Hepatites A e B

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VÍRUS DAS HEPATITES 
A, B, C, D, E
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INTRODUÇÃO
Hepatite: inflamação dos hepatócitos
CAUSAS
Ingestão abusiva de bebidas alcoólicas 
Infecções bacterianas, fúngicas, por protozoários
Ação de medicamentos hepatotóxicos
Ação de agentes químicos hepatotóxicos
Ação de células citotóxicas (auto-imune)
Infecções virais : HCMV, HSV, FA, VH a,b,c,d,e + VH f,g,tt,sen
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CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA
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HEPATITES VIRAIS
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HEPATITIS A 
VIRUS (HAV)
Transmissão feco-oral
Água e alimentos contaminados com HAV eliminado nas fezes de indivíduos infectados
 Sangue e derivados (raro<<<1%)
 Comum entre crianças que ainda não aprenderam noções de higiene 
 A pessoa pode desenvolver ou não as manifestações da doença; 10 dias após ser infectada ela passa a eliminar o vírus pelas fezes, durante 3 semanas.
 
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HAV: estrutura e classificação
	
 
Capsídeo icosaédrico 27-32 nm 
Sem envelope
RNA ss+ (750 nucleotídeos=7,5 Kb)
Genoma: duas regiões 5’ e 3’não codificadoras, e uma longa ORF (open read frame) codificadora: 11 proteínas 
VPg : clivada nos segmentos P1, P2, P3
Segmento P1 = proteínas estruturais VP1, VP2, VP3 (capsômeros), VP4 (RNA), 2A (capsídeo) 
Segmentos P2 e P3 = proteínas não-estruturais 2B (permeabilidade membranas), 2C (replicacão genoma), 3A (ancoragem 3B e 3D), 3C (protease), 3D (polimerase RNA dependente)
Família Picornaviridae
Gênero Hepatovirus
HAV - Sorotipo único
Reservatório único: seres humanos
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DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE A
Fonte: OMS, 2004
s entre crianças e adultos e regiões
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HEPATITE A: patogênese
Incubação: 4 semanas (2-6)
Cavidade Oral  Trato GI  Fígado via sangue
Replicação nos hepatócitos (poucos danos celulares)  liberação via bile  intestinos 7-10 dias antes do aparecimento dos sintomas clínicos
Danos hepáticos e síndrome clínica resultam da resposta imune e não do efeito citopático direto do virus HAV
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HEPATITE A: clínica
			DOENÇA AGUDA COM:
Aparecimento discreto dos sintomas (exs. febre baixa, fadiga, dores abdominais, perda de apetite, náuseas, vômitos)
Icterícia ou níveis elevados das aminotransferases séricas, urina escura castanho-avermelhada, fezes amarelo-esbranquiçadas
Icterícia: 6-14 anos (40-50%) e > 14 anos (70-80%)
Adultos são geralmente mais sintomáticos
Complicações são raras: hepatite fulminante/colestática 			
Muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-4 semanas
Recuperação completa: 99% dos casos
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EVOLUÇÃO DA HEPATITE A
FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)
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PREVENÇÃO
A prevenção inclui a utilização de água fervida ou clorada, e consumo de alimentos cozidos
 
Deve-se lavar as mãos com água e sabão antes das refeições
Vacinação (pré-exposição)
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HEPATITIS B VIRUS (HBV)
Transmissão parenteral: sangue e hemoderivados, contato sexual, uso compartilhado de seringas e agulhas contaminadas
 
Países em desenvolvimento: Gestantes podem transmitir para o bebê sendo a hora do parto a de maior risco (90%)
1/3 adultos são assintomáticos!!!
		Concentração de HBV: alta (sangue e 		exudatos), moderada (sêmen, 				secreções vaginais e menstruais) e 			baixa (urina, fezes, suor, saliva, 			lágrimas e leite)
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HBV: estrutura e classificação 
 Família Hepadnaviridae
Gênero Hepadnavirus 
 
 Virus envelopado
 DNA ds incompleto Circular
 Vírion = partícula de Dane 
 Virus estável, muito resistente, o que o torna bastante infecioso !
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Três tipos de partículas de natureza lipoproteíca:
 Partícula de Dane1 = vírion 42nm, completa, simetria icosaédrica
 Duas outras sem material genético, resíduos membranas células contaminadas, contendo o HBsAg 
 Estrutura esférica2 22nm, proteína : lipídeo (1:1)
 Estrutura tubular3, 200nm >>> conteúdo lipídico
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 DNAds circular incompleto
 Complexo da polimerase
 Estruturas gênicas: S, C, P, X
GENE S: codifica proteínas das espículas do envelope externo (HBsAg), tb participa na adsorção do HBV às membranas dos hepatócitos
GENE C: codifica Ag core (HBcAg) capsídeo + HBeAg (Ag solúvel, não-estrutural). Ambos Ag induzem produção de IgM e IgG, anti-HBcAg, anti-HBeAg (soro pcts HBV+)
GENE P: codifica polimerase (duplicação DNA e TR)
GENE X: codifica proteína X transativadora da transcrição viral ~ replicação (transcrição DNA do HBV)
	
