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DESCRIÇÃO Apresentação de aspectos químicos, biossintéticos e da ocorrência dos policetídeos, quinonas, terpenos e heterosídeos cardiotônicos. PROPÓSITO Compreender a origem, os métodos extrativos e aspectos farmacológicos e toxicológicos de policetídeos, quinonas, terpenos e heterosídeos é importante para a formação do profissional de farmácia no que se refere ao conhecimento químico-analítico de produtos naturais, como, por exemplo, controle de qualidade de extratos vegetais e perícia investigativa (perito investigativo/criminal). OBJETIVOS MÓDULO 1 Descrever os aspectos químicos, biossintéticos e a ocorrência dos ácidos graxos MÓDULO 2 Descrever os aspectos químicos, biossintéticos e a ocorrência dos policetídeos aromáticos e quinonas MÓDULO 3 Descrever os aspectos químicos, biossintéticos e a ocorrência dos terpenos MÓDULO 4 Descrever os aspectos químicos, biossintéticos e a ocorrência dos heterosídeos cardiotônicos e saponinas INTRODUÇÃO Neste conteúdo, você verá que existe um grande percurso até o isolamento e a identificação de um fármaco natural. Verá também que nem todo fármaco natural é utilizado na sua forma isolada, mas sim junto com as outras moléculas presentes na sua fonte natural, em seu estado natural. Para fontes vegetais, por exemplo, o nome dado a esse conjunto de moléculas é fitocomplexo, presente nos extratos, nas tinturas etc. Muitas vezes, utiliza-se o conjunto das moléculas (fármacos), não porque não tenha sido feito o isolamento delas e/ou testadas suas atividades biológicas, mas porque, devido às interações sinérgicas entre esses componentes, as atividades biológicas observadas para a mistura costumam ser mais pronunciadas do que para os constituintes (fármacos) na forma isolada. Na maioria das vezes, os responsáveis pelas atividades biológicas observadas pelo uso medicinal dos produtos naturais são os metabólitos secundários. Neste estudo, além do foco na biossíntese de metabólitos secundários específicos – policetídeos, ácidos graxos e quinonas, terpenos, heterosídeos cardiotônicos e saponinas –, será tratado o papel fisiológico deles nos organismos de origem, e ainda suas estruturas padrão, atrelando- as às propriedades físico-químicas e metodologias utilizadas na extração da fonte natural. Por fim, aqui você conhecerá as principais drogas vegetais clássicas de uso medicinal com base nos efeitos biológicos de componentes pertencentes ao grupo dos policetídeos (ex.: ácidos graxos), quinonas (ex.: antraquinonas) e terpenos (ex.: saponinas). FITOCOMPLEXOS Conjunto de todas as substâncias, originadas do metabolismo primário ou secundário, responsáveis, em conjunto, pelos efeitos biológicos de uma planta medicinal ou de seus derivados. MÓDULO 1 Descrever os aspectos químicos, biossintéticos e a ocorrência dos ácidos graxos ÁCIDOS GRAXOS Apesar da origem pela via do acetato, de forma geral os ácidos graxos são considerados metabólitos primários, pois ocorrem praticamente em todos os organismos vivos; são de ampla distribuição na natureza, produzidos em grande quantidade pelo metabolismo basal e com funções fisiológicas conhecidas. Os ácidos graxos naturais são ácidos carboxílicos que possuem uma longa cadeia carbônica, sem ramificações. Contam com um número par de átomos de carbono – de 4 a 30 –, sendo os ácidos graxos com 16 ou 18 átomos de carbonos, como o ácido palmítico e o ácido linoleico , os mais abundantes na natureza. Observe que nas estruturas dos dois ácidos existe uma diferença marcante: a cadeia carbônica do ácido palmítico é saturada e a do ácido linoleico é insaturada – este apresenta insaturações na forma de duplas ligações. A presença de duplas ligações nas moléculas dos ácidos graxos interfere diretamente nas propriedades físico-químicas deles, como, por exemplo, o estado físico em que se encontram à temperatura ambiente. A matéria em que se tem uma grande quantidade de ácidos graxos saturados é sólida, enquanto aquela em que se tem ácidos graxos insaturados é líquida. (C16) (C18) javascript:void(0) Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Representação estrutural do ácido palmítico ( ) e do ácido linoleico ( ) EXEMPLO Você pode perceber isso quando observa o óleo vegetal, que é repleto de ácidos graxos insaturados e é líquido em temperatura ambiente. Já a manteiga e a banha de porco contêm alto teor de ácidos graxos saturados e, por isso, são sólidos em temperatura ambiente. Foto: Shutterstock.com Fonte: Diana Gesto Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. / wikiciencias casadasciencias / CC0 ©- doi.org/10.24927/rce2014.278 Representação de empacotamento de ácidos graxos. Isso ocorre devido às interações intermoleculares entre as moléculas de ácidos graxos, como a ligação de hidrogênio e forças Van der Waals. C16 C18 Imagem: self-made / CC-BY-2.5 / wikimedia commons Isômeros cis e trans de ácidos graxos. Em praticamente todos os ácidos graxos insaturados naturais, a estereoquímica da ligação dupla é Z (cis). Essa configuração desfaz a linearidade das moléculas e dificulta o empacotamento, devido ao distanciamento das cadeias hidrocarbônicas. Os ácidos graxos poli-insaturados, como o ácido docosa-hexaenoico, também podem ser chamados de poliacetilenos, pois apresentam estruturas com unidades repetidas , semelhantes às dos polímeros orgânicos poliacetilenos ou polietinos. Imagem: Edgar181/ CC0/ wikimedia commons Estrutura química do ácido docosa-hexaenoico. Imagem : Sponk /CC0/ wikimedia commons Estrutura química geral dos poliacetilenos. Antes de abordarmos as funções dos ácidos graxos, vale a pena lembrar que eles são os constituintes monoméricos da maioria dos lipídeos, como os triacilgliceróis, os fosfolipídeos e os cerídeos. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva Representação estrutural de triacilglicerol, cera e fosfolipídeo As funções dos ácidos graxos nos vegetais são diversas, estando elas atreladas às funções dos lipídeos como: CONSTITUINTES DE MEMBRANAS CELULARES: Ex.: fosfolipídeos e galactolipídeos. PROTEÇÃO FÍSICA: Ceras que compõem a cutícula protetora reduzindo a perda de água de tecidos vegetais expostos. RESERVA ENERGÉTICA: (C2H2)n javascript:void(0) javascript:void(0) javascript:void(0) Ex.: óleos de oleossomos vegetais. Os ácidos graxos estão presentes também nas gorduras. As gorduras e os óleos existem principalmente na forma de triacilgliceróis, onde o grupo acil vem das três porções de ácido graxo unidas por meio de ligações éster com os três grupos hidroxila do glicerol. A diferença entre óleos e gorduras está relacionada ao tipo de ácido graxo que compõe os seus triacilgliceróis. Quanto maior o número de insaturações nos ácidos graxos, menor é o ponto de fusão de uma substância. Sendo assim: Foto: Shutterstock.com Óleo. ÓLEOS Apresentam-se no estado líquido à temperatura ambiente e costumam ser de origem vegetal. Classifica-se um lipídeo como óleo se pelo menos dois grupamentos forem insaturados. Foto: Shutterstock.com Gordura. GORDURAS Sólidas à temperatura ambiente, geralmente são provenientes de origem animal. Classifica-se um lipídeo como gordura se o triacilglicerol deste tiver pelo menos dois grupamentos de ácido graxo saturados. Enquanto os animais utilizam as gorduras para a armazenar energia, as plantas utilizam os óleos para armazenar tanto energia como carbonos, sendo eles as formas mais importantes de armazenamento de carbono reduzido (carbono com baixo número de oxidação) em muitas sementes, principalmente nas sementes de oleaginosas. SEMENTES DE OLEAGINOSAS Sementes de oleaginosas, como as de mamona, contêm em média 18% de proteína e 48% de lipídeos; carboidratos são ausentes. Imagem: Fisiologia e desenvolvimento vegetal. TAIZ et.al 2017, p.349. Imagem de microscopia eletrônica de óleos de uma plântula de pepino. Na maioria das sementes, os óleos são compostos por triacilgliceróis armazenados no citoplasma das células do cotilédone ou endosperma, emorganelas conhecidas como oleossomos ou esferossomos ou, ainda, corpos lipídicos. COTILÉDONE É a primeira ou cada uma das primeiras folhas de um embrião das angiospermas e gimnospermas. Em algumas espécies, pode ser um órgão de reserva para o desenvolvimento da plântula na germinação, ou pode apresentar coloração verde e ter função fotossintética após a germinação. BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS Os ácidos graxos são formados pela combinação linear de unidades de dois carbonos (C2) provenientes do acetil-CoA da via do acetato, fazendo com que a maioria das suas estruturas finais tenha um número par de átomos de carbono. Em plantas, os ácidos graxos são sintetizados principalmente nos plastídeos (oleoplastos), enquanto, em animais, eles são sintetizados principalmente no citosol. Os processos de biossíntese dos ácidos graxos são conhecidos por serem catalisados por enzimas ácido graxo sintases. Nos animais, acredita-se que a enzima é uma proteína multifuncional que contém todas as atividades catalíticas necessárias, ou um conjunto de enzimas mantidas juntas em um complexo, coletivamente conhecido como ácido graxo sintase. Nas bactérias e plantas, utiliza-se o conjunto de enzimas de maneira separada. A proteína ácido graxo sintase tem um sítio de ligação à proteína carregadora de acil(a) (ACP) (Do inglês acyl carrier protein) e um outro sítio de resíduo de cisteína (Cys) que se liga ao domínio β-cetoacil do ácido graxo em formação. Dessa maneira, o acetil-CoA e o malonil-CoA são convertidos javascript:void(0) javascript:void(0) javascript:void(0) em novos tioésteres, sucessivamente transferidos de ésteres de coenzima A e ligados aos grupos tiol (-SH) de cisteína (Cys) e de proteína carregadora de acil (ACP). PLASTÍDEOS Também chamados de plastos, são organelas celulares encontradas em células vegetais que apresentam funções de fotossíntese, síntese de aminoácidos e ácidos graxos, além de armazenamento (ex.: cloroplastos, amiloplastos, eleoplasto). Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P.M. 2009, p. 37. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Conversão de acetil-CoA e malonil-CoA em tioésteres na ácido graxo sintase. Ao observamos a representação da figura, podemos perceber que a biossíntese de ácidos graxos nos vegetais se inicia pela reação de condensação do tipo Claisen entre o acetil e malonil na ácido graxo sintase. O malonil-CoA, por sua vez, tem origem na carboxilação do acetil-CoA, por meio do ataque nucleofílico à carbonila da carboxila da enzima biotina. CONDENSAÇÃO DO TIPO CLAISEN A condensação de Claisen é uma reação química que se dá entre dois compostos carbonilados (ex.: tioésteres acetil-CoA e Malonil-CoA), tendo como produto um β-ceto-éster (ex.: acetoacetil-ACP). Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 17. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Representação de origem biossintética de malonil-CoA a partir do acetil-CoA. Veja agora, na figura a seguir, as etapas de biossíntese de ácidos graxos. javascript:void(0) Imagem: Fisiologia e desenvolvimento vegetal. TAIZ et.al 2017, p.347. Rota biossintética de ácidos graxos em plastídeos Confira, a seguir, alguns pontos importantes de algumas das etapas da biossintética de ácidos graxos em plastídeos. ETAPA 1 A união via condensação de Claisen de uma molécula de acetil-CoA com a de malonil-ACP, seguida de uma descarboxilação ( ), produz o acetoacetil-ACP (ou β-cetoacil-ACP). Veja que o acetoacetil-ACP é um β-ceto-éster, produto da condensação de Claisen. ETAPA 2 O ácido graxo de quatro carbonos e outra molécula de malonil-ACP tornam-se, então, os novos substratos para a enzima condensadora, resultando na adição de outra unidade de dois carbonos à cadeia em crescimento. O ciclo continua até que 16 ou 18 carbonos tenham sido adicionados. ETAPA 3 Alguns ácidos graxos de 16 carbonos (16:0-ACP) são liberados da maquinaria da ácido graxo sintase, mas a maioria das moléculas é alongada para 18:0-ACP e, de maneira eficiente, convertida em ácido graxo insaturado 18:1-ACP, por uma enzima dessaturase. Portanto, 16:0-ACP e 18:0-ACP são os principais produtos da síntese de ácidos graxos em plastídios (tabela 1). 16:0-ACP Quando dizemos que o ácido graxo apresenta estrutura 16:0, queremos dizer que ele apresenta 16 átomos de carbono e nenhuma insaturação na sua cadeia. Tabela 1: Ácidos graxos comuns em tecidos de vegetais superiores. Nome do ácido graxo Estrutura Ácidos graxos saturados Ácido láurico (12:0) −1 CO2 CH3(CH2)10 CO2 H javascript:void(0) Nome do ácido graxo Estrutura Ácido mirístico (14:0) Ácido palmítico (16:0) Ácido esteárico (18:0) Ácidos graxos insaturados Ácido oleico (18:1) Ácido linoleico (18:2) Ácido linolênico (18:3) Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal Elaborado por: Jessica Hellen Souza da Silva. As insaturações dos ácidos graxos insaturados são formadas nos ácidos graxos 16:0 e 18:0 por meio da ação de uma série de isoenzimas dessaturases. Cada dessaturase insere uma ligação dupla em uma posição específica na cadeia do ácido graxo, e as enzimas atuam sequencialmente para formar os produtos finais 18:3 e 16:3. Na figura a seguir, você pode ver a representação de uma sequência de estruturas de ácidos graxos saturados e insaturados, biossintetizados em diversos tipos de organismos. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 45. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Representação de sequência de estruturas de ácidos graxos saturados e insaturados. ISOENZIMAS DESSATURASES Isozimas dessaturases são proteínas integrais de membrana encontradas em cloroplastos e no retículo endoplasmático (RE). ETAPA 4 CH3(CH2)12 CO2 H CH3(CH2)14 CO2 H CH3(CH2)16 CO2 H CH3(CH2)7CH = CH(CH2)7 CO2 H CH3(CH2)4CH = CH— CH2— CH = CH(CH2)7 CO2 H CH3 CH2 CH = CH— CH2— CH = CH— CH2— CH = CH— (CH2)7 CO2 H javascript:void(0) Uma vez sintetizados nos oleoplastos, os ácidos graxos são armazenados ou utilizados na forma de glicerolipídeos (glicerolipídeos de membranas e glicerolipídeos dos corpos lipídicos). Os ácidos graxos são esterificados ao glicerol como nas estruturas representadas na figura a seguir. Imagem: Fisiologia e desenvolvimento vegetal. TAIZ et.al 2017, p.345. Estruturas de glicerolipídeos de vegetais. As primeiras etapas na síntese de glicerolipídeos são reações de esterificação (acilação) que transferem ácidos graxos da acil-ACP ou acil-CoA para o glicerol-3-fosfato, formando ácido fosfatídico. A ação de uma fosfatase específica produz diacilglicerol (DAG) a partir do ácido fosfatídico, que, em sequência, sofre mais uma esterificação para gerar o triacilglicerol (TAG) ou triglicerídeo. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 39. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Síntese de glicerolipídeos. O ácido fosfatídico também pode ser convertido diretamente em outros glicerolipídeos, como fosfatidilinositol ou fosfatidilglicerol. E o DAG pode originar fosfatidiletanolamina ou fosfatidilcolina. Imagem: Fisiologia e desenvolvimento vegetal. TAIZ et.al 2017, p.347. Rotas de biossíntese de glicerolipídeos. Como representado na figura a seguir, a biossíntese dos glicerolipídeos ocorre nos plastídeos e no retículo endoplasmático (RE), por rotas bioquímicas denominadas rota procariótica e rota eucariótica. ROTA PROCARIÓTICA Nos cloroplastos, a rota procariótica utiliza os produtos 16:0-ACP e 18:1-ACP da síntese de ácidos graxos para sintetizar ácido fosfatídico e seus derivados. Alternativamente, os ácidos graxos podem ser exportados ao citoplasma como ésteres de CoA. ROTA EUCARIÓTICA No citoplasma (citosol), a rota eucariótica utiliza um conjunto separado de aciltransferases no RE, para incorporar os ácidos graxos no ácido fosfatídico e seus derivados. Durante a germinação das sementes, os lipídeosde reserva são convertidos em carboidratos. Imagem: Fisiologia e desenvolvimento vegetal. TAIZ et.al 2017, p.349. Conversão de lipídeos de reserva em sacarose. MAS POR QUE ISSO ACONTECE? As plantas não são capazes de transportar gorduras dos cotilédones para outros tecidos da plântula em desenvolvimento, de modo que elas precisam converter os lipídeos armazenados em uma forma mais móvel de carbono, em geral sacarose. Esse processo envolve diversas etapas, as quais estão localizadas em diferentes compartimentos celulares, tais como os corpos lipídicos, glioxissomos, mitocôndrias e citosol (como visto na figura anterior). 1 A conversão de lipídeos em sacarose nas sementes oleaginosas começa com a hidrólise dos triacilgliceróis armazenados nos corpos lipídicos; estes liberam ácidos graxos que sofrem oxidação para produzir unidades de acetil-CoA no peroxissomo denominado glioxissomo, uma organela delimitada por uma única camada de membrana, encontrada nos tecidos de armazenagem de sementes oleaginosas. Ainda no glioxissomo, o acetil-CoA é metabolizado para produzir succinato, o qual é transportado do glioxissomo para a mitocôndria, onde é convertido primeiro a fumarato e então a malato. 2 3 javascript:void(0) javascript:void(0) O processo termina no citosol; o malato é transportado da mitocôndria para o citosol, onde é convertido a glicose e outros intermediários, como a sacarose via glicogênese. A união de uma molécula de glicose com uma de frutose gera então a sacarose. ATENÇÃO Vale destacar que a germinação é um processo anfibólico que envolve reações catabólicas de degradação de reservas e reações anabólicas para a produção de novas células e organelas do embrião. Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre óleos vegetais de interesse farmacêutico. VERIFICANDO O APRENDIZADO 1. APESAR DA ORIGEM NA VIA DO ACETATO, OS ÁCIDOS GRAXOS COSTUMAM SER CONSIDERADOS METABÓLITOS PRIMÁRIOS. ASSINALE A ALTERNATIVA QUE CONTÉM APENAS CARACTERÍSTICAS REFERENTES AOS ÁCIDOS GRAXOS DE MANEIRA GERAL: A) São macromoléculas que ocorrem praticamente em todos os organismos vivos; são de ampla distribuição na natureza e com funções fisiológicas conhecidas. B) São macromoléculas que ocorrem praticamente em todos os organismos vivos; são de ampla distribuição na natureza e com funções fisiológicas desconhecidas. C) São micromoléculas que ocorrem praticamente em todos os organismos vivos; são de ampla distribuição na natureza e com funções fisiológicas desconhecidas. D) São micromoléculas que ocorrem praticamente em todos os organismos vivos; são de ampla distribuição na natureza e com funções fisiológicas conhecidas. E) São micromoléculas que ocorrem em organismos vivos específicos; de distribuição restrita na natureza e com funções fisiológicas desconhecidas. 2. DENTRE AS DIVERSAS FUNÇÕES DOS LIPÍDEOS NOS ORGANISMOS VIVOS, OS VEGETAIS OS UTILIZAM COM UMA FINALIDADE DIFERENTE DA RESERVA ENERGÉTICA. ASSINALE A ALTERNATIVA CORRESPONDENTE A ESSA FINALIDADE: A) Reserva de nitrogênio (N) B) Reserva de carbono (C) C) Reserva de enxofre (S) D) Proteção térmica E) Proteção física GABARITO 1. Apesar da origem na via do acetato, os ácidos graxos costumam ser considerados metabólitos primários. Assinale a alternativa que contém apenas características referentes aos ácidos graxos de maneira geral: A alternativa "D " está correta. Os ácidos graxos são micromoléculas produzidas pelo metabolismo de lipídeos. Nos vegetais, eles podem ser obtidos tanto pela biossíntese direta via acetato, como pela mobilização de reservas por meio da hidrólise de triacilgliceróis. Nos animais, a obtenção dos ácidos graxos vem majoritariamente da ingesta de triacilgliceróis da dieta, não ocorrendo a biossíntese direta dos ácidos graxos. Portanto, apesar de biossintetizados diretamente pela via do acetato, que é considerada uma via metabólica secundária, eles são considerados metabólitos primários por sua ampla ocorrência na natureza e funções fisiológicas conhecidas. 