Toxicologia (Dose, Efeito, Tolerância, Alvo, Toxicidade e Distribuição)

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Aula 2 
TOXICOLOGIA 
- Estudo dos efeitos adversos de xenobióticos em sistemas vivos 
- Avaliação dos riscos 
- Classificação dos mecanismos (fisiológicos, moleculares e celulares) 
Na História 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CRITÉRIOS PARA DETERMINAR CAUSALIDADE 
Força de associação – Relação entre variáveis dependentes e independentes 
Consistência das descobertas – (os resultados podem ser replicados) 
Gradiente Biológico – curva dose / resposta – Aumenta a dose, aumenta a resposta 
Sequência temporal – causa antes do efeito 
Plausabilidade teórica / biológica – possível estabelecer o mecanismo pelo qual o composto é tóxico 
Coerência com o que já é conhecido – não há teorias que o contradigam 
Especificidade de associação – a causa está muito relacionada com a resposta 
PRINCIPIOS PREVENTIVOS 
Quando uma atividade levanta ameaças de causar danos à saúde humana ou ambiental, devem ser 
tomadas medidas de precaução mesmo que as relações causa-efeito não sejam totalmente certificadas 
 p.ex. ao estudar um novo composto para o qual existem relatos sobre provocar X efeito perigoso, 
os estudos devem ser pausados até que se verifique a associação do efeito 
 
 
Compostos químicos 
estranhos ao organismo 
Associado a venenos animal 
ou extratos de plantas 
Hipócrates; Sócrates 
Medicamentos 
(descoberta, aumento da 
produção, patenteação...) 
Vital amines, FDA 
Parcelsus “A dose faz o veneno” 
Experimentos para identificar a resposta aos químicos 
Terapia vs. Toxicidade 
O papel da dose 
Especificidade e efeito da terapia/toxicidade 
Etiologia da toxicidade química / física 
Toxicologia ocupacional 
Farmacologia vs. Toxicologia 
Clorofórmio, metanol, nacrófagos... 
 
Tratamento e efeito das doses 
Antiguidade Média Idade Moderna Renascimento Idade Média 
DOSE – quantidade de algo que pode ser administrado (injeção, alimento ou exposição) a um 
organismo (C/Kg ou m/Kg) 
VENENO – agente prejudicial a um organismo 
TÓXICO – substância tóxica prejudicial ao homem 
TOXINA – substância venenosa produzida por um organismo 
TERATOGENIO – agente ou fator que induz ou aumenta a incidência de desenvolvimento anormal do 
feto 
CARCINÓGENO – substância ou agente físico envolvido diretamente no desenvolvimento do cancro 
RISCO – probabilidade de ser ferido; situação que representa uma ameaça à vida, saúde ou ambiente 
ADME 
Momentos chave da exposição de um organismo a uma substância 
Administração / Exposição 
Distribuição – muitas vezes pelo sistema linfático 
Metabolização – processamento de xenobióticos 
Excreção – remoção do xenobiótico ou dos seus metabólitos 
DOSE TÓXICA 
Qualquer químico tem potencial de ser prejudicial se estiver presente em quantidade suficiente. 
LD50 - dose letal que provoca morte a 50% dos organismos testados (mg/Kg ou ml/Kg) 
 - Medição de toxicidade aguda (ou morre ou não morre) 
 - Fornece pouca informação sobre a gama de efeitos 
• Agentes com baixa toxicidade aguda são relevantes como carcinogénicos ou teratogénicos 
- Testes animais (CBPA – cell based que mimetizam órgãos) 
EXPOSIÇÃO 
Via e local de exposição 
• Via para aceder ao corpo: 
Ingestão (gastrointestinal) 
Inalação (pulmões) 
Tópica (pele), percutâneo (entre derme e epiderme), dérmico (direto na derme) 
Parenteral (infusão, injeção ou implantação) – IntraVenoso, IntraMuscular 
- Efetividade de agentes tóxicos pela via de entrada: 
IV – sem barreira entre xenobiótico e organismo p.ex. soro 
Inalação 
Intra peritoneal – peritónio (camada inter abdominal) 
Subcutâneo (SC) 
IM – efeito lento p.ex. vacinas: demora para ser absorvido 
Intra dermal 
Oral (PO) - comprimido 
Dermal 
• Veículo de administração tem efeito na Absorção e na Biodisponibilidade. 
p.ex. para um mosquito, por exposição dérmica é muito eficiente, ao contrário do humano 
 
