Hormônios femininos no ciclo da vida - RESUMO

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Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
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Hormôni� feminin� n� cicl� d� vid�
A regulação endócrina do sistema reprodutor é determinada pelo eixo hipotalâmico-hi-
pofisário-ovariano.
AnATOmIA funcIOnAl
Os órgãos reprodutores femininos incluem os ovários, o útero e as tubas uterinas,
bem como as mamas ou glândulas mamárias. Seu crescimento, desenvolvimento e
função encontram-se sob regulação hormonal. Os ovários armazenam e liberam o óvulo,
e produzem os dois principais hormônios sexuais femininos: o estrogênio e a
progesterona. Do ponto de vista funcional, os ovários consistem em um córtex externo,
que contém folículos de diferentes tamanhos, e em uma medula interna, que contém
tecido conectivo vascular e células hilares. O folículo primordial contém um ovócito
primário circundado por células epiteliais (da pré-granulosa), separadas do estroma
ovariano por uma membrana basal. Durante o desenvolvimento folicular, as células
epiteliais diferenciam-se em células da granulosa, e uma camada de células do
estroma ovariano transforma-se em células da teca. Os folículos maiores e mais
maduros contêm líquido albuminoso transparente e consistem em uma camada
fibrovascular externa, ligada ao estroma circundante do ovário por uma rede de vasos
sanguíneos, e em uma camada interna, constituída por várias camadas de células
nucleadas (células da granulosa) ancoradas na zona pelúcida, um material eosinofílico rico
em glicoproteínas circundando o ovócito. A zona pelúcida forma a coroa radiada, que,
perto do momento da ovulação, é separada das células da granulosa e expelida com
o ovócito. A formação dos folículos começa antes do nascimento, e seu
desenvolvimento e maturação prosseguem, de modo ininterrupto, desde a puberdade
até o final da vida reprodutiva da mulher.
O trato genital feminino deriva dos ductos de Müller e compreende o útero, as tubas
uterinas e a vagina. As tubas uterinas estendem-se a partir de cada um dos ângulos
superiores do útero e são compostas pelo istmo, pela ampola e pelo infundíbulo, que
se abre na cavidade abdominal, circundado pelas fímbrias ovarianas e fixado ao
ovário.
Efeitos Fisiológicos dos H.Ovarianos
A síntese ovariana dos hormônios esteróides (progesterona, estrogênio e
testosterona) e dos hormônios peptídicos (inibinas) varia durante o ciclo ovariano.
ESTROGÊNIO
produção de estrogênio
células da teca expressam as enzimas necessárias para converter o colesterol em
androgênios. As células da granulosa podem converter os androgênios em estradiol
e produzir progesterona, porém são incapazes de sintetizar androgênios. Por
conseguinte, os androgênios sintetizados pelas células da teca são aromatizados em
estradiol pelas células da granulosa.
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Figura 9.3 As células da teca e da granulosa coordenam a produção de estrogênio. A
secreção de estradiol pelo folículo dominante exige uma cooperação entre as células
da teca, que sintetizam androstenediona e testosterona, e as células da granulosa
dos folículos maduros, que convertem os androgênios em estradiol e estrona.
O estrogênio pode causar vasodilatação a curto prazo produz vasodilatação a curto
prazo e diminui o tônus do músculo liso vascular por meio de aumento na formação e
na liberação do óxido nítrico e das prostaciclinas endoteliais, bem como pela
abertura dos canais de cálcio mediada pelo monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)
pré menopausa: 17B estradiol é o principal estrógeno circulante
- estriol (fígado) e estrona (periferia) -> características femininas
Circulam ligados à SHBG e à albumina, 2-3% livres
Concentrações baixas na infância e adolescência
Maiores taxas de produção e concentrações séricas na fase pré ovulatória (menarca)
Níveis mais baixos na fase pré menstrual
Aumento significativo na gravidez
Declínio na menopausa (concentrações semelhantes aos homens)
Receptores genômicos - maioria nucleares, mas também ocorrem no citoplasma
alfa -> receptor clássico, endométrio, mama, estroma ovariano
beta -> células granulosa e tecidos alvo não reprodutivos, não clássicos
Ações fisiológicas
Útero: proliferação do endométrio; sensibilização à ocitocina: aumento receptores de
OT e proteínas contráteis e aumento da produção de muco cervical
Ovário: efeitos mitóticos sobre as células da granulosa e aumento processos de
diferenciação, mediado pelo FSH
Mama: crescimento e diferenciação do epitélio dos ductos e aumento de receptores
de progesterona das mamas; induzem a atividade mitótica das células cilíndricas dos
ductos e estimulam o crescimento do tecido conectivo, afetam indiretamente o
desenvolvimento da glândula mamária por elevação de prolactina e progesterona.