2. Dentre as diversas funções dos lipídeos nos organismos vivos, os vegetais os utilizam com uma finalidade diferente da reserva energética. Assinale a alternativa correspondente a essa finalidade: A alternativa "B " está correta. Os ácidos graxos são os constituintes monoméricos da maioria dos lipídeos, como dos triacilgliceróis de óleos e gorduras. Enquanto os animais utilizam as gorduras para armazenar energia, as plantas utilizam os óleos para armazenar tanto energia como carbonos, sendo eles as formas mais importantes de armazenamento de carbono reduzido em muitas sementes, principalmente nas sementes oleaginosas. MÓDULO 2 Descrever os aspectos químicos, biossintéticos e a ocorrência dos policetídeos aromáticos e quinonas POLICETÍDEOS AROMÁTICOS Os policetídeos aromáticos podem ser definidos como metabólitos secundários que normalmente são biossintetizados por meio de condensação de unidades acetila e malonila por enzimas especializadas, as policetídeo-sintases. Assim como ocorre com as ácido graxo-sintases, toda a sequência de reações é realizada por um complexo de enzimas que converte acetil-CoA e malonil-CoA em um produto final, sem fornecer nenhum intermediário livre detectável. Esses complexos de enzimas combinam as atividades da policetídeo-sintase e da policetídeo-ciclase, que compartilham muitas semelhanças estruturais com as ácido graxo-sintases, incluindo uma proteína carreadora de acila, um resíduo reativo de cisteína e uma atividade análoga de β-cetoacil-sintase. BIOSSÍNTESE DE POLICETÍDEOS AROMÁTICOS No módulo anterior, você viu que na biossíntese dos ácidos graxos a redução da cadeia β-cetoacil-ACP (um β-cetoéster), com remoção de grupo ceto, proporciona o crescimento de uma cadeia de hidrocarboneto. Porém, na ausência desse processo de redução, a cadeia (que passa a ter vários grupos poli-β-ceto) em crescimento precisa ser estabilizada na superfície da enzima até que a cadeia esteja pronta em comprimento, com 16 ou 18 carbonos. Nesse ponto do processo biossintético, a ciclização ou outras reações podem ocorrer, pois um poli-β-cetoéster é muito reativo. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. OS POLICETÍDEOS AROMÁTICOS SERIAM PRODUTOS DE REAÇÕES INTRAMOLECULARES DE CLAISEN E ALDOL DE POLI-Β-CETOÉSTERES. Origem biossintética de fenóis simples e antraquinonas. A cadeia de um poli-β-cetoéster de 8 carbonos, formada a partir de quatro unidades de acetato (um do grupo inicial de acetil-CoA e outros três inseridos na estrutura molecular das três unidades de malonil-CoA) é capaz de dobrar-se de pelo menos duas formas diferentes e gerar fenóis simples. A condensação de mais quatro unidades de malonil-CoA ao poli-β-cetoéster de 8 carbonos gera um poli-β-cetoéster (policetídeo) de 16 carbonos, que pode ciclizar-se de diversas formas, dando origem às diversas estruturas de antraquinonas – um tipo de quinona. QUINONAS As quinonas são compostos orgânicos que podem ser considerados produtos da oxidação de fenóis. Sua principal característica é a presença de dois grupos carbonílicos que formam um sistema conjugado com pelo menos duas ligações duplas entre átomos de carbono (C=C), como mostra a figura abaixo. javascript:void(0) Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Estruturas de quinonas. ESTRUTURA, DISTRIBUIÇÃO E PAPEL FISIOLÓGICO DE QUINONAS Na figura a seguir estão representados os principais tipos estruturais de quinonas encontrados na natureza. Imagem: Farmacognosia do produto natural ao medicamento. SIMÕES, C. et al. 2017, p.250. Redução de quinonas (1a) a fenóis (1b); principais tipos de anéis encontrados em quinonas naturais (1 a 5); exemplos de esqueletos encontrados em grupos taxonômicos específicos (7 a 9); exemplos de glicosídeos antraquinônicos (9 e 10). QUAL A FUNÇÃO DAS QUINONAS NA NATUREZA? Escreva a sua resposta aqui RESPOSTA Em geral, aceita-se a teoria de que um grande número de quinonas tenha um papel na defesa das plantas contra insetos e outrospatógenos, e exerça ação elelopática, ou seja, a produção e excreção dessas quinonas para o ambiente inibe a germinação de diversas espécies nas proximidades. Benzoquinonas javascript:void(0) As benzoquinonas – também tratadas como quinonas terpenoídicas (metabólitos de via mista) – fazem parte da estrutura das ubiquinonas (coenzima Q) e plastoquinonas, que funcionam como transportadores de elétrons em cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria e no cloroplasto, respectivamente. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 158-160. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Representação de origem biossintética de benzoquinonas. A p-benzoquinona também é um metabólito de insetos, mas a forma reduzida é bastante encontrada em plantas, normalmente na forma de mono-β- D-glicosídeo-arbutina, ou na forma de seu monometil éter-metil-arbutina. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Benzoquinonas vegetais. javascript:void(0) javascript:void(0) javascript:void(0) Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Naftoquinonas As naftoquinonas, que dão origem às vitaminas lipossolúveis do tipo K, também são de origem biossintética mista, contendo em sua estrutura uma porção da molécula de ácido chiquímico. javascript:void(0) Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Representação da origem biossintética de naftoquinonas. Antraquinonas Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Representação estrutural de dicetona do antraceno encontrada em antraquinonas. As antraquinonas podem ser definidas também como substâncias fenólicas dicetona do antraceno. Os grupos cetônicos das antraquinonas localizam-se em C-9 e C-10, e quando hidroxiladas, as hidroxilas posicionam-se em C-1 e C-8. Normalmente, têm substituintes em C-3 (metila, hidroximetila ou carboxila) e em C-6 (hidroxila fenólica livre ou esterificada). Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Exemplos de padrão de substituição em antraquinonas naturais. Para uma breve visão sobre ocorrência e exemplos de quinonas naturais, consulte o quadro a seguir: Tipo de quinona e estruturas relacionadas Grupos de ocorrência Benzoquinonas Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Tendem a concentrar-se em plantas das famílias Myrsinaceae, Boraginaceae, Iridaceae e Primulaceae, e em gêneros da família Lamiaceae, como o Plectranthus, do falso-boldo Plectranthus barbatus Andrews, e Salvia, da Salvia officinalis L. Imagem: Shutterstock.com Imagem: Shutterstock.com Arbutina e quinol livre – pera (pereiras – Pyrus provocada por uma bac Primina – presente em Primula, tem ação prot alimenta exclusivamen Tipo de quinona e estruturas relacionadas Grupos de ocorrência Naftoquinonas Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. A maioria das naftoquinonas conhecidas ocorre nas famílias Bignoniaceae, Juglandaceae, Plumaginaceae, Boraginaceae, Lythraceae, Ebenaceae, Drosoraceae, entre outras. 6-metil-1,4-naftoquinon gramineus), tem propri Juglona – excretada pe Juglandaceae), é alelo plantas, protegendo o v Antraquinonas Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Elas ocorrem em plantas superiores, nas famílias Rubiaceae, Fabaceae, Rhamnaceae, Polygonaceae, Liliaceae, Vebernaceae, Asphodelaceae, entre outras. Tectoquinona – é enco grandis L. f. (Vebernac Griseb. (Ipê-roxo) tem Imagem: Shutterstock.c Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal Quadro: Tipos, ocorrência e exemplos de quinonas naturais. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DE QUINONAS Em termos de propriedades físico-químicas, de modo geral as quinonas apresentam-se como substâncias cristalinas de cor amarela a vermelha; ocasionalmente podem ser azuis, verdes e pretas. A cor delas sob luz visível pode ser justificada pelo número de ligações duplas conjugadas presentes na estrutura, o que confere absorção na região do ultravioleta/visível. Os glicosídeos antracênicos são compostos cristalinos, amarelados, de sabor amargo, não sublimáveis, solúveis na água e no álcool. Assim como as hidroxi-antraquinonas, são solúveis em soluções alcalinas, onde adquirem cor laranja-avermelhada. São insolúveis no benzeno, clorofórmio etc. As geninas, também compostos cristalinos, podem ser amareladas ou avermelhadas, são sublimáveis, insolúveis na água e solúveis no álcool, benzeno, clorofórmio, éter, piridina etc. As quinonas são agentes fortemente oxidantes. Essas reações de oxirredução são responsáveis pelo papel importante das quinonas como carreadoras de elétrons nos processos metabólicos das células. Em relação às antraquinonas, elas podem transformar-se em antrona e antranol (hidroquinona), conforme o grau de oxidação. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Oxirredução de antraquinonas. As drogas vegetais costumam ter teores maiores de derivados antraquinônicos oxidados (antraquinonas). Nas plantas frescas, é comum encontrar glicosídeos de antronas monoméricas que, após secagem, habitualmente são oxidados e dimerizados em glicosídeos antraquinônicos e glicosídeos de diantronas, respectivamente. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Quanto maior o grau de redução, maior será a reatividade do derivado antraquinônico (antranol>antrona>antraquinona). Em meio alcalino, as quinonas hidroxiladas transformam-se nos ânions fenolatos correspondentes, os quais apresentam intensa coloração que vai de púrpura a violeta 1,8- dihidroxiantraquinonas = vermelha; e 1,2-dihidroxiantraquinonas = azul/violeta. Os grupos hidroxila (-OH) localizados nos carbonos C-1 e C-8 das antraquinonas têm uma acidez comparável à dos ácidos orgânicos, pelo fato de constituírem uma estrutura viníloga de ácido carboxílico. A alcalinização para essa reação que é conhecida como reação de Bornträger – utilizada para detecção e identificação de compostos antraquinônicos hidroxilados, pode ser feita inclusive com bases fracas, como, por exemplo, solução de amônia ou de hidróxido de amônio. javascript:void(0) javascript:void(0) Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Reação de Bornträger para detecção de antraquinonas hidroxiladas. VINÍLOGA Conjugada. Ou seja, estrutura semelhante à de ácido carboxílico – porém com distância de dois carbonos que possuem insaturação entre si – e que faz conjugação com a carbonila. A acetona e o clorofórmio são considerados bons solventes para a extração de quinonas, sendo o clorofórmio o mais utilizado quando se deseja extrair quinonas poliméricas (di-, tri- ou tetrâmeros), empregando-se como métodos extrativos a maceração, a percolação ou, ainda, sua combinação. A extração com metanol pode levar à formação de artefatos metoxilados, mas, de forma geral, a extração das quinonas vegetais não apresenta problemas, pois a maioria dessas substâncias é estável quimicamente e, normalmente, aplicam-se técnicas com o auxílio de água pressurizada, micro- ondas ou ultrassom. Entretanto, o isolamento das formas reduzidas requer precauções especiais para evitar a oxidação. É necessário, nesses casos, a extração em condições anaeróbicas, com o uso de sólido ou nitrogênio líquido, por exemplo. MACERAÇÃO É o processo que consiste em manter a droga convenientemente pulverizada, em proporções específicas, em contato com o líquido extrator, com agitação diária por, no mínimo, sete dias consecutivos. PERCOLAÇÃO É o processo extrativo que consiste na passagem de solvente através da droga previamente macerada, mantida em percolador, sob velocidade controlada. DICA O doseamento dessas substâncias pode ser feito com técnicas cromatográficas/espectroscópicas, como cromatografia em camada delgada (CCD) e cromatografia líquida de alta ou ultraeficiência (CLAE ou CLUE). CO2 javascript:void(0) javascript:void(0) Imagem: Diversity of the Trypethelium eluteriae group in Thailand LUANGSUPHABOOL, T. et al. 2016, p. 53. Exemplo do uso de cromatografiaem camada delgada para identificação de quinonas. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E USO TERAPÊUTICO DE QUINONAS VEGETAIS As antraquinonas são os compostos que constituem o maior grupo de quinonas naturais e, na maioria das vezes, são responsáveis pelo efeito laxante e catártico (purgante) de plantas medicinais ricas em quinonas. A atividade farmacológica laxante está associada à estrutura. A seguir, alguns aspectos relacionados à estrutura-atividade de antraquinonas: ANTRAQUINONAS GLICOSILADAS As estruturas antraquinônicas glicosiladas (glicosídeos) constituem as formas de transporte e de maior potência farmacológica; porém, pela reduzida lipossolubilidade, são menos absorvidas (menor biodisponibilidade) do que as correspondentes antraquinonas livres (geninas). ANTRONAS E DIANTRONAS As antronas e diantronas são até 10 vezes mais ativas do que as formas oxidadas e constituem as formas realmente ativas dos compostos antracênicos, sendo formadas ou liberadas no intestino grosso pela flora bacteriana após hidrólise dos glicosídeos ou, em menor proporção, pela redução das antraquinonas. Assim, os glicosídeos de antronas são os mais potentes, enquanto os glicosídeos de antraquinonas só têm ação laxante em doses bem maiores. Imagem: istockphoto.com Esquema de hidrólise de glicosídeos antraquinônicos de drogas vegetais no intestino. HIDROXILAS As hidroxilas nas posições C-1 e C-8 são essenciais para a ação laxante, sendo elas grupos farmacofóricos. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Hidroxilas farmacofóricas de antraquinonas. As naftoquinonas apresentam atividades farmacológicas e biológicas bastante variadas. Assim como as benzoquinonas, elas têm se destacado pela potencial atividade antiparasitária e citotóxica contra Leishmania (naftoquinonas de espécies vegetais de gêneros das famílias Ebenaceae, Bignoniaceae e Plumbaginaceae), e pela atividade antibacteriana, antifúngica e antitumoral (plantas da família Bignoniaceae). A benzoquinona primina e a naftoquinona β-lapachona – presente em espécies de Bignoniaceae, ocorrentes no Brasil e conhecidas como “ipê” ou “lapacho” – apresentam atividade contra tripanossomatídeos. Imagem: Halleypo/CC0 1.0/ wikimedia Commons. Moléculas bioativas isoladas do ipê. A vitamina K, um tipo de naftoquinona, é importante na coagulação sanguínea e está envolvida na síntese hepática de proteínas, como os fatores II (pró-trombina), VII, IX e X (fatores de coagulação), e proteínas C, S e Z (inibidoras da coagulação). A hidroquinona, forma reduzida e ativa da vitamina, atua como cofator para uma enzima carboxilase, responsável pela reação de carboxilação de resíduos de ácido glutâmico (Glu) presentes em proteínas dependentes de vitamina K. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Estrutura química da vitamina K. PLANTAS MEDICINAIS UTILIZADAS NA TERAPÊUTICA COM ATIVOS ANTRAQUINÔNICOS Entre as drogas vegetais contendo antraquinonas, destacam-se: A CÁSCARA SAGRADA (Rhamnus purshianus DC. - Rhmnaceae) e Frângula (Rhamnus frangula L. - Rhmnaceae). O SENE (Senna alexandrina Mill. ou sinonímias Cassia angustifolia Vahl e Cassia senna L. - Leguminosae). O RUIBARBO (Rheum palmatum L., Rheum officinale Baill. e híbridos - Polygonaceae). A BABOSA (Aloe vera (L.) Burman f. e sinonímias Aloe barbadensis Mill., Aloe ferox Mill. - Xanthorrhoeaceae). A ERVA-DE-SÃO-JOÃO Hipérico (Hypericum perforatum L. - Hypericaceae). Com exceção da última, indicada para o tratamento de estados depressivos leves a moderados, todas as demais drogas têm indicação terapêutica laxante. Há pelo menos três mecanismos conhecidos de ação laxante das antraquinonas: PROPOSTA 1 A primeira proposta de mecanismo de ação, que é também a principal, consiste em aumentar a motilidade intestinal pela estimulação direta de contração da musculatura lisa do intestino grosso, por mecanismo possivelmente relacionado com a liberação de histamina e/ou outros mediadores. PROPOSTA 2 A segunda proposta seria de inibição da reabsorção de água, sódio e cloro, e aumento da secreção de potássio, por meio da inativação da bomba de - ATPase, que parece ser inibida por reína, frângula-emodina e antronas correspondentes, e outras antraquinonas com um grupamento deNa+ /K+ hidroxila fenólica adicional. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. PROPOSTA 3 E por fim, a proposta de mecanismo de ação seria por inibição de canais de cloreto ( ), comprovada para a 1,8 dihidroxiantranoides. Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre o emprego farmacêutico de quinonas e plantas medicinais utilizadas na terapêutica com ativos antraquinônicos. Cl− VERIFICANDO O APRENDIZADO 1. DENTRE OS TIPOS DE QUINONAS ESTUDADAS NESTE MÓDULO, ASSINALE AQUELA QUE ESTÁ INTIMAMENTE RELACIONADA AO PROCESSO DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS EM CADEIA DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS DA MITOCÔNDRIA E DO CLOROPLASTO: A) Antraquinonas hidroxiladas. B) Antraquinonas diméricas. C) Antraquinonas hidroxiladas e diméricas. D) Benzoquinonas. E) Naftoquinonas. 2. ALGUNS FENÓIS SIMPLES PODEM SER CONSIDERADOS POLICETÍDEOS AROMÁTICOS APÓS ENOLIZAÇÃO; PORÉM, NEM TODOS OS FENÓIS SIMPLES NATURAIS PROVÊM DESSE PROCESSO BIOSSINTÉTICO, PODENDO VIR DA VIA DO ÁCIDO CHIQUÍMICO, QUE TAMBÉM GERA FENÓIS SIMPLES, MAS COM PADRÃO DE HIDROXILAÇÃO DIFERENTE DOS FENÓIS DA VIA DO ACETATO. CONSIDERANDO ESSAS INFORMAÇÕES, ASSINALE A ALTERNATIVA QUE CORRESPONDE A UM FENOL DA VIA DO ACETATO: A) Ácido gálico A) B) Ácido orsenílico B) C) Ácido p-cumárico C) D) Ácido protocatecuico D) E) Ácido salicílico E) GABARITO 1. Dentre os tipos de quinonas estudadas neste módulo, assinale aquela que está intimamente relacionada ao processo de transporte de elétrons em cadeia de transporte de elétrons da mitocôndria e do cloroplasto: A alternativa "D " está correta. As benzoquinonas, também tratadas como quinonas terpenoídicas, fazem parte da estrutura das ubiquinonas (coenzima Q) e das plastoquinonas, que funcionam como transportadores de elétrons em cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria e no cloroplasto, respectivamente. As quinonas, de forma geral, são agentes fortemente oxidantes, e as reações de oxirredução relacionadas a elas são responsáveis por seu papel importante como carreadoras de elétrons nos processos metabólicos das células. 2. Alguns fenóis simples podem ser considerados policetídeos aromáticos após enolização; porém, nem todos os fenóis simples naturais provêm desse processo biossintético, podendo vir da via do ácido chiquímico, que também gera fenóis simples, mas com padrão de hidroxilação diferente dos fenóis da via do acetato. Considerando essas informações, assinale a alternativa que corresponde a um fenol da via do acetato: A alternativa "B " está correta. Um policetídeo com origem em um poli-β-cetoéster apresenta carbonilas em carbonos alternados característicos de grupo β-ceto. Sendo assim, a transformação das carbonilas em hidroxilas via enolização faz com que elas assumam esse padrão de localização molecular. Isso é nomeado de oxigenação alternada de anel aromático. MÓDULO 3 Descrever os aspectos químicos, biossintéticos e a ocorrência dos terpenos TERPENOS Os terpenos representam a maior classe de produtos naturais, com uma vasta diversidade estrutural e com mais de 35 mil substâncias conhecidas. Eles são de ampla ocorrência em plantas superiores e podem ser encontrados também em organismos marinhos, algas, e em microrganismos. Apresentam alta qualidade sensorial e, por isso, são os principais compostos utilizados como flavorizantes na indústria de alimentos e medicamentos. FLAVORIZANTES A palavra inglesa flavor significa “sabor e aroma”, daí a palavra “flavorizante”. Os flavorizantes, saborizantes ou aromatizantes são substâncias ou misturas naturais ou sintéticas que adicionadas a um alimento ou medicamento lhes conferem sabor e cheiro característicos. CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS E BIOSSÍNTESE DE TERPENOS A estrutura química dos terpenos temcomo base as unidades isoprênicas difosfato (ou pirofosfato) de dimetilalila (DMAPP) e o difosfato (ou pirofosfato) de isopentenila (IPP). Tais unidades isoprênicas podem ser formadas pelas duas rotas biossintéticas distintas: a via do mevalonato (MEV) e a via da desoxixilulose fosfato (DOX), também conhecida como via independente de mevalonato ou, ainda, via do 2-metileritriol fosfato (MEP). Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Representação estrutural de unidades isoprênicas precursoras de terpenos. Aparentemente, a via da desoxixilulose fosfato não ocorre em animais. Nas plantas, as duas vias biossintéticas de terpenos ocorrem de forma compartimentalizada, estando as enzimas da MEV no citosol das células vegetais, e as da DOX, em plastídeos como os cloroplastos. Considera-se que os mono-, sesqui- e diterpenos sejam produzidos nos cloroplastos via desoxixilulose fosfato, enquanto os triterpenos e esteróis sejam produzidos no citosol (metabólitos citosólicos) via mevalonato. Uma vez tendo as unidades isoprênicas, o DMAPP pode sofrer uma reação de substituição nucleofílica do tipo 1, transformando-se em um cátion alílico, que é estabilizado por ressonância. O cátion alílico sofre uma reação de adição eletrofílica pelo IPP, dando início à biossíntese dos terpenos com as estruturas químicas típicas de esqueletos carbônicos representados por , classificados como: hemiterpenos ; monoterpenos e iridoides ; sesquiterpenos ; C5 C5 (C5)n (C5) (C10) (C15) javascript:void(0) diterpenos ; sesterterpenos ; triterpenos e esteróis ; e tetraterpenos e carotenoides . Observe que, na estrutura do IPP, ao doar elétron para a formação de uma nova ligação com o cátion alílico do DMAPP, forma-se um carbocátion, que é desfeito pela doação de elétrons da ligação de um hidrogênio vizinho por perda estereoespecífica de próton. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Origem das estruturas químicas típicas de terpenos . A saída estereospecífica do hidrogênio R faz com que a insaturação formada assuma configuração cis. Essas reações de adição eletrofílica de condensação de unidades isoprênicas subsequentes também são denominadas reações do tipo cabeça-cauda – para terpenos regulares – e cabeça- cabeça – para terpenos irregulares. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 169. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Unidades isoprênicas. Os terpenos podem ser chamados de: REGULARES Formados por meio de ligações entre si pela ordem cabeça-cauda da unidade isopreno. Exemplos: geraniol , farnesol geranilgeraniol . Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 169. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. IRREGULARES (C20) (C25) (C30) (C40) (C5)n (HR) (C10) (C15) (C20) Formados por ligação isopreno cauda-cauda. Exemplos: esqualeno e fiteno , mentol , bisabolol e taxadieno – terpenos modificados por reação de ciclização. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 169. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. MONOTERPENOS Os monoterpenos são formados a partir do pirofosfato de geranila (GPP) ou seus isômeros, o pirofosfato de linalila (LPP) e o pirofosfato de nerila (NPP). Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 173. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Formação de monoterpenos a partir de pirofosfato de geranila (GPP). Eles também podem ciclizar-se, reagir com nucleófilos (água), sofrer desprotonação e rearranjos – rearranjo de Wagner-Meerwein. Veja que os monoterpenos cíclicos têm origem no cátion cíclico metil α-terpenila, oriundo do pirofosfato de linalila (LPP). Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 175. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Representação da origem biossintética de naftoquinonas. (C30) (C40) (C10) (C15) (C20) Como exemplos de monoterpenos oriundos do ataque da água direto ao GPP, LPP e NPP, temos o citronelol, o geraniol, o linalol e o nerol. Todos contendo oxigênio em sua estrutura, podendo então ser denominados de terpenoides. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 174. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Monoterpenos oriundos do ataque da água direto ao GPP, LPP e NPP. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Representação de núcleos estruturais de iridoides. Os iridoides são substâncias monoterpenoídicas que apresentam em sua estrutura um anel ciclopentano, normalmente fundido com um heterociclo oxigenado de seis membros. Tanto o núcleo estrutural iridodial de iridoides como o iridotrial – que dá origem aos secoiridoides – são formados a partir do geraniol via reações de hidroxilação e oxidação. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 189. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Formação de iridoides, iridodial e iridotrial. Os ésteres de epóxi-iridoides, denominados valepotriatos, representam os monoterpenos ativos de espécies vegetais de Valeriana (V. officinalis, V. mexicana, V. wallichi, V. edulis). A Valeriana officinalis L., por exemplo, é uma erva europeia utilizada como sedativo leve em casos de tensão, nervosismo e insônia. É um sedativo moderado e hipnótico. Imagem: Ettore Balocchi - Danny Steven S./CC-BY-2.0- CC0 1.0/ wikimedia Commons Valepotriatos e ácido valerênico de Valeriana officinalis L. ATENÇÃO A droga vegetal de Valeriana corresponde às raízes do vegetal; devem ser secas à temperatura abaixo de 40°C para minimizar a degradação dos constituintes ativos, que, além dos valepotriatos, compreendem outros monoterpenos e sesquiterpenos, como o ácido valerênico. O mecanismo de ação proposto para os constituintes ativos de Valeriana seria por atividade depressora do Sistema Nervoso Central (SNC), semelhante aos barbitúricos e aos benzodiazepínicos, podendo inclusive potencializar o efeito desses outros depressores do SNC quando utilizados em combinação. Eles inibem o sistema enzimático responsável pela degradação do ácido gama-aminobutírico cerebral (GABA), resultando numa redução da atividade do SNC. MONOTERPENOS E OS ÓLEOS ESSENCIAIS Tanto os monoterpenos como os sesquiterpenos , por terem estruturas terpênicas de menor massa molecular, apresentam volatilidade acentuada. Devido a essa propriedade físico-química, eles são de grande importância para o aroma dos produtos naturais, particularmente das frutas cítricas, ervas aromáticas, especiarias e condimentos. De forma geral, são os constituintes majoritários dos óleos voláteis, também denominados óleos essenciais ou essências, constituídos majoritariamente por terpenos ou seus derivados e/ou fenilpropanoides. Confira alguns aspectos sobre o uso de óleos essenciais: 1 Os óleos essenciais (O.E.) têm diversas aplicações em perfumaria, na indústria de alimentos e de cosméticos, na aromaterapia e na medicina. 2 Terapeuticamente podem ser usados como antissépticos, carminativos, estomáquicos, expectorantes etc. 3 Cerca de 30% das espécies vegetais analisadas quanto à presença de óleos voláteis apresentam essa classe de constituintes. 4 (C10) (C15) Os óleos essenciais são abundantes em angiospermas dicotiledôneas e raramente encontrados em gimnospermas e em angiospermas monocotiledôneas. 5 Têm funções biológicas e ecológicas diversas, como proteção contra herbivoria, defesa contra patógenos, atração de polinizadores, proteção contra perda de água/aumento de temperatura, proteção contra estresse oxidativo, sinalização entre órgãos vegetais distintos, comunicação entre indivíduos da mesma espécie e efeito alelopático. O número de componentes de um óleo volátil (O.V.) costuma variar de 20 a 200, sendo chamados, de acordo com sua concentração na mistura, de constituintes majoritários (de 20 a 95%), constituintes secundários (de 1 a 20%) e componentes-traço (abaixode 1%). Esses componentes seriam hidrocarbonetos terpênicos, álcoois simples e terpênicos, aldeídos, cetonas, fenóis, ésteres, éteres, óxidos, peróxidos, furanos, ácidos orgânicos, lactonas, cumarinas e compostos com enxofre. O quadro a seguir traz representantes terpênicos majoritários de óleos essenciais de drogas vegetais populares na terapêutica medicinal brasileira. Nome Principal componente terpênico do O.V. Utilizações farmacêuticas do O.V. Hortelã-pimenta (Mentha x piperita L. - Lamiaceae) Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Mentol (C10) Flavorizante; aditivo em alimentos, produtos de higiene bucal e em preparações farmacêuticas para o tratamento de problemas respiratórios e gastrointestinais; o óleo apresenta ação antimicrobiana e carminativa. Melissa (Melissa officinalis L. - Lumiaceae) Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Citral (C10) O óleo apresenta atividades sedativas, carminativas e espasmolíticas, e é antioxidante. Alecrim (Rosmarinus officinalis L.) Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Alfa-pineno (C10) O óleo é utilizado incorporado em sais e óleos de banho, linimentos, géis e cremes. Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal Quadro - Representantes terpênicos majoritários de óleos essenciais de drogas vegetais populares. De forma geral, os métodos de extração de óleos voláteis variam de acordo com a localização do óleo volátil na planta e com a proposta de uso para ele. As principais técnicas de extração são enfloração; destilação; hidrodestilação; prensagem a frio ou espremedura; e extração com solventes. ENFLORAÇÃO Enfloração ou "Enfleurage" é um processo utilizado para extrair essências de determinadas flores que consiste basicamente em deixá-las em contato com uma gordura a frio, trocando as flores periodicamente até a saturação do meio. Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre os métodos de extração de óleos voláteis. SESQUITERPENOS Os sesquiterpenos são terpenos cujo precursor biossintético é o pirofosfato de farnesila (FPP) , formado pela adição de uma unidade IPP ao GPP . O E,E-pirofosfato de farnesila (FPP), ao perder o grupo pirofosfato, pode transformar-se em E,Z-pirofosfato de farnesila (FPP) e cátions farnesila correspondentes. (C15) (C5) (C10) javascript:void(0) Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 189. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Formação de cátions farnesila a partir de pirofosfato de farnesila (FPP) . Os cátions farnesila podem sofrer rearranjos e ciclizar-se, formando outros, como o cátion guaiila e o cátion bisabolila. Tais cátions dão origem, por exemplo, aos princípios ativos α-bisabolol, óxido de bisabolol A e B, e ao camazuleno de espécies de camomila, como a camomila-romana (Chamaemelum nobile L.) All. (Anthemis nobilis L.) e a camomila-alemã (Matricaria chamomilla L.)(Chamomilla recutita L.). Imagem: Petruss/ CC-BY-SA-3.0/ wikimedia Commons e Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 194-196. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Formação de α-bisabolol, óxido de bisabolol A e B, e camazuleno. A DROGA VEGETAL DE CAMOMILA CORRESPONDE ÀS INFLORESCÊNCIAS, E SUAS INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS SÃO COMO ANTIESPASMÓDICO, ANSIOLÍTICO E SEDATIVO LEVE. TAMBÉM É INDICADA COMO ANTI-INFLAMATÓRIO EM AFECÇÕES DA CAVIDADE ORAL; É CONTRAINDICADA PARA GESTANTES, DEVIDO À ATIVIDADE EMENAGOGA E RELAXANTE DA MUSCULATURA LISA, E PARA PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE OU ALERGIA A PLANTAS DA FAMÍLIA ASTERACEAE. Além dos sesquiterpenos da camomila, há outro excelente representante terapêutico da classe dos sesquiterpenos oriundos do cátion bisabolila. Trata- se da lactona sesquiterpênica artemisinina, um fitofármaco da Artemisia annua L. (Compositae/Asteraceae) utilizado como medicamento de primeira escolha em casos de malária cerebral e contra cepas resistentes à cloroquina, além de ser protótipo para outros antimaláricos, como artemeter e artesunato de sódio. FITOFÁRMACOS Substância purificada e isolada a partir de matéria-prima vegetal com estrutura química definida e atividade farmacológica. É utilizada como ativo em medicamentos com propriedade profilática, paliativa ou curativa. Não são considerados fitofármacos compostos isolados que sofram qualquer etapa de semissíntese ou modificação de sua estrutura química. (C15) javascript:void(0) Imagem: Shutterstock.com e Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 198. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Artemisinina e antimaláricos derivados. DITERPENOS Os diterpenos têm como precursor o pirofosfato de geranilgeranila (GGPP) , formado pela adição de uma unidade IPP ao FPP . O quadro 3 mostra alguns diterpenos de importância biológica e terapêutica. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 204. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Pirofosfato de geranilgeranila (GGPP) . Nome do diterpeno Informações relevantes Fitol Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. É um dos diterpenos mais simples e importantes na natureza, e sua estrutura é uma forma reduzida do pirofosfato de geranilgeranila (GGPP), que constitui a cadeia lateral lipofílica de clorofilas e outras moléculas de estrutura heme relacionadas – como a de porfirina da hemoglobina. Está presente também nas cadeias laterais das vitaminas lipossolúveis do tipo K. (C20) (C5) (C15) (C20) Nome do diterpeno Informações relevantes Taxol (paclitaxel) É um diterpeno de estrutura complexa e muito representativo na terapia anticâncer, com atividade antitumoral contra tumores de ovário, pulmão, mama, pescoço e cabeça. Seu mecanismo de ação é por ação antimitótica ao se complexar com os microtúbulos das células cancerosas. Ele é encontrado nas cascas dos troncos de espécies do gênero Taxus, como nas espécies Taxus brevifolia Nutt. e Taxus baccata L. Atualmente, é obtido da espécie Taxus baccata na forma de taxadieno (10- deacetilbacatina) que, após etapas de semissíntese, é convertido em paclitaxel (Taxol). Ginkgolídeos Foto: Shutterstock.com São os principais constituintes ativos do Gingko biloba L., caracterizados como misturas de terpenolactonas (ginkgolídeos e bilobalídeos) e flavonoides (derivados da quercetina, kaempferol e isorramnetina) que provocam aumento da circulação cerebrovascular. Os ginkgolídeos demonstram atividade antagonista potente e seletiva em relação ao fator de ativação plaquetária (PAF), que atua em muitos processos fisiológicos. O Gingko é utilizado como intensificador da memória, indicado para vertigem e zumbidos (tinnitus) resultantes de distúrbios circulatórios. Também é utilizado para o tratamento de distúrbios circulatórios periféricos, como cãibras. Esteviosídeos Imagem: Shutterstock.com adaptada por Jessica Hellen Souza da Silva. O esteviol na forma de glicosídeo dá origem ao esteviosídeo e outros heterosídeos. O esteviosídeo é um adoçante natural, não calórico, obtido das folhas da Stevia rebaudiana Bert. Tais compostos estimulam a secreção de insulina por ação direta nas células β das ilhotas de Langerhans pancreáticas, indicando que esses compostos podem ter um papel importante no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Além disso, observa-se que, quando administrado por via oral, o esteviosídeo não é catabolizado pelo corpo humano, ou o metabolismo é tão baixo que não se consegue detectar a ação de hidrólise do esteviosídeo de alguma enzima digestiva do trato gastrointestinal de diferentes animais e humanos, liberando o esteviol. Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal Quadro: Diterpenos de importância biológica e terapêutica. SESTERTERPENOS E TRITERPENOS Os sesterterpenos têm como precursor o pirofosfato de geranilfarnesila (GFPP) , formado pela adição de uma unidade IPP ao GGPP . Esse grupo de terpenos naturaisé encontrado principalmente em fungos e em organismos marinhos, abrangendo relativamente poucos tipos estruturais. O tipo mais comum de sesterterpeno marinho é exemplificado pela esclarina, cuja estrutura pode ser considerada como o resultado de uma sequência de ciclizações orquestradas, análogas às observadas com GGPP nos diterpenos e com óxido de esqualeno nos triterpenos. Biossíntese de triterpenos e sesterterpeno esclarina. Os triterpenos têm como precursor o esqualeno , formado pela união de duas moléculas de pirofosfato de farnesila (FPP) . Eles não são formados por uma extensão de processo biossintético comum dos terpenos, pela adição de IPP à cadeia em crescimento. Em vez disso, duas moléculas de FPP são unidas por meio da reação cauda-cauda para produzir o hidrocarboneto esqualeno. A ciclização do esqualeno ocorre por meio do intermediário óxido de esqualeno, produzido em uma reação catalisada por uma flavoproteína que requer e NADPH como cofatores. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 216. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Ciclização do óxido de esqualeno, produzindo lanosterol e cicloartenol. O lanosterol é um típico triterpenoide animal, precursor do colesterol e de outros esteróis em animais e fungos. Nas plantas, seu papel de intermediário é desempenhado pelo cicloartenol, que contém um anel de ciclopropano, gerado por inclusão de carbono do metil em C-10. Embora exista uma minoria de triterpenos acíclicos, bicíclicos e tricíclicos, os dois principais tipos de triterpenos são os tetra- e pentacíclicos. No grupo dos triterpenos tetracíclicos, estão os damaranos, lanostanos, cicloalcanos, cucurbitanos, tirucalanos e meliacanos. Já no grupo dos triterpenos pentacíclicos, estão os oleananos, ursanos, lupanos e friedelanos. (C25) (C5) (C20) (C30) (C15) (C5) O2 Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Representação de estruturas policíclicas de triterpenos. As diferentes formas de ciclização e rearranjos do óxido de esqualeno promovem essa variedade estrutural dos triterpenos. Diferentemente das conformações de anéis cadeira-bote-cadeira-bote nas ciclizações do óxido de esqualeno para gerar o cátion protosterila –intermediário do lanosterol – e outros triterpenos tetracíclicos, as ciclizações do óxido de esqualeno para a formação de triterpenos pentacíclicos assumem conformação cadeira- cadeira-cadeira-bote, gerando o cátion damarenil e outros precursores de triterpenos pentacíclicos. Ciclização do óxido de esqualeno produzindo cátion damarenil. Observe que a maioria dos triterpenos e esteróis naturais contém um grupo 3-hidroxila de origem no oxigênio do grupo epóxido do óxido de esqualeno, sendo os esteróis vegetais denominados fitoesteróis. Essa hidroxila no C-3 pode sofrer O-glicosilação e, por isso, os triterpenos podem existir na forma livre ou combinada com o açúcar (glicosídeos). Estes últimos podem ser chamados de saponinas triterpênicas – quando o esqueleto estrutural for pentacíclico – ou saponinas esteroidais – quando o esqueleto estrutural for tetracíclico esteroidal. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 216-219. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Esteróis naturais contendo um grupo 3-hidroxila. TETRATERPENOS Os tetraterpenos são representados por apenas um grupo de compostos: os carotenoides. Esses compostos desempenham um papel na fotossíntese, mas também são encontrados em tecidos não fotossintéticos vegetais e em outros organismos, como fungos e bactérias. Eles atuam juntamente com as clorofilas na fotossíntese, como pigmentos antena que captam os fótons de luz e os encaminham para o centro de reação do aparelho fotossintético. Funcionam também como protetores contra danos foto-oxidativos nas plantas e algas, extinguindo espécies reativas de oxigênio. A formação do esqueleto de tetraterpeno, como o do fitoeno, envolve acoplamento cauda-cauda de duas moléculas de pirofosfato de geranilgeranila (GGPP) em uma sequência essencialmente análoga para o esqualeno de triterpenos. Biossíntese de carotenoides. O β-caroteno exibe ciclização adicional das extremidades da cadeia, que pode ser racionalizada pelo mecanismo de carbocátion. Dependendo de qual próton é perdido do cátion ciclizado, três sistemas alcenos cíclicos diferentes podem surgir no final da cadeia, descritos como sistemas de anel β-, γ- ou ε. Carotenos oxigenados, como a luteína, também são chamados de xantofilas. O sistema estendido de elétrons π ao longo da cadeia terpênica permite reações de adição de radicais livres e abstração de hidrogênio das posições alílicas para essa cadeia, conferindo-lhe o efeito antioxidante. Além disso, o sistema de conjugação também confere cor aos carotenoides e, consequentemente, eles contribuem para a formação de pigmentações amarelas, laranjas e vermelhas aos tecidos vegetais. XANTOFILAS São pigmentos amarelos. O nome vem do grego xanthos (ξανθός, "amarelo") e phyllon (φύλλον, "folha"). Foto: shutterstock Tomate maduro vermelho em função da presença do licopeno. O licopeno é o carotenoide característico de pigmento vermelho do tomate maduro (Lycopersicon esculente Mill. - Solanaceae), enquanto o β-caroteno é o responsável pela cor laranja das cenouras (Daucus carota L. - Umbelliferae/Apiaceae). Tanto o β-caroteno como outros carotenoides naturais são amplamente empregados como corante para alimentos, bebidas, confeitaria e medicamentos. javascript:void(0) SAIBA MAIS Pesquisas recentes sugerem que os carotenoides são moléculas antioxidantes importantes em humanos, pois extinguem espécies reativas de oxigênio (oxigênio singleto ) e eliminam os radicais peroxil ; assim, eles minimizam o dano celular e proporcionam proteção contra algumas formas de câncer. Esses efeitos antioxidativos podem ser gerados tanto pelo caroteno dietético licopeno – obtido pela ingestão do próprio tomate ou de produtos processados de tomate –, quanto pelo grupo A de vitaminas – que são metabólitos de carotenoides, como a vitamina A1 (retinol). As vitaminas A têm uma estrutura de diterpeno, mas são produzidas em mamíferos pelo metabolismo oxidativo de um tetraterpeno, principalmente β- caroteno, ingerido na dieta. A clivagem ocorre nas células da mucosa do intestino e é catalisada por uma dioxigenase dependente de , provavelmente por meio de um peróxido intermediário. Isso pode teoricamente produzir duas moléculas do aldeído intermediário retinal, que é subsequentemente reduzido ao álcool, o retinol. Observe a figura a seguir. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 229. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Conversão de β-caroteno em vitamina A. ESTEROIDES Os esteroides são triterpenoides modificados contendo o sistema de anel tetracíclico do lanosterol sem os três grupos metil em C-4 e C-14. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 233. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Esqueletos esteroidais típicos. O colesterol tipifica a estrutura fundamental, mas outras modificações, especialmente na cadeia lateral do anel tetracíclico, ajudam a criar uma ampla gama de compostos naturais biologicamente importantes, como as saponinas esteroidais, os glicosídeos cardioativos (ou heterosídeos cardiotônicos), os ácidos biliares, os corticosteroides e os hormônios sexuais de mamíferos. Em esteroides naturais, existem exemplos da fusão do anel A/B, sendo trans ou cis, ou tendo insaturação ou . Em alguns compostos, notavelmente os estrogênios, o anel A pode até ser aromático, não podendo haver substituinte em C-10, como o metil (C-19), sendo este perdido no processo biossintético. Todos os esteroides naturais têm uma fusão de anéis RO⋅ (RO2⋅) O2 Δ4 Δ5 B/C trans. A fusão C/D também é geralmente trans, embora haja exceções notáveis, como os glicosídeos cardioativos. As formas geraisde alguns esqueletos esteroidais típicos são mostradas na figura anterior. VERIFICANDO O APRENDIZADO 1. DIFERENTEMENTE DE OUTROS METABÓLITOS DE ORIGEM BIOSSINTÉTICA NÃO MISTA, OS TERPENOS VEGETAIS PODEM SER OBTIDOS POR MEIO DE DUAS VIAS BIOSSINTÉTICAS QUE OCORREM EM LOCAIS DIFERENTES, NO CITOSOL DAS CÉLULAS VEGETAIS E EM PLASTÍDEOS COMO OS CLOROPLASTOS. DE ACORDO COM ESSA INFORMAÇÃO, ASSINALE A ALTERNATIVA QUE CONTÉM OS NOMES DESSAS VIAS DE BIOSSÍNTESE DE TERPENOS: A) Via do acetato e via do mevalonato (MEV). B) Via do acetato e via da desoxixilulose fosfato (DOX). C) Via da desoxixilulose fosfato (DOX) e via do chiquimato. D) Via da desoxixilulose fosfato (DOX) e via do mevalonato (MEV). E) Via do mevalonato (MEV) e via do chiquimato. 2. QUANTO AOS TERPENOS ATIVOS DE DROGAS VEGETAIS ESTUDADOS NESTE MÓDULO, ASSINALE A ALTERNATIVA QUE ESTÁ INCORRETA EM RELAÇÃO AO TIPO DE TERPENO E DROGA VEGETAL RELACIONADA: A) Artemísia (Artemisia annua L.); sequiterpenos. B) Camomila (Matricaria chamomilla L. ou Chamomilla recutita L.); sesquiterpenos. C) Estévia (Stevia rebaudiana Bert.); sesquiterpenos. D) Gingko (Gingko biloba L.); diterpenos. E) Valeriana (V. officinalis L.); monoterpenos. GABARITO 1. Diferentemente de outros metabólitos de origem biossintética não mista, os terpenos vegetais podem ser obtidos por meio de duas vias biossintéticas que ocorrem em locais diferentes, no citosol das células vegetais e em plastídeos como os cloroplastos. De acordo com essa informação, assinale a alternativa que contém os nomes dessas vias de biossíntese de terpenos: A alternativa "D " está correta. Os terpenos são formados pela união de unidades isoprênicas que podem ser formadas por duas rotas biossintéticas distintas: a via do mevalonato (MEV) e a via da desoxixilulose fosfato (DOX). Aparentemente, esta última não ocorre em animais. Nas plantas, as duas vias biossintéticas ocorrem de forma compartimentalizada, estando as enzimas da MEV no citosol das células vegetais, e as da DOX, em plastídeos como os cloroplastos. 2. Quanto aos terpenos ativos de drogas vegetais estudados neste módulo, assinale a alternativa que está incorreta em relação ao tipo de terpeno e droga vegetal relacionada: A alternativa "C " está correta. O esteviosídeo e outros heterosídeos ativos de Stevia rebaudiana Bert. são diterpenos obtidos do precursor biossintético pirofosfato de geranilgeranila (GGPP) , que é formado pela adição de uma unidade pirofosfato de isopentenila (IPP) ao pirofosfato de farnesila (FPP) . C5 (C20) (C5) (C15) MÓDULO 4 Descrever os aspectos químicos, biossintéticos e a ocorrência dos heterosídeos cardiotônicos e saponinas HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS Alguns esteroides naturais apresentam especificidade e potente ação sobre o músculo cardíaco e são encontrados na forma glicosilada, como heterosídeos. Devido a esse efeito farmacológico sobre a musculatura cardíaca, eles também podem ser denominados glicosídeos ou heterosídeos cardíacos ou cardiotônicos, ou, ainda, glicosídeos digitálicos, devido aos registros iniciais de uso, na Antiguidade, desses compostos presentes em plantas do gênero Digitalis. Existem mais de 400 glicosídeos cardioativos conhecidos. No reino vegetal, eles são restritos às angiospermas. A maioria dos gêneros se concentra nas famílias Scrophulariaceae (Digitalis), Asclepiadaceae, Apocynaceae, Liliaceae, Ranunculacae, Brassicaceae, Celastraceae, Fabaceae, Moraceae e Tilaceae. No reino animal, eles ocorrem em algumas espécies de anfíbios (Bufos spp.) e insetos lepidópteros e besouros (Chrysolina spp.), geralmente atuando como venenos ou toxinas que servem como proteção contra predadores. LEPIDÓPTEROS São insetos holometabólicos, ou seja, sofrem metamorfose completa, com estágios de ovo, larva (lagarta), pupa (crisálida) e adulto (imago). Imagem: Shutterstock.com Lepidópteros. javascript:void(0) Imagem: shutterstock.com Chrysolina spp. Nos insetos lepidópteros, esses glicosídeos cadioativos são oriundos de plantas da família Asclepiadaceae – alimento desses insetos; nos besouros, eles são biossintetizados a partir de fitoesteróis. BIOSSÍNTESE DE HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS ETAPA 1 Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 213-215. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Colesterol a partir do óxido de esqualeno. Como visto na biossíntese de triterpenos, a parte esteroidal dos heterosídeos cardiotônicos – a parte genina ou não glicosídica – tem como precursor o esqualeno, que se cicliza formando o lanosterol, precursor do colesterol. ETAPA 2 Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 244. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Progesterona. O encurtamento da cadeia lateral do colesterol é realizado por hidroxilação gradual em C-22 e C-20, seguida da clivagem da ligação C-20/22. Esse processo resulta em pregnenolona, que é então oxidada no anel A para dar a progesterona. ETAPA 3 Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. 3β-hidroxi-5β-pregnan-20-ona, substrato para a hidroxilação 14β. A progesterona pode ser reduzida para gerar o sistema A / B cis-fusionado, como em 3β-hidroxi-5β-pregnan-20-ona, que é o substrato para a hidroxilação 14β, onde ocorre inversão de estereoquímica. ETAPA 4 Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Síntese da digitoxina e bufalina, que apresentam anéis de lactona em sua estrutura. Com a hidroxilação na cadeia lateral em C-21, o anel de lactona é criado. Um éster malonato intermediário está envolvido (de malonil-CoA), e a formação do anel provavelmente ocorre por meio do processo de adição de aldol, dando o cardenolídeo digitoxigenina. O carbono carboxílico do éster malonato é perdido por descarboxilação durante o processo. Alternativamente, três carbonos de oxaloacetato podem ser incorporados por uma sequência de reação de esterificação/aldol semelhante. Isso produz bufalina, uma estrutura de bufadienolida encontrada na pele de sapos do gênero Bufo, a partir da qual essa classe de compostos foi originalmente isolada. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 243. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Fusões cis para os anéis A/B e C/D. A estrutura dos heterosídeos cardiotônicos tem fusões cis para os anéis A/B e C/D. Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 243-247. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. Características estruturais de glicosídeos cardioativos. Além disso, a estrutura dos heterosídeos cardiotônicos apresenta grupos 3β- e 14β-hidroxila, função glicosídeo em C-3 e um grupamento de lactona α, β-insaturada em C-17β. Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Anéis lactônicos de glicosídeos cardioativos. O anel de lactona tem cinco membros nos cardenolídeos e seis membros nos bufadienolídeos. A estrutura da hellebrigenina (bufadienolídeo) mostra duas outras modificações não encontradas no esqueleto do esteroide básico: uma hidroxila no carbono C-5 e um grupo formila em C-10, sendo uma forma oxidada da metila normal. EMPREGO TERAPÊUTICO, MECANISMO DE AÇÃO E RELAÇÃO ESTRUTURA- ATIVIDADE DE GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNICOS Os glicosídeos cardiotônicos são compostos caracterizados pela ação altamente específica, homogênea e potente que exercem sobre o músculo cardíaco. Normalmente, estão presentes em medicamentos de escolha no tratamento da insuficiência cardíaca (IC). A digoxina e o lanatosídeo C são utilizados clinicamente tanto para IC como para o controle da taxa de resposta ventricular em pacientes com fibrilação arterial crônica. O efeito inotrópico positivo desses esteroides cardiotônicos é resultado de sua ligação à subunidade α da -ATPase, levando à inibição desta e permitindo o aumento da concentração de intracelular. Na+ /K+ Na+ Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Digoxina e lanatosídeo C. Imagem: Farmacognosia: do produtonatural ao medicamento. SIMÕES, C. et al. 2017, 278p. Inibição de -ATPase por heterosídeos cardiotônicos. O uso clínico desses heterosídeos vem decaindo em função de seu baixo índice terapêutico, dificuldade de estabelecimento dos níveis plasmáticos e de dose ideal, bem como ocorrência de inúmeras interações medicamentosas. A ação terapêutica dos heterosídeos cardioativos depende da estrutura da aglicona e do tipo e número de unidades de açúcar ligado. EM GERAL, OS HETEROSÍDEOS SÃO MAIS POTENTES DO QUE AS GENINAS CORRESPONDENTES, MAS CAUSAM EFEITOS TÓXICOS SIMILARES. A ligação de açúcares ao núcleo esteroidal modifica tanto a farmacocinética quanto a farmacodinâmica dos glicosídeos cardiotônicos. A porção aglicona ou genina retém a atividade cardíaca; mesmo quando isoladas, elas são absorvidas mais rapidamente do que os glicosídeos, armazenadas em maior quantidade no SNC e mais facilmente metabolizadas para o epímero C-3α -OH, menos ativo. A porção osídica confere a solubilidade, importante para a absorção e distribuição dessas moléculas, além de proteger a hidroxila em C-3β de biotransformação. Algumas características estruturais desses açúcares determinam a afinidade de ligação pelo sítio ligante de proteína receptora. Os 6-desoxiaçúcares conferem maior potência. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS, OBTENÇÃO E ANÁLISE DE HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS Os heterosídeos são preferencialmente solúveis em água e ligeiramente solúveis em etanol e clorofórmio. A polaridade da molécula depende da presença ou ausência de hidroxilas suplementares, que determinam o grau de lipofilia. A anel lactônico é instável, podendo abrir em meio alcalino. O baixo teor de heterosídeos cardiotônicos nas plantas requer que os extratos delas obtidos sejam purificados e concentrados. Processos como a secagem da planta ocasionam a perda de molécula de açúcar terminal, com obtenção de heterosídeos secundários. Para a extração dos heterosídeos primários, utilizam-se técnicas de extração com a planta fresca ou estabilizada por congelamento e/ou ação enzimática. A técnica habitual para extração consiste na extração a quente com misturas hidroalcoólicas, precipitação de macromoléculas interferentes (clorofilas, por exemplo) com acetato de chumbo , e partição com solvente de média polaridade, como o clorofórmio puro ou em mistura com isopropanol. HETEROSÍDEOS SECUNDÁRIOS O heterosídeo secundário é formado quando o heterosídeo primário perde molécula de açúcar terminal. Na+ /K+ (CH3 COO)2 Pb javascript:void(0) Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Esquema de extração de heterosídeos cardiotônicos. Realizam-se as reações de caracterização de heterosídeos cardiotônicos com a solução orgânica obtida pós-partição. ATENÇÃO Trata-se de reações colorimétricas e direcionadas ao anel lactônico, ao núcleo esteroidal e à cadeia osídica. Para obtenção de agliconas livres, utiliza- se hidrólise da solução extrativa hidroalcoólica antes da precipitação com acetato de chumbo. A hidrólise pode ser enzimática ou com solução 1 M de ácido sulfúrico. Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre a caracterização e outras ações farmacológicas de heterosídeos cardioativos. DROGAS VEGETAIS IMPORTANTES Nome popular da droga vegetal Informações relevantesNome popular da droga vegetal Informações relevantes Digitalis Imagem: Michael Wolf / /CC0 1.0- / wikimedia Commons E Agnieszka Urbaniak /CC- BY-SA-3.0/ wikimedia Commons e Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. Os principais fármacos que abastecem o mercado farmacêutico de heterosídeos cardioativos são extraídos de Digitalis purpurea L. (digitoxina) e D. lanata Ehrh. (digitoxina, digoxina, lanatosídeo C e desacetil-lanatosídeo C = deslanosídeo). Essas espécies fornecem cerca de 90% da produção total dos heterosídeos cardioativos, que são obtidos exclusivamente de fontes naturais. A digoxina é produto de eliminação da digitoxina, é mais hidrofílica e se liga menos às proteínas plasmáticas. É majoritariamente eliminada pelo fígado. As folhas secas de D. purpurea L. (Scrophulariaceae) contêm, no mínimo, 0,3% de heterosídeos cardiotônicos. Dentre os diversos heterosídeos encontrados, têm-se a digitoxina, gitoxina e gitaloxina. As folhas secas de D. lanata Ehrh. podem conter um teor superior a 1% de heterosídeos cardiotônicos, principalmente lanatosídeos A, B, C e D. Estrofantos Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. A Strophanthus gratus Wall. ex Hook (Apocynaceae) é nativa de diversos países do oeste da África, e as sementes dela dão em videiras altas da África equatorial, tendo uma história de uso por tribos africanas em flechas envenenadas. Suas sementes maduras e secas contêm 5-10% de cardenolídeos (heterosídeos cardioativos), uma mistura conhecida como K-estrofantina contendo estronfantina G, também conhecida como ouabaína (4–8%). A ouabaína é indicada para ação cardíaca rápida e breve, devendo ser administrada intravenosamente, e para estudos de atividade da enzima ATPase. Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal Quadro: Drogas vegetais com heterosídeos cardiotônicos. A Digitalis, conhecida também como dedaleira, era utilizada no século XIX para tratar epilepsia e doenças mentais. Um paciente que se tornou famoso apenas após sua morte parece ter sido tratado com ela. Trata-se do pintor holandês Van Gogh (1853-1890), que, provavelmente, utilizava essa planta medicinalmente. Não se sabe ao certo se o pintor sofria de epilepsia, porém vários estudos revelaram que a dedaleira tinha lugar nos hábitos diários de Van Gogh. Na+ /K+ Imagem: Museu de Arte Moderna - Musée d'Orsay/CC0 1.0- CC-BY-3.0/ wikimedia Commons Obras de Van Gogh associadas à possível intoxicação por Digitalis: (a) Noite estrelada (1889) e (b) Retrato de Dr. Gachet (1890). A base da teoria de utilização de dedaleira por ele está nos possíveis efeitos tóxicos que o pintor possivelmente apresentava no nível ótico – a xantopsia, uma condição em que os objetos observados parecem amarelos e com halos ao redor dos pontos de luz. A causa desse efeito ainda não é bem conhecida; no entanto, crê-se que é devido à inibição de ATPases sensíveis à digoxina presentes na retina, provocando a disfunção de cones e bastonetes. Durante uma fase da vida de Van Gogh, as obras do pintor apareciam em tons de amarelo, como na pintura Noite Estrelada. Esse fato pode ser um dos indícios de efeito tóxico de Digitalis. Além disso, em Retrato de Dr. Gachet, pintura realizada em 1890, o médico (que tratava o pintor) aparece com um ramo de dedaleira na mão – isso sugere que a planta tenha sido prescrita por ele a Van Gogh. Vários documentos relatam um histórico familiar genético de distúrbios neurológicos, incluindo a epilepsia, na família do pintor, tendo ele mesmo manifestado alguns episódios que apontavam para a doença. No entanto, os poucos conhecimentos médicos da época não permitiram um diagnóstico mais específico. ESPÉCIES VEGETAIS TÓXICAS Nome da espécie Informações relevantes Cila (Urginea marítima L.- Asphodelaceae) Klearchos Kapoutsis /CC0 1.0 / wikimedia Commons e Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. A Cila cresce nas praias do Mediterrâneo e contém até 4% de bufadienolídeos, principalmente cilarina A e proscilaridina A. Geralmente não é usada por suas propriedades cardíacas, pois os glicosídeos têm ação de curta duração. Em vez disso, ela é empregada por sua ação expectorante em preparações como tintura Gee linctus. Doses elevadas causam vômito e uma ação semelhante a digitálicos no coração. Na+ /K+ Nome da espécie Informações relevantes Espirradeira (Nerium oleander L. – Apocynaceae) Imagem: Shutterstock.com e Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva. A espirradeira é um arbusto comum na arborização das cidades brasileiras e originária do Mediterrâneo. Seu constituinte majoritário é a oleandrina, um derivado da gitoxigenina. Chapéu-de-Napoleão (Thevetia neriifolia Juss.- Apocynaceae)
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