, grupos diferentes, do critério de diagnóstico incorreto, maior notificação pública em alguns casos, selecção inadequada (animal, localidade da captura, idade, espécie, sexo).
    D - Erros por seleção: seleção viciada, errada ou confusa dos objetos de estudo.
    E - Confusão: estabelecimento de correlações erradas (falsas causalidades).
 
    . O principal cuidado para não se cometer tais erros e avaliar o sentido biológico dos dados coletados - desconfiar de alguns resultados!
 
3 - Validação do método:
    . depende de outros fatores também - executor, adequação do teste ao material biológico, quantidade do material biológico.
    . Limite de detecção mínimo e máximo: deve ser levado em conta quando presente em algum método.
        Exp - colorimétricos: tem limite na alteração da cor de acordo com o soluto - pode ser corrigido por diluição ou concentração da amostra.
    . Obtido em comparado a amostras sabidamente positivas ou a testes padrão ouro.
    . Validação e complexa, não estando disponível para todos os métodos.
 
    3.1 - Sensibilidade e Especificidade: se dá em comparação com padrão ouro (100% específico e sensível*) ou situação onde se tem certeza do número de infectados e não-infectados.
        PS - Padrão ouro: evolui de acordo com o tempo (biologia molecular e o atual padrão ouro para a maior parte dos diagnósticos).
        . Tais parâmetro são obtidos a partir dos índices: verdadeiros positivos, falsos positivos, verdadeiros negativos e falsos negativos.
        . Geralmente um afeta negativamente no outro (sensibilidade e especificidade).
        PS - Linha de cut-off do teste: se trata do limite escolhido a partir do qual se considera os positivos do método - em alguns casos tal limite pode incluir alguns falsos positivos (baixa especificidade).
            . Em outros casos a curva dos falsos positivos pode estar distante, o que indicaria um teste com alta sensibilidade e especificidade (pode variar de acordo com o método é característica a ser testada).
            Exp - Testes imunológicos: a distância entre falsos positivos e verdadeiros positivos pode estar influenciada por respostas cruzadas, baixa antigênica, variações pessoais, etc…
            . Tal fenômeno também está presente nos diagnósticos clínicos - sintomas mais evidentes têm menos falsos negativos.
 
        3.1.1 - Sensibilidade: se dá pela proporção entre VP comparado com positivos no padrão ouro - capacidade de reconhecer casos positivos independente de F.Ps.
            . Maior sensibilidade resulta em menos falsos negativos (não deixa de achar ninguém).
            . Relacionado ao erro do tipo I - aceitar hipótese alternativa que deveria ser refutada.
        3.1.2 - Especificidade: se dá pela proporção de V.N em comparação do total de negativos do padrão ouro - resulta em menos falsos positivos.
            . Mais específico para o diagnóstico positivo - menos falsos positivos.
            . Relacionado ao erro do tipo II - não reconhecer algo onde existe (1- alfa)
    3.2 - Valor preditivo positivo e negativo: probabilidade de um animal diagnosticado positivo ser realmente positivo.
        V.P / total de positivos do teste alternativo (verdadeiros e falsos) = V.P.P
        V.N / total de negativos do teste alternativo = V.P.N
 
    3.3 - Prevalência real: só em laboratório.
        . Prevalência aparente corrigida para a sensibilidade e especificidade gera a prevalência verdadeira (teoricamente próxima da real).
         Prevalência verdadeira =            (P.A + especificidade - 1)        .
                                                         (sensibilidade + especificidade - 1)
 
        Exp: prevalência aparente (25%), especificidade (95%), sensibilidade (85%) - PV = 0.25
 
4 - Regra de tres: usado para a detecção de ocorrência em patologias de prevalência baixa.
    A - 3 dividido pelo número de animais analisados = probabilidade de ocorrência.
        Exp: 300 animais analisados, nenhum apresentou a doença >> 95% de certeza que a chance da doença ocorrer nos animais e de 0.01%
            PS: assumindo que o diagnóstico é 100% sensível (geralmente deve ser corrigido para a sensibilidade do teste).
        . Quanto mais eu procuro e menos eu acho menor e a chance de ocorrência da doença.
 