• Organismo – um xenobiótico afeta diferentes organismos de forma diferente. 
p.ex. fumo de tabaco provoca cancro de pulmão em humano, mas não em peixe 
Natural 
não perde atividade pois vai 
diretamente ao coração e só 
depois ao fígado 
Via retal também é muito eficaz 
pois a substância vai diretamente 
para a corrente sanguínea sem 
passar pelo fígado 
FREQUÊNCIA 
Aguda – A dose é administrada de uma só vez (pode ser tóxica, mas é só 1x) ou várias vezes 
em doses mais baixas, em menos de 24h 
 - 4h se for por inalação 
Sub-aguda – repetido em pelo menos 1 mês 
Sub-crónica – repetido entre 1 e 3 meses 
Crónica – repetido em 3 meses 
Em humanos 
Aguda – 1 vez 
Sub-crónica – repetido por várias semanas ou meses 
Crónica - repetido por vários meses ou anos 
 
 
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Um indivíduo com um certo peso tem a medicação adaptada à sua massa corporal. Considerando 
uma substância com tendência para adipócitos, irá ocorrer acumulação desta substância no 
tecido adiposo do individuo. Caso o individuo perca peso, haverá erosão da massa gorda 
acumulada no corpo, e os adipócitos que tinham pequenas porções de fármacos lipossolúveis, 
começam a re-libertar para o sistema sanguíneo os xenobióticos acumulados, havendo uma 
recirculação interna e reabsorção das substâncias. 
É comum em antidepressivos – os indivíduos têm tendência a começar a comer mais (aumenta 
massa corporal) e a tomar antidepressivos que atuam no sistema sanguíneo central, e que são 
muito lipossolúveis. Quando deixam de comer em maior quantidade, há libertação do xenobiótico 
e começa a libertar aquilo que acumulou, podendo se tornar tóxico. Assim, torna-se um problema 
ao tentar determinar o momento de administração/exposição. 
Aula 3 
EFEITO 
- É a resposta mesurável. 
- Pressupostos: 
- Há um recetor molecular/celular específico (ou não) com o qual o químico interage para produzir 
a resposta (output mensurável) 
- A produção de resposta está relacionada com a concentração do composto no local ativo 
- A concentração do composto no local ativo está relacionada com a dose administrada 
 
 
FREQUÊNCIA DE EXPOSIÇÃO E TAXA DE ELIMINAÇÃO 
- A frequência, o meio e a forma de exposição são relevantes pois pode disponibilizar maior ou menor 
concentração no local alvo – varia a velocidade de aumento de concentração 
Dose Única 
- No momento de administração, a concentração é máxima. 
- A partir daí, através de processos de metabolização, clearance e 
reciclagem de recetores, turn-around proteico, síntese proteica, transcrição 
génica etc. há uma diminuição da concentração. 
- Há um movimento em direção ao alvo. Posteriormente há um uma 
clearance / limpeza / excreção / movimento a sair do alvo. 
 
*linha azul clara – clearence (out-put) 
*linha preta – administração (in-put) 
 
- Se o período em que ocorre clearence (out-put) for inferior ao 
periodo no qual há repetição de dose (in-put), não há alteração na 
concentração de substância disponível. Quando a segunda dose é 
administrada, já não há vestígios da dose anterior. 
- Se o período em que ocorre out-put for superior ao período de in-
put, ao administrar a dose, haverá aumento da concentracão 
disponível, superior ao que era suposto, sendo que ainda havia 
resíduos da dose anterior. Ao fim de algumas doses, pode se tornar 
tóxico. 
 