Fígado: modulação metabólica; expressão de genes proteínas; aumento receptor de
lipoproteínas e diminuição colesterol e LDL e aumento HDL; regulação da expressão
gênica da coagulação e fibrinólise e diminuição do fibrinogênio, antitrombina III e
PAI-1 e aumento TBG e CBG
SNC: sistema nervoso central: efeito neuroprotetor
Osso: efeito anti reabsortivo; aumento da maturação óssea, fechamento da placa
epifisária; diminuição da renovação óssea, diminuição atividade dos osteoclastos
PROGESTERONA
é o principal prod na fase lutea, sintetizada por células tanto da teca quanto da
granulosa em resposta à estimulação de LH, circula ligada à albumina, degradada no
fígado
17 alfa progesterona
ações fisiológicas antagonizam às ações estrogênicas em muitos órgãos
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fertilização em vitro -> não ovulação da mulher, não formação do corpo lúteo - principal
formador de progesterona
antes da puberdade, a progesterona lá em baixo
Principal órgãos alvo
- útero (impede expelir o feto), mama (lactação) e encéfalo
- induz um estado de quiescência do miométrio, diminuição do in uxo de cálcio
extracelular necessário para a contração, mantém os níveis de relaxina,
inibindo a contração miometrial espontânea ou induzida pelas prostaglandinas
- diminuição da síntese de prostaglandinas
Efeito antiestrogênico nas células miometriais, diminuindo sua excitabilidade
Responsável pelo aumento da temperatura basal no momento da ovulação (efeito
termogênico)
Em altas doses inibe a secreção de LH e impede a ovulação
ANDROSTENEDIONA
principal andrógenos produzido pelos
ovários
pode ser convertida em testosterona ou
estrona nos tecidos periféricos
nos ovários se convertem em testosterona
pela 17b-hidroxiesteroide-desidrogenase.
por ação da aromatase testosterona e
androstenediona são convertidas em
estradiol
Outros hormônios não esteróides
ações autócrinas, parácrinas e endócrinas
Inibina - produzida pela células da granulosa
dos folículos maduros, relação com
transição menopáusica. Ajuda inibindo FSH
para que aumente a do LH
No eixo hipofisário-ovariano, a ativina é um
antagonista fisiológico da inibina e estimula
especificamente a síntese e a secreção do
FSH pela hipófise.
Relaxina - ajuda a promover relaxamento
dos ligamentos pélvicos e amolecimento do
colo do útero na gestação. Regula a síntese
e a liberação de metaloproteinases,
mediadores do crescimento tecidual e da
remodelagem.
