O QUE VOCÊ NÃO PODE DEIXAR DE SABER DE IMUNOLOGIA - CITOCINAS

Prévia do material em texto

O QUE VOCÊ NÃO PODE DEIXAR DE SABER DE IMUNOLOGIA – CITOCINAS 
Citocinas. CITOCINAS são uma classe numerosa de PROTEÍNAS com funções REGULATÓRIAS (ou seja, nem ENZIMÁTICAS, nem ESTRUTURAIS), produzidas de forma ADAPTATIVA (isto é, em resposta a um estímulo definido, e não de forma CONSTITUTIVA) por muitos tipos celulares, e especialmente por componentes do sistema imune. Existem muitas citocinas diferentes (da ordem de centenas), com efeitos distintos, e nenhuma célula estudada até hoje parece capaz de produzir todas elas ao mesmo tempo. Ocorre, portanto, uma especialização funcional, com células distintas produzindo PERFIS de citocinas distintos. Todas as citocinas conhecidas têm um modo de ação predominantemente local (PARÁCRINO ou AUTÓCRINO), embora algumas citocinas possam exercer funções sistêmicas ao serem liberadas na circulação a partir de uma fonte localizada. Em seu mecanismo de ação, as citocinas são muito semelhantes aos HORMÔNIOS POLIPEPTÍDICOS, como a insulina, mas diferem destes em 2 aspectos essenciais: a) não são produzidos por um epitélio glandular endócrino localizado, e sim por células do sistema imune, de origem mesenquimal (hematopoiética), presentes em todos os locais do organismo; b) sua produção, por ser dependente de estímulos eventuais, não permite definir “níveis normais”, especialmente na circulação.
Características das citocinas. Todas as citocinas, da mesma forma que os hormônios polipeptídicos, como a insulina, são PLEIOTRÓPICAS (têm múltiplos efeitos sobre as células-alvo). Isto se deve ao fato de atuarem sobre receptores que ativam simultaneamente muitas vias de sinalização intracelular. Por outro lado, citocinas são, freqüentemente, REDUNDANTES, ou seja, têm efeitos que também são observados com várias outras citocinas. A explicação mais freqüente da redundância é o compartilhamento dos mesmos receptores por diferentes citocinas. Em alguns casos, não é a totalidade do receptor que é compartilhada, mas apenas a parte responsável pela transdução de sinal. Este é o caso, por exemplo, na deficiência de cadeia  comum (c). Os receptores de muitas citocinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, etc.) compartilham cadeias polipeptídicas c que são responsáveis pela sinalização. Na ausência de c, a sinalização por todos esses receptores é inviabilizada, e a conseqüência é uma imunodeficiência grave (como esta afeta tanto as respostas imunes celulares como as humorais, é uma forma de imunodeficiência combinada grave, ou SCID, do inglês Severe Combined Immune Deficiency). O gene que codifica c se situa no cromossomo X. Conseqüentemente, mutações que afetam a função deste gene são expressas em meninos, que só têm uma cópia do gene correspondente (genótipo XY) mais gravemente do que em meninas, que têm duas cópias (genótipo XX). 
Células produtoras de citocinas. Linfócitos (incluindo células NK, fagócitos mononucleares (incluindo células dendríticas), mastócitos, eosinófilos, basófilos, e neutrófilos são fontes importantes de citocinas. Também são produzidas citocinas por células endoteliais expostas a estímulos infecciosos ou inflamatórios, e por plaquetas. Contudo, em certos casos, até mesmo células do sistema endócrino (Hipófise) ou do sistema nervoso central, ou de tecidos embrionários e da placenta, podem tornar-se importantes fontes de citocinas. Algumas citocinas podem ser produzidas por células comuns em todos os tecidos, como é o caso de certos INTERFERONS (ver abaixo).
Classificação das citocinas. As citocinas são freqüentemente classificadas conforme algum aspecto particular da sua atuação, como pró-inflamatórias (IL-1, TNF), anti-inflamatórias (IL-6, IL-10, TGF-), citotóxicas (TNF, Linfotoxina), antivirais (IFN-, IFN-, IFN-), quimiotáticas (eotaxina, MCP-1), hematopoiéticas (GM-CSF, G-CSF), imuno-regulatórias (IL-4, IFN-, TGF-). Citocinas imuno-regulatórias são rotuladas, em muitos casos como INTERLEUCINAS (IL). Citocinas antivirais são, muitas vezes, chamadas INTERFERONS (IFN). Citocinas quimiotáticas são também conhecidas como QUIMIOCINAS. Citocinas hematopoiéticas são também chamadas HEMOPOIETINAS, ou FATORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOIÉTICO, ou ainda FATORES ESTIMULANTES DA FORMAÇÃO DE COLÔNIAS (CSF). Evidentemente, pelo pleiotropismo próprio da classe como um todo, muitas citocinas caem em mais de uma categoria. O IFN-, por exemplo, é uma citocina imuno-regulatória que também tem potentes ações antivirais. 