 
Há condições que afetam a 
eficiência da dose: 
diarreia, 
transpiração, 
perda de peso, 
muita água 
indivíduo 
 
Geralmente um aumento da dose 
dá um aumento da resposta 
 
Existe um intervalo importante: 
Abaixo, não há efeito esperado; 
Dentro, o efeito é máximo; 
Acima, é tóxico. 
Ao tomar um medicamento (com indicação de 8 em 8 horas durante 3 
dias), a primeira dose pode não atingir o intervalo, a segunda já chega, 
até à segunda dose do 3º dia. Passado essa 6ª dose, pode passar o 
limite máximo do intervalo. Repetir doses em menos de 8h pode 
provocar aumento brusco. 
REAÇÕES ALÉRGICAS 
Sensibilização – O organismo entra em contato com a substância pela primeira vez e produz um tipo 
de resposta. Ao se encontrar mais vezes com a substância,a resposta aumenta 
Reação Alérgica 
Hiper sensitividade – a curva dose / resposta não corresponde. Uma ínfima dose provoca num 
indivíduo uma resposta muito superior ao esperado 
 
REAÇÕES IDIOSINCRÁTICAS 
Reações adversas imprevisíveis que não ocorrem na maioria dos pacientes, mas quando ocorrem são 
ameaças à vida – não é detetável em testes animais. 
 
O efeito pode ser: 
- Imediato (p.ex. paracetamol) vs. Atrasado (p.ex. carcinogénico) 
- Reversível (p.ex. álcool) vs. Irreversível 
- Local (p.ex. infeção na orelha) vs. Sistémico (p.ex. álcool – laringe, estômago, intestino, fígado, rins..) 
 
INTERAÇÃO ENTRE QUÍMICOS 
- Alteração de ADME – um dos químicos influencia um dos momentos do outro 
p.ex. Y complica a excreção de X 
- Aditivo (3+1=4) – um químico atua num processo que influencia o outro 
p.ex. beber álcool e depois café – a cafeina aumenta a pressão arterial, a respiração e a 
velocidade de circulação, (no entanto aumenta a filtração no rim e assim excreta mais 
rapidamente o etanol; sendo o etanol volátil, há mais eliminação pela expiração) 
- Sinergístico (2+3 = 20) – a administração conjunta leva ao aumento brutal do efeito de ambos 
p.ex. terapêuticos – administrar dois antibióticos em doses baixas tem o mesmo efeito que 
administrar 1 em dose alta; usar medicação para quimioterapia para morte celular e radiação, a 
radiação fragiliza a célula que fica mais propensa a morrer com os químicos 
- Potenciação (5+0=15) – Um químico não tem efeito no organismo, mas aumenta o efeito de um 
medicamento. 
p.ex. adicionar um agente lipofílico que ajuda a absorção de um medicamento – adicionar pó para 
formigas no pé não faz nada, mas se for em gel/espuma, é mais lipofílico e é mais facilmente 
absorvido pela pele 
- Antagonismo (7+(-7)=0) – administrar um químico diminui o efeito do outro 
p.ex. inalação de fumo de CO e ingerir leite – o leite absorve parte do fumo de CO; carvão ativo 
reduz os efeitos por ingestão de raticida 
 
ANTAGONISMO 
- Funcional – efeitos fisiológicos diferentes 
p.ex. um induz a vaso dilatação e o outro induz a vaso constrição; sal e diurético – um absorve 
água e outro liberta 
- Químico – Inativação química direta 
 p.ex. um químico é redutor/oxidante do outro 
- Disposicional – alteração do ADME 
p.ex. fornecer O2 diluído para combater intoxicação por CO – o O2 associa-se à hemoglobina, 
diminuindo o transporte do CO 
- Recetor – bloqueadores 
p.ex. em indivíduos com hipertensão sistémica derivada da adrenalina, fornecer bloqueadores β-
adrenérgicos que se ligam aos mesmos recetores que a adrenalina 
 
Gronsam – juntamente com muita água para aumentar excreção 
Cafeina - aumenta a pressão arterial, a respiração e a velocidade de circulação, aumentando a 
filtração no rim e assim excreta mais rapidamente o etanol; sendo o etanol volátil, há mais eliminação 
pela expiração 
Vitamina C – antioxidante; combate o aumento de radicais livres formados do metabolismo do álcool. 
Gulcoronamida – faz a conjugação de xenobióticos para aumentar o processamento. 
 