    B - Pode ser calculado também o número de animais necessários para se observar a incidência de tal condição:
        . 3 dividido pela prevalência (1%) = 300 animais (quantos sao necessarios para detectar a doença).
 
5 - Comparação de prevalências: não devem ser comparadas diretamente - utilizar métodos estatísticos para determinar se a diferença é ou não relevante.
    . O principal fator de importância nestes testes estatísticos e o tamanho da amostra.
 
    5.1 - Métodos de comparação:
        A - Teste exato de fisher: recomendado em matrizes 2x2 - duas categorias para variáveis discretas (duas propriedade, macho e fêmea, duas doenças, etc..)
        B - Teste do qui quadrado: utilizado quando se tem 3 ou mais categorias
            Fórmula:  ( V.O - V.E )2            V.O (valor observado); V.E (valor esperado)
                                    V.E
                PS - V.E: pode se dar em comparação com parâmetros de escolha pelo pesquisador - valor em outra espécie ou doença, média da população, valores em outros artigos cientificos, valor predefinido, etc…
                    - Quando se utiliza a média como valor esperado não é possível determinar se um grupo de amostras tem a prevalência normal, aumentada ou diminuída, e sim que existe uma diferença entre estas amostras.
            . A partir do qui quadrado se deve comparar com valores da tabela de limite de significância ao nível de significância de  5% (probabilidade de cometer um erro do tipo 1 - encontrar diferença onde não existe).
            . A coluna a ser utilizada na tabela é definida pela significância do teste (geralmente 5%).
            . A linha da tabela é definida pelo número de graus de liberdade: (linha -1) x (coluna -1)
                 Exp: 2 helmintos em 3 propriedades >> 1x2 = 2 graus de liberdade.. Quanto maior o χ2 mais relevante é a diferença - quando ele é maior que o valor tabelado a diferença é considerada estatisticamente relevante em 95% dos casos.
 
            B.0 - Exemplo prático de qui-quadrado:
                                       Helminto A           Helminto B      Helminto C      TOTAL
Propriedade A                  23                10                      37                   70
Propriedade B                   15        17                     75                  107
TOTAL                              38                         27                     112                 177
 
Prevalência entre os 3 helmintos é diferente entre as propriedades?
 
    1 - Determinando o valor esperado para helminto A: prevalência total do helminto A / total de helmintos
        =  38 / 177 = 0.2146 (frequência esperada do helminto A)
        Comparando esta frequência com o valor observado na Propriedade A se tem:
            21,46% de 70 = 15.028 - 23 = 7.97
                                            15.028
        Agora aplicando a fórmula do qui-quadrado:
           ( 7.97 )2 = 4.22
            15.028
 
    2 - Agora do helminto A para a propriedade B:
            21,46% de 107 = 22.97 (frequência esperada do helminto A na propriedade B)
            
            (15 - 22.97)2 = 2.7654
                  22.97
 
    3 - Helminto B para a propriedade A: 0.0433
    4 - Helminto B para a propriedade B: 0.0283
    5 - Helminto C para a propriedade A: 1.2029
    6 - Helminto C para a propriedade B: 0.7849
 
    7 - Verifique na tabela o valor limite para o grau de liberdade 2 (2-1 x 3-1) - no caso equivale a 5.991
    8 - Some o qui-quadrado de todas as propriedades (ou dos negativos-positivos, machos e fêmeas, etc…) e compare com o valor tabelado:
        - Caso seja maior indica que a diferença foi significativa - existe diferença de prevalência dos 3 helmintos entre as propriedades.
        - Caso menor significa que a estatisticamente a diferença não é relevante.
        - Caso um qui-quadrado sozinho já seja maior que o valor tabelado (e que também seja maior que a soma dos outros qui-quadrados) pode se afirmar que tal parâmetro é a causa do desvio entre os resultados - ele que difere das outras propriedades, as outras sendo as normais ou não (está aumentado-diminuído ou normal?).
            PS: deve ser utilizado junto aos conhecimentos fisiológicos para determinar o que é a normalidade.    
 
    9 - Caso queira saber qual dos parâmetros causa a diferença se deve isolar cada um dos parâmetros e comparar com a soma dos outros em um outros testes de qui-quadrado.
 