Produção de citocinas por células TH. Os linfócitos T Helper (CD4+) exercem muitas das suas ações mais importantes secretando citocinas, e diferentes subpopulações exibem perfis distintos de citocinas produzidas. Com base nestes perfis, podemos distinguir entre células TH1, secretoras de IFN-, e células TH2, secretoras de IL-4. Como células TH1 e TH2 freqüentemente atuam de formas opostas, regulando a resposta imune, costuma-se referir a elas como pólos opostos de imuno-regulação, e daí deriva o conceito de POLARIZAÇÃO, ou seja, a diferenciação destas duas subpopulações a partir de células precursoras comuns (CD4+) não-polarizadas (ver abaixo). Mais recentemente, foi descrita uma subpopulação de células com importantes papéis na defesa anti-infecciosa e nas doenças auto-imunes/inflamatórias, que secreta um conjunto de citocinas próprio, com predominância da IL-17. Costuma-se chamar a estas células TH17, e considerá-las como o produto de um processo distinto do que dá origem às TH1 e TH2.
Respostas TH1 e TH2 e suas contribuições para a resposta imune. Os perfis TH1 e TH2 correspondem a funções claramente distintas na resposta imune. Células TH1 tendem a facilitar e coordenar a resposta imune contra determinados tipos de patógenos, especialmente vírus e parasitos intracelulares. Muitos dos seus efeitos são diretamente explicados pela secreção de IFN-, como a indução de NO sintase em macrófagos, resultando na geração de NO em grandes quantidades. Células TH2 tendem a promover a resposta imune humoral, ao interagirem com linfócitos B, especialmente no curso da resposta secundária (mudança de classe para IgG ou IgE). 
Regulação mútua de células TH1 e TH2. Em geral, os produtos secretados por células TH1 tendem a facilitar a expansão da população TH1, mas simultaneamente suprimir a população TH2. Em contrapartida, os produtos secretados por células TH2 tendem a expandir a população TH2, e suprimir a TH1. Ou seja, dependendo de qual população começar a se expandir primeiro, a tendência é mantê-la como população predominante, restringindo a expansão da população complementar. Este processo é chamado POLARIZAÇÃO, pois tende a polarizar a resposta imune em padrões predominantemente TH1 ou TH2. A polarização é um fenômeno localizado, e em diferentes locais de um mesmo organismo pode haver territórios predominantemente TH1 ou TH2. Contudo, globalmente, a influência regulatória que os TH2 exercem sobre TH1 tende a moderar a intensidade das reações TH1, o que é importante para evitar respostas excessivas, que seriam destrutivas para os tecidos. Da mesma forma, as células TH1 exercem efeitos moderadores sobre a intensidade das respostas TH2, o que é importante para evitar a produção desnecessária de anticorpos da classe IgE, responsável por muitas das manifestações clínicas das doenças alérgicas.
IL-12 e IFN- A produção de IFN- é favorecida pela IL-2, uma citocina secretada por fagócitos mononucleares, e, especialmente, por células dendríticas, que interagem com as células TH numa fase em que elas ainda não estão polarizadas. Por outro lado, uma grande variedade de estímulos associados à infecção, e especialmente certos ligantes para Toll-like receptors, como o LPS, costumam induzir a produção de IL-12. Em outras palavras, a IL-12 oferece um MECANISMO INSTRUTIVO, pelo qual a presença de INFECÇÃO (liberando LPS e outros estímulos) DIRECIONA a resposta imune rumo ao POLO TH1.
IL-17 e Células TH17. Também podemos caracterizar as células TH17, produtoras da citocina pró-inflamatória IL-17. As funções fisiológicas dessa subpopulação ainda não estão bem compreendidas.Contudo, elas parecem ter um papel muito importante na fisiopatologia de uma grande variedade de doenças, especialmente aquelas com um forte componente inflamatório e/ou auto-imune. Populações TH17 têm potentes efeitos pró-inflamatórios, e pouco se sabe sobre possíveis mecanismos fisiológicos que possam restringir a sua atuação, o que deu margem à idéia de que elas possam ser ”menos reguladas” do que outras subpopulações, como TH1 e TH2.