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Infância
O período da infância até o início da puberdade é de "adormecimento" do eixo
hipotálamo-hipófise-gônadas -> secreção baixa de LH, FSH e esteróides ovarianos
mecanismo de início da puberdade ainda é desconhecido
Desreguladores endocrinos
possíveis agentes que afetam o desenvolvimento sexual em humanos
bisfenol A, pesticidas e fitoestrógenos
Efeitos dependem da dose e duração da exposição, suscetibilidade individual e fase
do desenvolvimento na qual ocorreu a exposição
Influenciam puberdade por efeitos androgenicos, antiandrogênicos, estrogênicos,
antiestrogênicos ou diretos no GnRH
podem causar puberdade precoce
Puberdade
fase de transição biológica em que acontecem uma série de alterações estruturais e
funcionais para estabelecer a capacidade reprodutiva e os caracteres sexuais
secundários
- crescimento linear
- brotamento e desenvolvimentodas mamas
- aumento dos pequenos e grandes lábios da genitália externa
- produção de secreção vaginal anteriormente à menarca
- surgimento de pelos pubianos e axilares
- crescimento do útero e ovários
Meninas - 8 a 13 anos
Telarca + aceleração do crescimento linear - antecedem a menarca em 2 anos
Envolve alterações da atividade secretora
Da adrenal (adrenarca)
- aumento dos precursores androgênicos (DHEA e DHEA-S)
- 6-7 anos em meninas
Dos ovários
- aumento da secreção de estrogênios e progesterona
Após a menarca a menina cresce por até 2 anos, mas em menor velocidade
Irregularidade menstrual é comum (90% ciclos anovulatórios 1o ano)
Embriologia da gestação
embrião
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5o dia -> células assumem periferia -> trofoblasto, gastrocele - entra na cavidade
uterina rompendo a zona pelúcida e pronto para se acoplar no útero
disco bilaminar -> epiblasto e
hipoblasto
7o dia -> sem cavidade amniótica, só
prolongamento do citotrofoblasto para
penetrar
Placenta - órgão endócrino
funções fisiológicas
- sustentação, permitindo implantação
do embrião no útero
- transporte de nutrientes e oxigênio
- supressão do sistema imune local para
impedir rejeição imunológica do feto
- síntese, transporte e metabolismo dos
hormônios que promovem crescimento e
sobrevida do feto
A placenta produz citocinas, hormônios e fatores de
crescimento que são essenciais para a regulação da
unidade fetomaterna.
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Gonadotrofina coriônica (hCG) - manter corpo lúteo
- glicoproteína heterodimérica sintetizada pelo sinciciotrofoblasto
- duas unidades alfa e beta
- fração alfa idêntica a de outras glicoproteínas (LH, TSH, FSH)
- fração beta é específica
Liberada na circulação fetal e materna
no dia seguinte à nidação já é possível identificar hCG no soro
concentração sérica duplica a cada 48/72hrs
pico 60-90d após implantação
manutenção do corpo lúteo para assegurar produção de progesterona até a produção
placentária
A hCG estimula as células luteínicas da granulosa a produzir progesterona,
17-hidroxiprogesterona, estrogênio, inibina A e relaxina, um hormônio polipeptídico
pertencente à família dos hormônios insulina/IGF.
regula síntese de testosterona pelas células de leydig fetais masculinas
têm atividade tireotrófica intrínseca
- doença trofoblástica gestacional pode associar-se a hipertireoidismo
Utilidades: diagnóstico de gravidez, abortamento, neoplasia trofoblástica gestacional
Lactogênio placentario (hPL)
hormônio somatotrofico corionico sintetizado pelo sinciciotrofoblasto
modula o desenvolvimento embrionário, regula o metabolismo intermediário e
estimula a produção de IGF, insulina, hormônios adrenocorticais e surfactantes
pulmonares
assegura oferta nutricional ao concepto
secretado na circulação materna após 6 semanas de gestação
níveis aumentam até dez vezes na segunda metade da gestação
- pode haver efeito diabetogênico com hiperinsulinemia e resistência à insulina
Hormônio do crescimento (hGH-V)
variante do GH expressa pela placenta, GH predominante na mãe
Semelhança estrutural e funcional com GH hipofisário
Não é liberado no feto
Estimula a produção de IGF-1 e o metabolismo intermediário materno, aumentando a
disponibilidade de glicose e aminoácidos para o feto
Progesterona
produzida pela placenta a partir da 8a semana de gestação; níveis crescentes durante
a gravidez; modulação da resposta imune
Estrogênio
estriol é o principal estrógeno sintetizado pelo sinciciotrofoblasto
- concentração plasmática mil vezes maior que na não gestante
Efeitos principais:
- crescimento uterino
- síntese de prostaglandinas
- espessamento do endotélio vaginal
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- sensibilização aos efeitos da ocitocina
- crescimento e desenvolvimento do epitélio mamário
ativa SRAA
placenta necessita do LDL materno para o
esteroidogênese
sua produção depende da unidade fetoplacentaria dá
biossíntese de esteróides
- placenta não converte progesterona em
estrogênio e não produz andrógenos
- androgênios derivados das adrenais maternas
e fetais são utilizados
A placenta carece de 17a-hidroxilase, sendo, por isso, incapaz de converter a
progesterona em estrogênio ou de produzir androgênios. Os androgênios derivados
das suprarrenais maternas e fetais (DHEAS) são necessários para a produção de
17b-estradiol e estriol.