 
Aula 4 
TOLERÂNCIA 
A resposta diminuída em relação ao esperado por exposição prévia ao agente ou relacionado. 
Afetado por: físico (altura / peso) etc 
- Alterações disposicionais – diminuição de tóxico a chegar ao alvo 
 p.ex. alguém que já ingeriu álcool apresenta metabolismo deste mais acelerado do que quem 
nunca ingeriu; atleta possui maior velocidade de circulação, excretando álcool mais rápido 
- Menor resposta do alvo 
MEDIDAS 
LD50 – dose letal 
LC50 – concentração letal 
IC50 – concentração inibitória (de um processo enzimático ou crescimento celular) 
LCXXt – t = tempo 
LD01 – dose letal para 1% da população de teste animal 
LD100 – dose letal para 100% da população de teste animal 
LDLO – menor dose que causa morte 
TDLO – menor dose que causa efeitos tóxicos 
DOSE – RESPOSTA 
- Variação da curva de efeito relacionado com um aumento da dose 
- Dependendo do local/mecanismo alvo, cada tóxico pode apresentar várias curvas dose/resposta 
 p.ex. a toxicidade do álcool varia se for ingerido, injetado ou por contacto na pele ou no olho 
- Individual vs. Quantal (população) 
 p.ex. é preferível experimental em 1000 indivíduos que em 4 
 Quanto mais indivíduos, mais verídicos será a frequência dos efeitos e o range de intensidade 
 
- Mais comum (aritmético) - um aumento da dose leva a um aumento 
do efeito 
- Tende para uma curva de saturação (chega a um valor onde os 
efeitos deixam de acompanhar) 
 
 
 
- Para comparar químicos com efeitos muito diferentes, utiliza-se 
função logarítmica 
 
- Para doses mais baixas, a frequência de morte é baixa. Essa 
frequência aumenta com um aumento da dose. 
- Geralmente é uma curva normal – é possível passar de % de 
efeito para % cumulativa – 20% de morte foi o efeito máximo, que 
corresponde a 100% de efeito cumulativo 
 
 
 
- Efeito cumulativo 
- Obtém-se o número total de mortes para uma dose X, incluído 
para dose X-n 
- Obtém-se LD50 
 
 
 
 
 
- Os 50% de mortalidade passam a ser o eixo dos x 
- Adiciona-se +5 aos valores das unidades de probabilidade 
- Remove-se os extremos 
 
- Fazemos uma adaptação da informação assumindo que temos 
uma distribuição normal – para atribuir à população 
 
 
 
 
 
PESO VS. ÁREA SUPERFICIAL 
Podemos comparar massa com massa dentro de uma população normalizada 
 p.ex. humano – humano 
U-SHAPED CURVE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
p.ex. vitaminas (A), Oxigénio 
- o organismo necessita de vitamina, sendo que com deficiência, 
o organismo não sobrevive. À medida que se aumenta a dose, o 
efeito vai diminuindo até que se chega a um efeito tóxico mínimo 
para uma dose já significante – Zona de Homeostase. Ao 
continuar o aumento da dose, volta a se tornar tóxica. 
 
ED – Dose Efetiva 
TD – Dose Tóxica 
LD – Dose Letal 
 
p.ex. veneno – queremos TD = ED 
raticida - veneno letal - TD = ED = LD 
 
Para um medicamento, é perigoso ter uma janela 
entre ED e TD muito pequena. Para aumentar, 
podemos: aumentar a eficiência do medicamento 
para não ser necessário fornecer muitas doses; ou 
diminuir a toxicidade, para que se torne tóxico 
apenas se for fornecido em doses muito altas. 
 