3 - Definindo curva de normalidade: valores muito acima ou muito baixos são eliminados - considerados normais 95% dos valores em torno da média.
    A - Este tipo de delimitação dos dados só pode ser utilizado em uma amostra unimodal simétrica (formato de sino) - Média = Mediana = Moda.
        - Entre média e + ou - 1DP estão 78,87% dos valores.
        - Entre média e + ou - 0.67DP estão 50% dos valores da amostra.
        - 1.96.DP (escore z) igual a 95%.
        - Entre 3 DP e a média se tem 97% dos valores da amostra.
        - Além de 4DP e considerado outlier - deve ser removido da amostra se não tiver relevância ecológica (erros de anotação e coleta se apresentam desta forma).
            . Em alguns casos um outlier tem significância biológica, e logo para comparação deve ser adequado em categorias  diferentes. Por exemplo a creatina cardíaca pode variar de 100 a 5000 unidades no sangue de acordo com o grau de lesão cardíaca, uma comparação em um grupo de amostras desse tipo nao deve considerar um animal doente como outlier mas sim categorizar os animais em doentes e não doentes (valor de normalidade pode mudar de grupo para grupo - valor de referência).
 
    B - Em alguns casos se tem desvios para lado ou outro - simetria e curtose (relacionados ao DP) do sino.
        . Sendo assim testes que assumem uma amostra paramétrica não podem ser utilizados em uma amostra não-paramétrica, pelo menos não antes de serem normalizados.
           Normalização: valor - média dividido pelo DP = escore Z (similar a transformação em log).
           Teste de normalidade: pode ser determinado com algumas técnicas - pacotes estatísticos (r, SPSS, estatística, qui quadrado,  goodness of fit, adequação).
 
4 - Procedimento em amostras dicotômicas (ou binomiais): aquelas com 2 categorias - macho e fêmea, infectado ou nao, vivo ou morto
    . Não utiliza distribuição normal, e sim a distribuição binomial - probabilidade de estar em cada categoria
 
    P = probabilidade básica de estar em uma das categorias.
    Q = 1 - P.
 
    A - 60% fêmeas e 40% macho por exemplo, em uma ninhada de 2 animais:
        MF = 0.4 x 0.6 = 0.24 x 2 = 0.48%
        FF = 0.6 x 06 = 0.36
        MM = 0.4 x 04 = 0.16
        MM + FF + MF = 1
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    B - Canil com 27 ninhadas com 5 cachorros (n = 5), (q = 50%), (p = 50%).
    
        Quando o X for maior do que 2 utilizar a fórmula:
 
            ___n!__    . px . qn-x =
              x! (n-x)
 
 
P0 (0 machos - x):    ___ n!___   . px . qn-x      >>     ___ 5!___   x 0.50 x 0.55-0    >>    ___ 120___   x 0.50 x 0.55-0 = 3%
                                     x! . (n-x)!                                   0! . (5-0)!        1 . 120!
 
     3% x 27 = 0.81 (frequência esperada do nascimento)
 
     B.1 - Em quantas ninhadas se teria a ocorrência de 3 combinações de 5 fêmeas?
             100 ----- 3   >>> 3x = 300 >>> 100 ninhadas
                  x ----- 3
 
 
P1:   ___ 5!___   x 0.51 x 0.55-1    = 15.62%
         1! . (5-1)!
     15.62% x 27 = 4.217
 
 
P2:   __120__   x 0.52 x 0.55-2    = 31.25%
         2! . (5-2)!
     31.25%x 27 = 8.437
 
 
 
P3:  __120__   x 0.53 x 0.55-3    = 31.25%
         3! . (5-3)!
     31.25%x 27 = 8.437
 
 
P4:   ___ n!___   . px . qn-x = 15.62%
         x! . (n-x)!
     15.62% x 27 = 4.217
 
P5 :  ___ n!___   . px . qn-x = 3%
         x! . (n-x)!
     3% x 27 = 0.81
 
 
P0 + P1 + P2 + P3 + P4 + P5 = 1
 
 
Valores esperados - comparar com os observados (qui quadrado por exemplo - machos e fêmeas x categorias).
          P1 (0.03) + P2 (0.144) + P3 + P4 () + P5 () = 0.617 (aceita H0 - estão em conformidade - 5GL).
1 - Medicina preventiva: tem como princípio impedir a doença antes de sua ocorrência.
    A - Vacinação: a solução ideal esperada para toda doença, porém nem sempre seu desenvolvimento é possível (nem sempre é capaz de induzir o tipo correto de imunidade, ter intensidade adequada e ser viável em campo).
        . Um exemplo de vacina ideal seria a da poliomielite: é estável em ambientes diversos, tem aplicação oral e de baixo custo e gera imunogenicidade adequada.
 