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Hormônio de liberação da corticotrofina CRH
produzidos pelas células do sinciciotrofoblasto e trofoblasto da placenta
concentração crescente
não sofre inibição pelas glicocorticóides
pico durante trabalho de parto
induz a produção de prostaglandina e mantém fluxo sanguíneo placentário
estimula a adrenal fetal
outros hormônios placentários
GnRH; ACTH
Kisspeptina; Relaxina
Fatores de crescimento e citocinas
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Sistema endócrino materno
aumento de hormônios hipotalâmicos
Hipófise
- hiperplasia e hipertrofia dos lactotrofos
- aumento da hipófise em cerca de 3x
elevação do GH
elevação de MSH -> cloasma gravídico, linha negra
elevação progressiva de ocitocina
inibição da liberação e síntese de gonadotrofinas (feedback negativo)
Tiróide
hipertrofia e hiperplasia dos tirocitos, aumento volume e hipervascularização
aumento da síntese de hormônios e aumento transcortina
Paratireoides
aumento da depuração de cálcio -> hiperplasia das paratireóides
hemodiluição + aumento TFG + transferência íon para o feto = hipocalcemia materna
Pâncreas
hipertrofia e hiperplasia das ilhotas
elevação da insulina + leve resistência insulínica
insulina não atravessa barreira placentária (inulinases)
hipoglicemia fisiológica se jejum prolongado
redução dos níveis de glucagon
- utilização de ácidos graxos em vigência de hipoglicemia -> prejudicial ao feto
Adrenais
elevação do cortisol e CBG
estímulo ao SRAA + redução da sensibilidade do sistema vascular ao estímulo da
angiotensina
síntese de andrógenos adrenais levemente aumentada
PARTO
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0 -> espinha isquiática
Fase 0 – Durante a
gravidez, o útero é
mantido em um estado
relativamente
quiescente. Em geral,
seus efeitos resultam
de um aumento nas
concentrações
intracelulares de
AMPc ou de monofosfato de guanosina cíclico e da inibição da liberação intracelular do
cálcio, com consequente redução da atividade da quinase da cadeia leve de miosina. O
início do parto resulta da transição da fase quiescente (fase 0) para uma fase de
ativação (fase 1).
Fase 1 – Essa fase do parto está associada à ativação da função uterina e caracteriza-se
pela liberação dos mecanismos inibidores envolvidos na manutenção do estado de
quiescência do útero durante a gravidez e pela ativação dos fatores que promovem a
atividade uterina. Esses fatores incluem o estiramento e a tensão do útero causados
pelo feto totalmente desenvolvido, a ativação do eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal
do feto e o aumento da síntese de prostaglandinas.
Fase 2 – Essa fase do parto consiste em um período de ativa contração uterina, sendo
estimulada pelas prostaglandinas, pela ocitocina e pelo CRH. As prostaglandinas,
induzem a contratilidade do miométrio e ajudam a produzir as alterações associadas
ao amolecimento cervical no início do trabalho de parto.
Fase 3 – Essa fase pós-parto envolve a involução do útero após o nascimento do feto e
o delivramento da placenta, sendo principalmente decorrente dos efeitos da
ocitocina, desenvolvimento das glândulas mamárias.