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ANTÍGENO HBs = HBsAg
Vários subtipos
1 determinante de grupo = a (comum a todos os sorotipos)
4 determinantes de subtipos = d, y, w, r
Combinações + usuais: adw, adr, ayw, ayr
Em cada subtipo há variedades antigênicas (nos) = adw2, adw4, ayw1, ayw2
Américas do Sul e Norte: adw
Brasil é também destaque o subtipo ayw
Distribuição geográfica dos subtipos : local das origens e migração das populações humanas infectadas – Importância epidemiológica
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DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE B
HBsAg Prevalence
³8% - High 
 2-7% - Intermediate 
 <2% - Low
Fonte: OMS, 2004
IMPORTANTE:
HBV >>> 10X + HIV
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FASES 
Período de incubação: 
 60-90 dias (45-180 dias)
Fase pré-ictérica ou Fase prodrômica : quando surgem os primeiros sintomas inespecíficos (3-10 dias): mal-estar generalizado, cansaço, falta de apetite, febre baixa, rash cutâneo, dores de cabeça, musculares e nas articulações ,a urina se torna escura 1-2 dias antes de aparecer a icterícia
Fase ictérica (1-3 semanas): icterícia, hepatomegalia, bilirrubinemia, bilirrubinúria, fezes claras (massa de vidraceiro), aumento das transaminases
 < 5 anos <10% > 5 anos 30-50%
Fase de convalescença ( semanas-meses): os sintomas começam a desaparecer gradativamente. Recuperação total: 95% casos
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EVOLUÇÃO DA HEPATITE B
Morte
< 5 anos 30-90%; > 5 anos 2-10%
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HEPATITIS D VIRUS (HDV) 
HBsAg
RNA
Transmissão:
Uso de drogas injetáveis e 
contato sexual
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 HDV : estrutura e classificação
Família Deltaviridae, Gênero Deltavirus
Vírus envelopado, 35-37nm, 1.700 nucleotídeos=1,7kb
Menor vírus de mamíferos
Vírus defectivo ou “agente sub-viral satélite”, que requer co-infecção com o HBV para sua replicação. 
 Genoma RNAss - circular, complexado com o Ag Delta (proteína codificada pelo genoma do HDV)
 Envelope lipídico contém Ag superfície (HBsAg) codificado pelo genoma do HBV 
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DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA
INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE D
 
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HEPATITE D: patogênese
Mediação por resposta imune
Existem 2 formas de hepatite D: S e C
 
(S) Superinfecção com HBV: 
	aquisição de hepatite D em portadores crônicos de hepatite B (70-80% versus 15-30% pcts com HBV sozinho) 
(C) Co-infecção com HBV:
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HEPATITIS C 
VIRUS (HCV)
Transmissão parenteral: 
 usuários de drogas injetáveis 4X>HIV
 usuários de cocaína (erosões nasais)
 piercings, tatuagens
 transfusão (1991- triagem)*
 transplantes (doadores infectados)*
 exposição ocupacional a sangue 
 nascimento de mãe HCV+ **
 contato sexual (parceiros infectados e/ou múltiplos parceiros) ***
OMS: 3% população +++África e Ásia
Américas 1,7%
1989
* agora raras; ** só com alta [viral ] ***difícil
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HCV: estrutura e classificação
Família Flaviviridae, Gênero Hepacavirus
Vírus envelopado, 60nm, RNAss+ 9,5kb
Reservatórios: homens e chimpanzés
6 genotipos e vários subtipos/prevalência geográfica: classificação feita com base na alta variabilidade das glicoproteínas do envelope
G1a: Américas do Sul e Norte, Austrália
G1b: Europa e Ásia
G2a: Japáo e China
G2b: EUA e norte Europa
G3: Austrália e sul Ásia
G4: África Setentrional e Central, Oriente Médio
G5: África do Sul
G6: Sudoeste asiático
Brasil 65% G1; 4,6% G2; 30,2% G3; 0,2% G4; 0,1% G5
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DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO 
PELO VÍRUS DA HEPATITE C
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EVOLUÇÃO DA HEPATITE C
Incubação:6-8-semanas
75-80% assintomáticos
Infecção aguda: icterícia LEVE
Indice fatalidade: baixo (<1%)
Infecção crônica: 60-85%
Hepatite crônica: 10-70% 
Cirrose: <5%-20%
Mortalidade: 1%-5%
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FONTES DE INFECÇÃO
Sexual 15%
Outras 1%*
Desconhecidas 10%
Usuários drogas injetáveis 60%
Transfusão 10%
(antes da triagem)
* Nosocomial; iatrogênica; perinatal
Fonte:
Ocupacional 4%
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HEPATITE C CRÔNICA
Fatores promotores de progressão ou severidade: 
Alto consumo de bebidas alcoólicas
> 40 anos no momento da infecção
Co-infecção com HIV
Co-infecção crônica com HBV
Sexo masculino
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HEPATITIS E VIRUS (HEV): estrutura & classificação 
 Família Caliciviridae 
 Vírus não-envelopado RNA ss + , 27-32nm, 7,5 kb
 Cultivo fastidioso, detecção com painel de Ac específicos (ELISA)
 Fonte de contaminação feco-oral: transmissão entérica
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DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA HEPATITE E 
 