        A.1 - Caracterização de eficiência de vacina: depende de 3 fatores principais
           I - Eficiência em campo: relacionado com vários fatores e variáveis da aplicação e armazenamento de vacinas em uma situação real. A vacina da leishmania por exemplo foi removida de circulação, pois apesar de ter uma alta eficácia em laboratório possui uma baixa eficiência em campo.
                Eficácia: grau de funcionalidade da vacina em condições laboratoriais - ou seja, com a maioria dos fatores quanto ao espécime em estudo sobre controle (ambiental, aplicação, genética, saúde inicial do animal, nutrição...).
                    . Determinado por teste controlado randomizado (aleatório) duplo cego. Nele parte do grupo de estudo (ou todo ele) são analisados para confirmação de imunogenicidade e estado de infecção. Resulta sobre a eficácia da vacina (potência).
 
                Eficiência: ocorre em condições heterogêneas quanto a ambiente, genoma, nutrição do animal, saúde...
                    . Por regra esta é sempre menor que a eficácia. 
                    . Determinado caso controle respectivo, que é a comparação entre as taxas de vacinação entre um conjunto de casos infectados e seus controles apropriados.Resulta sobre a eficiência da vacina (chance de ocorrer a doença despeito da vacinação).
 
           II - Imunogenicidade suficiente: deve gerar  imunidade em pelo menos 80% (95% sendo o ideal) dos indivíduos vacinados - dilui a interação entre animais potencialmente infectados.
            III - Duração da imunidade: febre amarela por exemplo tem imunidade de 10 anos (muito eficiente).
 
2 - Avaliação da vacina:
        A.2 - Risco relativo: similar a um estudo transversal, porém considerando prevalência em vacinados e não vacinados em função de tempo.
            % doença nos não vacinados         >> por exemplo, se ocorresse a doença em 70% dos não vacinados e 14% nos 
               % doença nos vacinados            vacinado o rr seria de 5% (até 5x mais chances de se ter a doença quando
                                                                        não vacinado).
 
             . Quanto maior o odds ratio mais justificado é a vacinação - quando próximo de 1 o custo benefício da vacinação não é vantajoso. 
             . Tempo de análise deve ser levado em conta - leva a um maior número de infectados.
             . RR = [a/(a+c)] / [b/(b+d)]
 
        A.3 - Diferença de risco: diferença da porcentagem de ocorrência em não vacinados em relação a nós vacinados -                    
            . Por exemplo - 70% - 14% = diferença na chance de desenvolver a doença entre vacinados e não vacinados.
 
 
 
 
 
        A.4 - Odds ratio: retrospectivo (levam em conta a incidência) - por exemplo em uma situação que em 150 doentes (120 não-vacinados, 30  vacinados) e 1050 saudáveis (157 não-vacinados e 893 vacinados):
            [NV doentes (a)/NV saudáveis (c)] % [V Doentes (b)/V saudáveis (d)] = 22,75
 
NVac		Vac
                       Doente		 a 		 b
                       Saudáveis     	 c                        d
 
    B - Risco atribuível: em uma situação multifatorial indica a proporção no qual cada fator influencia na ocorrência da doença (causa específica).
        . A partir deste tipo de estudo é possível determinar qual dos fatores mais vale a pena se intervir - criar vacinas, vermifugação, profilaxias...
            [total de doentes (a+b)/total de animais] - [V Doentes (b)/V Totais (b+d)]   = (150/1200) - (157/923)   =  73%
                            [total de doentes(a+b)/total de animais]                                                           (150/1200)                  
 
                  . Incidência da doença na população e incidência na população não exposta x 100.
                  . 73,6% (redução da doença após a vacinação) - quanto maior mais justificado.
 
    C - Fração atribuível: em uma situação multifatorial indica a proporção no qual cada fator influencia na ocorrência da doença (causa específica).
        FA = DR / [a/(a+c)]
 
2 - Níveis de prevenção: evita o surgimento e estabelecimento de padrões que contribuem para um elevado risco de uma doença.
 
    I - Primordial: evita o surgimento e o estabelecimento de padrões sociais, econômicos e ambientais que contribuem para o elevado risco de uma doença - saneamento, hábitos higiênicos e alimentares, evitar água parada em doenças com vetores transmissíveis...
 
    II - Primária: impede contato com o agente infectante - objetiva a redução da incidência através do controle de fatores causais específicos.
       Ex.: vermifugação dos porcos.
 
    III - Secundária: diminui a duração da doença - medicação e tratamentos (menor tempo de doença/menos tempo infectante também).
       Ex.: vermifugação em humanos.
 
    IV - Terciária: controle tardio da doença e sinais clínicos - controle tardio da doença e de suas complicações.
        Ex.: acompanhamento dos infectados.
 
3 - Outros fatores de importância:
    . Interesse público na erradicação da doença.
    . Aplicação de planos de controle e legislações (portarias, protocolos, etc...).
        Exemplos:
            I - Protocolo de vacinação da brucelose: é obrigatória a vacinação de todas as fêmeas das espécies bovinas e bubalinas, na faixa etária de 3 à 8 meses. Estas devem ser obrigatoriamente marcadas a ferro incandescente no lado esquerdo da cara com a letra “V” e o algarismo que indique o ano de vacinação.
               . Animais que apresentem resultado positivo no teste diagnóstico devem ser marcados com a letra “P” no lado direito da cara e sacrificados dentro de 30 dias.
 
            II - GTA: é o guia de trânsito animal. Ele é obrigatório para movimentação de animais de produção no Brasil.
               . Os animais devem apresentar bom estado de saúde, ausência de sinais de doença e estar livre de parasitas externos.
               . Os animais devem proceder de estabelecimentos onde, nos 60 dias antecedentes da data de emissão da autorização, não tenha havido ocorrência de doenças transmissíveis para qual a espécie seja susceptível.
               . Os animais devem estar identificados de acordo com o estabelecimento de normas complementares. E a imunização e testes complementares são definidos de acordo com cada espécie nas normas.
               . Em caso de exportação para outros países o animal ainda deve estar de acordo com as normas do país para qual está sendo enviado.
 
4 - Modelo epidemiológico:
    Modelo de reed-frost: um modelo matemático de como uma epidemia irá se comportar com o decorrer do tempo (descreve a evolução de uma infecção em gerações) - cada geração (t1, t2, t3..) afeta cada indivíduo suscetível na população com uma determinada probabilidade (p).
        . Um individuo que se torna infectado pelos individuos na geracao t passam a forma a geracao t + 1, e os da curaçao t São removidos do proceso epidemiologico.
         . O modelo é baseado em quatro princípios:
             1ª - Tamanho da população.
             2ª - Número de indivíduos já recuperados (imunes).
             3ª - Número de casos afetados: geralmente considerado como 1 inicialmente.
             4ª - Probabilidade de contato adequado: e a mesma para cada indivíduo, e a infecção só ocorre desta maneira.
          . Com estas informações e formulado quantos indivíduos serão infectados, quantos estarão imunes no próximo intervalo até que toda a população esteja imune ou nenhum integrante infectante persista,
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 - Exercícios:
N = 1200; 150 doentes; 120 não vacinados; 85% vacinados.
    a) Calcule o Odds Ratio.
    b) Calcule o risco relativo.
    c) Calcule o risco atribuído.
 
                      NV                      V
Doente          a                        b
Saudáveis     c                        d
 
 
A)
                          NV                           V
Doente           120                         30
Saudáveis      157,5                   892.5
 
 OR = (a/c) / (b/d) --- (120/157,5) / (30/892,5) = 22,66
 
B)
RR = [a/(a+c)] / [b/(b+d)] --- (120/277.5) / (30/922.5) = 13.29 (13x menos infecções quando vacinado)
    - doença nos não vacinados / doença nos vacinados
 
C)
RA = [(a+b)/n]  - (b / b+d)   ---  (150/1200) - (30/923)   =  73,99% (redução da doença após a vacinação)
                   [(a+b)/n]                   (150/1200)