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Mamas e Lactação
• Estrogênio
Desenvolvimento dos ductos galactóforos
• Progesterona
Desenvolvimento dos
alvéolos mamários
• Prolactina
Síntese e secreção do leite
materno
*Colostro a partir da 16a
semana
Tanto a progesterona quanto
a prolactina exercem ação
sinérgica, estimulando a
proliferação do epitélio
ductal.
• Ocitocina
Ejeção do leite materno
Lactação
• Prolactina
• Induz desenvolvimento dos alvéolos mamários
• Principalregulador da síntese das proteínas do leite
• Exerce ação sinérgica com a progesterona
• Progesterona ->
inibe a síntese de
α-lactalbumina e
β-caseína
Estágios da lactogênese
Estágio I
• Durante a gravidez
• Diferenciação da mama em função
secretora - hipertrofia dá mama
• Preparação da lactogênese, sem ter
lactogenese
• Ação sinérgica da progesterona,
prolactina, estrogênio, hPL e GH
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• Níveis elevados de progesterona impedem a produção de leite
Estágio II
• Inicia-se com o término da gravidez
• Queda dos níveis de progesterona + aumento dos níveis de prolactina = LEITE
Via secretória
• Proteínas, acúcares e imunoglobulinas são secretadas no lúmen do alvéolo por
exocitose
• Proteínas do leite são sintetizadas no RER -> Golgi
• Em Golgi -> Lactose sintetase
• Cálcio, fosfato e citrato
• Água entra por osmose
Via dos lipídios
• Imunoglobulinas são endocitadas e liberadas em vesículas
• Ácidos graxos de cadeia longa originam-se da dieta ou de depósitos
de gordura
• Ácidos graxos de cadeia curta são sintetizados no REL
Climatério (transição menopáusica)
• Decorre do declínio da função ovariana
• Há ciclos menstruais irregulares devido à alterações da duração da
fase folicular
• Paralelamente observa-se aumento das secreções das gonadotrofinas hipofisárias,
maior para o FSH que para o LH
• Tabagismo, quimioterapia, radioterapia pélvica, histerectomia e cirurgias ovarianas
podem antecipar a menopausa
ovulação 14 dias após a menstruação
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Climatério (transição menopáusica)
Consequências:
• Queda da fertilidade (ciclos anovulatórios)
• Alterações do padrão menstrual
• Atrofia do endométrio, miométrio e do epitélio vaginal
• Decréscimo da secreção de muco
• Distúrbios emocionais (depressão, irritabilidade, insônia)
• Distúrbios vasculares (fogachos, rubor facial)
• Alterações na remodelação óssea
• Afinamento e enrugamento da pele
• Redução de pelos pubianos e axilares
MOLINA
Fase folicular – FSH estimula o recrutamento e o
crescimento dos folículos e a síntese de
estrogênio. O acúmulo de AMPc induzido pelo
FSH resulta em up regulation dos receptores de
LH. Os baixos níveis de gonadotro nas (particularmente FSH) levam à morte das
células da granulosa e à atresia folicular.
Fase lútea – LH é responsável pela ovulação e
pela formação do corpo lúteo, pela produção de
progesterona e estrogênio pelo corpo lúteo. A
ativação dos receptores de LH nas células da
teca estimula a produção de androstenediona,
fornecendo o substrato para a conversão
enzimática em 17b-estradiol que é mediada pela
aromatase nas células da granulosa.
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Os altos níveis de estradiol no hipotálamo e na hipófise levam ao surto de LH na
metade do ciclo aumentada das células gonadotrópicas ao GnRH.
placenta
Por conseguinte, os androgênios
derivados das suprarrenais maternas
e fetais (DHEAS) são necessários para
a produção de 17b-estradiol e estriol.
Os principais efeitos siológicos do
estrogênio durante a gravidez incluem
a estimulação do crescimento do útero, a síntese de prostaglandinas, o
espessamento do epitélio vaginal, a sensibilização aos efeitos da ocitocina e o
crescimento e o desenvolvimento do epitélio mamário.
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