FONTE: OMS, 2004
Epidemias de hepatite E confirmadas > 25% das hepatites não ABC
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HEV: EPIDEMIOLOGIA
Causa doença similar à hepatite A, incubação 40 dias (15-60), evolução para cura, curso benigno, severidade doença >>>> idade, sem caráter crônico, mas que causa alta mortalidade (20%) em mulheres grávidas trimestres 2 e 3 (sem explicação) versus fatalidade geral 3%
Casos esporádicos e epidemias (f ) consumo de água contaminada por fezes HEV+. Ex. India 2 milhões de novos casos/ano
Casos HEV+ em viajantes para áreas endêmicas: beber somente água mineral, evitar uso de gelo, evitar comer alimentos crus (frutos do mar, vegetais e frutas)
Brasil: mineiros da região Amazônica, pcts hemodiálise Inst.Infectologia SP, comunidades rurais e urbanas do município do RJ, RJ.
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DIAGNÓSTICO DA HEPATITE A 
A confirmação é feita através de exames sorológicos
Detecção da presença de anticorpos IgM, que já podem ser detectados a partir do 7º dia do início dos sintomas
IgG + 1-3 semanas depois: sugere infecção prévia ou vacinação
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DIAGNÓSTICO DA HEPATITE B
 Os marcadores sorológicos surgem em tempos diferentes. 
 Normalmente, o primeiro é o HBsAg (1-3 meses) = presença do HBV.
 Um pouco mais tarde (mas às vezes ao mesmo tempo) surge HBeAg = HBV está se multiplicando (+ >>>perigo de contágio).
 Só depois surgem os anticorpos: o primeiro é o anti-HBc; em seguida, se as defesas imunológicas estiverem funcionando corretamente, surge o anti-HBe, como resposta ao HBeAg = seroconversão.
 A multiplicação do vírus diminui e, se nada alterar o curso normal, desaparece o HBsAg e surge o anticorpo anti-HBs, que permanece no organismo para o resto da vida e confere imunidade. 
 A presença do HBeAg (>8 semanas) indica que a hepatite está entrando numa fase crônica. A permanência do HBsAg (+seis meses) confirma a cronicidade 
 A realização de biopsia hepática pode ser necessária quando há indícios do HBV por + 6 meses, para avaliar a gravidade das lesões do fígado. 
 Como a infecção crónica pelo HBV é uma doença sexualmente transmissível, deve-se realizar testes para detectar a eventual presença do HIV. 
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DIAGNÓSTICO DA HEPATITE D 
AGUDA: hepatite delta é uma forma rara, 90% dos casos está relacionada com a toxicodependência intravenosa. 
Existem dois marcadores para a hepatite D: IgM anti-delta e anti-delta total. Eles são + nas duas formas de hepatite D (S & C), mas habitualmente com um título superior na superinfecção (S). 
CRONICA: só existe hepatite delta em pacientes HBsAg +. 
Portanto,o anticorpo anti-delta (anti-VHD) deve ser pesquisado em todos os pcts HBsAg +. 
A suspeita de hepatite crónica delta é baseada na + do anti-VHD e do IgM anti-delta. Quase todos os doentes com hepatite delta apresentam tb o anti-HBe +.
É também possível a determinação do Ag delta no tecido hepático.
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DIAGNÓSTICO DA HEPATITE C
ELISA- teste sorológico, que é usualmente + em 2-5 meses após a infecção 
Hoje: Testes com 99% especificidade e sensibilidade 
Testes confirmatórios:
PCR (+1-2 semanas PI) quanti- e qualitativo
RIBA (recombinant immunoblot assay)- busca 2 ou + anticorpos aos antígenos do HCV viral antigens
Antes do tratamento fazer a genotipagem
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BIBLIOGRAFIA
SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. Cap.11. 
http://patmicro.med.sc.edu.
http://www.hepcentro.com.br/hepatite
PEREIRA, F.E.L.; GONÇALVES, C.S Hepatite A, revisão. Rev.Soc.Bras.Med.Trop., v.36, n.3, p.387-400, 2003.
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This is an electron micrograph of HAV that causes hepatitis A. See the next slide for specifics about this virus. 
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Hepatitis A is caused by HAV, a 27-nm ribonucleic acid (RNA) agent that is classified as a picornavirus. Only one serotype has been observed among HAV isolates collected from various parts of the world. HAV causes both acute disease and asymptomatic infection. HAV does not cause chronic infection. Total antibody to HAV develops in response to infection and confers lifelong immunity from future HAV infection. 