 
Índice Terapêutico – Quociente da dose necessária para produzir um efeito tóxico e a dose que faz 
produzir o efeito terapêutico desejado IT = LD50 / ED50 
Margem de Segurança – LD1 / ED99 
Potência – alcance das doses para respostas crescentes (ao longo do eixo xx) 
Eficácia – Ponto máximo da Dose-Resposta (eixo yy) 
Treshold – Há uma dose abaixo do qual, a probabilidade de um individuo responder, é 0% 
p.ex. radiação é um fator carcinógeno; estar exposto a radiação 1x não é nocivo, mas 4 ou 5x 
começa a mostrar efeito 
Poder dos números – Quanto mais indivíduos forem analisados ou quantas mais análises forem feitas, 
menor a possibilidade de um tumor passar despercebido 
--- 
TOXICIDADE SELETIVA – Vários fatores alteram a toxicidade de um composto 
p.ex. para espécie – a correlação entre animais de laboratório e humanos não é direta 
para grupos populacionais, géneros (carcinoma da próstata), etnicidade, polimorfismos genéticos 
– uns podem fornecer defesa ou tornar mais vulnerável 
Aula 5 
1. A caraterização do Material deve ser 
adequando ao tipo de fator a analisar 
p.ex. não fazer análise química a radiação 
2. Após caraterização e análise na literatura 
ficamos com boa ideia sobre o seu mecanismo 
p.ex. um químico apenas solúvel em tolueno, 
não vale a pena ser estudado quanto à 
toxicidade pois o seu meio de transporte é 
tóxico 
3. A forma e estrutura molecular podem estar 
relacionadas com o seu mecanismo de 
atividade do agente. São necessários estudos 
enzimáticos, de associação/dissociação a um 
fator e ensaios celulares 
 p.ex. conhecer outro material com 
estrutura semelhante, pode ser indicativo do 
seu mecanismo 
 
4. Após ver a sua toxicidadeem pequenos organismos e em pequenos números (toxicidade aguda) 
temos de determinar qual o efeito tóxico, mecanismo, órgão alvo etc. que nos permite tirar pistas para 
fazer ensaios do metabolismo e farmacocinética (tempo de semivida) e fazer análises in vitro para 
toxicidade genética (capacidade de interagir com DNA). 
5. Se o composto for tóxico (agudo), é testado para análise do risco de toxicidade sub-crónica – 
probabilidade de risco é a probabilidade de estarmos exposto a concentrações tóxicas do composto. 
6. Só é feito para substâncias que entram em contato direto com o homem, e algumas vezes só são 
feitos após verificar vários casos de apresentação de efeitos. Para análise de toxicidade crónica, 
reprodutividade/teratologia, oncogenicidade 
TESTES DE TOXICIDADE 
Aguda - LD50; LC50; etc 
Irritação na pele ou olhos 
Sensibilização 
Repetição de dose (sub-aguda) 
Sub-crónica (em humanos) 
 LOAEL – nível mínimo de efeito adverso observável (concentração mais baixa ao qual já é 
observado efeito adverso) 
 NOAEL – nível mínimo de efeito não observável (concentração máxima até à qual não é 
observado nenhum efeito) 
Crónica 
Mutagénese – testes de Ames - direcionados ao DNA, onde se espera aparecimento de mutações. 
Se aparecerem mutações, verifica-se se ocorrem em linhagens celulares (elas próprias já possuem 
instabilidade cromossómica). Pode-se usar ratos transgénicos (muito sensíveis ao aparecimento de 
tumores) para avaliar se é single ou multiple targeted. 
Oncogenicidade – deve-se aumentar o número e variedade dos tumores e fazer normalização à 
tipologia de tumores que a geração teria (de acordo com a natureza e outros fatores cancerígenos à 
qual está exposta) p.ex. não remover as mulheres em análises de cancro à próstata. 
 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
É importante que o agente tóxico entre no organismo em doses suficientes depois da distribuição e 
metabolização, ainda faça alguma coisa e consiga passar barreiras 
1. Absorção vs. Eliminação pré-sistémica (p.ex. durante uma corrida, apesar de haver maior 
inalação, há também maior exalação, não havendo grande acumulação; beber muito em pouco 
tempo, provoca eliminação por vómito, não havendo acumulo no sistema) 
2. Distribuição para o alvo vs. para fora do alvo – Principais vias: urinária, suor, lágrimas, leite 
materno. Para sair por estes meios, têm de sofrer alterações que os tornem mais hidrofílicos (p.ex. 
o alvo é o rim, mas ao aumentar a velocidade de circulação, há pouco tempo de contacto com o 
alvo) 
3. Reabsorção vs. Excreção – (p.ex. voltar a engolir o vómito) 
4. Toxificação vs. Detoxificação – há substâncias que apenas após entrar no organismo se tornam 
ativos (o xenobiótico ingerido pode não ter o princípio ativo e necessitar de ser metabolizado) 
 
*1º Ativação química – muitas vezes associado ao equilíbrio redox (p.ex. se for pouco solúvel, 
queremos torná-la mais solúvel). Há formação de superóxidos, que depois têm de ser removidos 
por peroxidases ou catálases, caso contrário pode ocorrer formação de outros radicais como 
hidroxilo. Este stress oxidativo pode levar a peroxidação das membranas, alquilação das proteínas 
e ácidos gordos, ativação de enzimas envolvidas na degradação de H2O2 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Conversão metabólica de xenobióticos para torná-los mais hidrossolúveis (fica mais fácil de o eliminar) 
Se for viável, tornamos menos solúvel (p.ex. se for volátil, torná-lo solúvel diminui volatilidade) 
1ª FASE – TORNÁ-LO MAIS REATIVO 
Hidrólise – quebra de ligações 
Redução – diminui a capacidade de reação com outros compostos 
Oxidação – em ambientes de cadeias oxirredutivas 
Introdução de grupos reativos (OH, NH2; SH. COOH) 
Aumento ligeiro de hidrosolubilidade 
2ª FASE – CONJUGÁ-LO PARA TORNAR MAIS SOLÚVEL 
Conjugação – permite aumentar a solubilidade e diminuir a toxicidade 
Feita com monómeros endógenos (aminoácidos e radicais glicosídicos) 
Glucoronidação; sulfuração; Acetilação; Metilação; Conjugação com Glutationa 
Isto ocorre por todo o organismo, em vários compartimentos sub-celulares: 
A maioria é no fígado 
Citoplasma e ER 
Outros organelos 
Microflora – responsável por passar de nitritos a nitratos... 
 
MOLÉCULA ALVO 
É necessário verificar o seu potencial biológico: reatividade, acessibilidade (p.ex. DNA em cadeia 
dupla ou região a ser transcrita), função, etc 
 
TIPOS DE LIGAÇÃO 
Não-covalente 
Covalente 
Abstração de Hidrogénio (há redução) 
Transferência de eletrão 
Reação Enzimática 
OUTCOMES 
Perda de função (p.ex. enzima que perde atividade enzimática) 
Destruição 
Formação de Neoantigenes (p.ex. produção de novos antigenes que são não são reconhecidos e por 
isso causam uma resposta imunitária causando a própria destruição, ou conseguem causar uma 
alteração na célula que passam a ser reconhecidos como externos e não fazer a sua função) 
Desregulação da Expressão Génica 
TOXICIDADE GENÉTICA 
Alvo: DNA 
 Em células somáticas (indivíduo) 
 Em células germinativas (geração seguinte) 
 
Dano em DNA 
 Químico (acrilamida) 
 Radiação Ionizante 
 Ultravioleta – Direto – leva a hiperreação que leva à formação de ligação ente timinas (mismatch) 
- Indireto – formação de radicais livres 
Pode causar: 
Tumores – desarranjo do crescimento celular 
Neoplasias – crescimento de novo 
Benigno vs. Maligno 
Origem – epitelial vs. mesenquimatosa 
DESENVOLVIMENTO DE CANCRO 
Iniciação – início de alterações até fixação do dano 
Promotores – expansão e aumento 
Progressão / Transformação – Maligno 
Metáteses 
 
 
 
 
Muitas vezes alterações em: 
Oncogenes – são oriundos de proto-oncogenes responsáveis pela regulação do crescimento e 
diferenciação celular, que sofreram mutação (ou existem muitas cópias) 
Genes supressores de tumores (TSG) – param o ciclo celular e outros processos como apoptose 
(p.ex. p53) 
 Danos no DNA; ligação a proteínas; Alterações celulares; Invasão local e metástase; SI e 
vascular; 
 
sufixos: 
Benigno – oma 
Maligno mesenquimatoso – sarcoma 
Maligno epitelial - carcinoma 
Crescimento desmesurável, invasão, 
neoangiogénese 
Mecanismos de reparação não foram 
suficientes 
Formação de nova lesão tumoral a 
partir de outra, devido a transferência 
Aula 6 
DISTRIBUIÇÃO 
Existem fenómenos que afetam o transporte 
Barreiras 
Pele - mecânica e química 
Placenta 
Barreira sangue-cérebro 
Barreira sangue-testicular 
Excreção Respiratória 
 Limpeza mucociliar – partículas finas e pouco densas 
Excreção Gastrointestinal 
 Excreção Biliar 
 Circulação entero-hepática 
Excreção Urinária (Rim) 
 Filtração Glomerular – ocorre ativamente a nível da corrente sanguínea 
 Secreção trans-tubular – transporte ativo a favor de enriquecimento da urina 
Outras 
 Leite, suor, cabelo, unhas, saliva 
 
Há uma barreira física (mais eletroquímica) com pequenas fenestrações que permitem trocas rápidas 
para o espaço extracelular. Têm um determinado diâmetro, capacidade de ser hidrofílico (se for 
hidrofóbico é obrigado a entrar nas células da barreira com gastos de energia para depois sair para o 
meio) e efeito de carga. Se as moléculas são muito grandes, há um certo tropismo e ativação do sistema 
imunológico (ativam necrófagos); muito pequenas, passam quase livremente pelas fenestrações. 
Para o lúmen encefálico e meio do sistema nervoso central, é mais comum por astrócitos. 
Estas barreiras podem sofrer alterações fisiológicas e fisiopatológicas. P.ex. em caso de corte e 
inflamação, aumenta o diâmetro das fenestrações nesta zona, havendo maior acumulação. Nos 
tumores, o diâmetro também é maior. 
 
TIPOS DE TRANSPORTE 
1. Por espaços entre células 
2. Canais 
3. Difusão – a carga e hidrofilia têm papel muito importante 
4. Transporte Ativo 
5. Transporte Facilitado – a toxicidade pode ser devida à competição pelo mesmo recetor 
6. Endocitose 
Xenobióticos 
Fatores que afetam o transporte membranar 
Peso molecular 
Carga – q- é poucovantajosa pois há repulsão (fosfolípidos com q-) 
Solubilidade lipídica – torna mais fácil passar pelas membranas (do que por vesículas). Podem 
ganhar função na membrana 
Composição e grossura membranar – tecido epitelial do estômago diferente do tecido do intestino 
grosso 
 
Do ambiente passa pela pele ou mucosa, entra no capilar, é diluído no plasma ou associa-se a 
proteínas (ex. albumina), atravessa a membrana, de acordo com o seu local de atividade, fica no citosol 
ou entra num organelo 
Mitocôndria – atividade de oxirredução muito elevada 
Sistemas porta – secreção hétero-hepática (através da bilis) chega ao intestino e as fezes são 
reabsorvidas 
Momentos de toxicidade em cada órgão 
FÍGADO 
Morte celular – há muita morte celular, mas o fígado consegue suportar poia há muita regeneração 
Perturbação em canais e células (se não houver danos no Duto biliar, etc. não é muito grave) 
Degenerescência gorda do fígado – rapidamente envolve para continuação do processo de cirrose 
Fibrose e Cirrose (devido a inflamação contínua) 
Tumores 
RIM 
Dano Glomerular – Não há filtração (pode haver sangue na urina) 
Dano Tubular 
Ança de Henle – se estiver afetado complica a reabsorção de água 
Dano Papilar 
Função Renal – se houver problemas com as enzimas, pode haver uma alteração da pressão arterial 
que afeta outros órgãos 
PULMÕES 
Lesão no nariz (septo nasal) 
Deposito de inalantes tóxicos, gases e partículas ultrafinas 
Tamanho das partículas 
Limpeza das partículas 
SANGUE 
Células – formação de adutos com proteínas 
Medula-óssea – danos pode provocar leucemia pois deixa de produzir células do sangue 
Hemoglobina 
MÚSCULO CARDÍACO 
Capacidade de contração 
Fibrilação 
In-fluxo de cálcio (músculo) 
Cronotopia (coração) – responsáveis pelo ritmo cardíaco – danos deixam-nas arrítmicas 
OLHO 
Tudo o que entra no sangue pode afetar a zona ocular pois é uma zona altamente vascularizada 
Humor vítreo – se houver perda de volume, pode descolar? 
Córnea – exposição direta