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HAV infection prevalence is high or intermediate in the areas noted in red, blue, and green. Hepatitis A vaccine is recommended for persons who travel or work in these areas. Yellow indicates the areas where HAV infection prevalence is low (including the United States). HAV infection prevalence is very low in the areas shown in tan. 
Note: This slide has been generalized from available data.
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The diagnosis of acute HAV infection is confirmed during the acute or early convalescent phase of infection by the presence of IgM antibodies to HAV (IgM anti-HAV). IgM anti-HAV is generally present 5-10 days before the onset of symptoms and is no longer detectable in the vast majority of patients 6 months later. IgG anti-HAV, which also appears early in the course of infection, remains detectable for the lifetime of the individual and confers lifelong protection against infection. Commercial tests are available for the detection of IgM and total (IgM and IgG) anti-HAV in serum.
In infected persons, HAV replicates in the liver, is excreted in bile, and is shed in the stool. Peak infectivity occurs during the 2-week period before onset of jaundice or elevation of liver enzymes, when the concentration of virus in stool is highest. The concentration of virus in stool declines after jaundice appears. Children and infants can shed HAV for longer periods than adults, up to several months after the onset of clinical illness. Chronic shedding of HAV in feces does not occur; however, shedding can occur in persons who have relapsing illness. Viremia occurs soon after infection and persists through the period of liver enzyme (alanine aminotransferase [ALT]) elevation. 
HAV RNA can be detected in the blood and stool of most persons during the acute phase of infection by using nucleic acid amplification methods, such as PCR, and nucleic acid sequencing has been used to determine the relatedness of HAV isolates. These methods, however, are available in only a limited number of research laboratories and are not used generally for diagnostic purposes.
Figure 2-4. Hepatitis A virus (HAV) serologic events. Fecal shedding of HAV is first seen during the latter half of the incubation period, before the development of histopathologic changes in the liver, and reaches a peak with the onset of symptoms and elevation of the alanine aminotransferase levels. Viral shedding declines rapidly thereafter and is often absent within a week after the onset of symptoms. Viremia is usually short-lived. Immunoglobulin M (IgM) antibodies to HAV appear concomitant with the onset of symptoms, reach peak levels within several weeks, and may disappear at 3 to 6 months. In contrast, immunoglobulin G (IgG) antibodies to HAV, the neutralizing, protective antibody, reach peak levels during the convalescent phase and decline slowly over many decades. (Adapted from Brown et al. [].)
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Good hygienic practices and adequate sanitation are important elements in the prevention of HAV infection, particularly in the developing world. However, hepatitis A vaccine is the key component in the overall strategy to prevent HAV infection in the United States. Immune globulin is also available for pre-exposure and post-exposure prophylaxis. 
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This is an electron micrograph of HAV that causes hepatitis A. See the next slide for specifics about this virus. 
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Acute hepatitis B is usually self limiting and benign, but may progress to chronic hepatitis
B in a proportion of patients. 
In 95% of neonates and 3–5% of adults, acute HBV infection does not clear spontaneously and chronic infection can persist for years.
10–30% of chronically infected patients develop chronic hepatitis, which may lead to more serious conditions including cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma.
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Acute hepatitis B is usually self limiting and benign, but may progress to chronic hepatitis B in a proportion of patients. 
In 95% of neonates and 3–5% of adults, acute HBV infection does not clear spontaneously and chronic infection can persist for years.
10–30% of chronically infected patients develop chronic hepatitis, which may lead to more serious conditions including cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma.