Citocinas e outras substâncias

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Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
Imunologia 
Citocinas 
• São moléculas solúveis bioativas que atuam no 
controle do sistema imune. 
• São responsáveis pelo principal tipo de 
comunicação das células do sistema imune 
durante a resposta. 
• Algumas tem ação positiva, ativando diferentes 
estágios do sistema imune e outras tem ação 
negativa, regulando ou inibindo a produção. 
• As células hematopoiéticas do sistema imune 
podem ser estimuladas por diversas citocinas. 
Contudo, existem células que não são 
hematopoiéticas, mas podem ser estimuladas 
pelas citocinas ou produzi-las – os dois tipos mais 
relevantes são as células endoteliais e epiteliais. 
Propriedades das citocinas 
• São produzidas por células envolvidas na 
resposta imune, tanto células hematopoiéticas 
como células não hematopoiéticas. 
• São capazes de mediar e regular a resposta imune. 
Não só ativam, mas controlam. 
• A secreção é breve e limitada, podendo ser 
estocadas em granulócitos ou corpos lipídicos. O 
mRNA possui vida curta e a síntese só ocorre 
quando necessário. Ou seja, produzidas sob 
demanda. Quando o estímulo ativador cessa, o 
mRNA é degradado e a tradução para de 
transcrever. 
• Podem ser produzidas por muitos tipos celulares 
e agem em muitos tipos celulares também. Essa 
capacidade recebe o nome de pleiotropismo. 
• Esse Pleiotropismo é uma característica 
importante, principalmente em conjunto com a 
redundância. 
 
Figura 12-2, pág. 278, Kuby Immunology, 6ed. 
Exemplo de pleiotropismo: A citocina IL-4 é capaz de estimular 
tipos celulares diferentes e gerar vários efeitos. 
• A redundância significa que as citocinas podem 
possuir ações similares. Um grupo de citocinas 
diferentes podem ter ações similares. A 
redundância significa que as citocinas podem 
possuir ações similares. Um grupo de citocinas 
diferentes podem ter ações similares. 
 
Figura 12-2, pág. 278, Kuby Immunology, 6ed. 
Exemplo de redundância: As citocinas IL-2, IL-4 e IL-5 podem 
causar o mesmo efeito na mesma célula. 
• O pleiotropismo e a redundância em conjunto 
impedem que mutações e polimorfismos que 
alterem a função de uma citocina acabem com a 
sua função exercida, já que outra citocina pode 
realizar o trabalho. 
• As citocinas podem influenciar a síntese de outras 
citocinas, seja positiva ou negativamente. Isso se 
chama ação em cascata. Essa ação em cascata 
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potenciam ou suprimem a produção de outras 
citocinas. 
 
Figura 12-2, pág. 278, Kuby Immunology, 6ed. 
Essa ação em cascata é sempre dependente do estímulo a uma 
célula. Exemplo: O linfócito T produz a citocina IFN-y. Essa 
citocina ao estimular os macrófagos faz com que eles produzam a 
citocina IL-12, a qual estimula o linfócito T a produzir mais IFN-
y e outras citocinas que compõe essa ação em cascata. Então, a ação 
em cascata neste caso está potencializando a resposta, para ter um 
potencial mais adequado ao estímulo sofrido. 
• A ação das citocinas durante o processo de 
ativação em cascata pode ser: antagonistas, 
aditivas e sinergéticas. 
 
Figura 12-2, pág. 278, Kuby Immunology, 6ed. 
Antagonismo: Uma citocina bloqueia a ação da outra 
citocina (IL-s vs IFN-y). Vai ¨ganhar¨ a que estiver em 
maior concentração durante a resposta. Se a [] é igual, elas 
se anulam entre si. 
Aditiva: Citocinas em conjunto, quando estimulando a 
mesma célula, possuem um efeito igual e potencializam a 
estimulação. É a soma dos efeitos. 
Sinergismo: Quando a junção da estimulação das 
citocinas gera um efeito diferente daquele que gerariam 
separadas. Tipos diferentes combinados geram 1 resposta 
completamente novo; outra possibilidade é quando duas 
citocinas que induzem o mesmo efeito resultam nesse 
efeito só que em quantidade exacerbada. 
• O que define se uma célula pode ser estimulada 
por uma determinada citocina é a presença de 
receptores com alta afinidade a ela. Existem 
receptores específicos para cada citocina, os quais 
possuem afinidade elevada a aquela citocina 
específica. 
• A ação das citocinas nas células pode ser: 
Ação autócrina: quando a citocina é produzida pela 
mesma célula à qual estimula. 
Ação parácrina: a citocina é produzida por uma célula 
vizinha. 
Ação endócrina: a citocina é produzida por uma célula 
distante, viajando pela circulação até o alvo. Essa ação 
não é tão comum. 
• Normalmente, as respostas celulares às citocinas 
são lentas, pois requerem a síntese do mRNA e de 
proteínas. O estímulo pela citocina induz a 
expressar um fator de transcrição e esse fator tem 
que ir ao núcleo, para que os genes responsivos 
dessas citocinas sejam ativados, transcritos e 
traduzidos e a célula expresse o resultado, que 
muitas vezes é a ação em cascata (produzir outras 
citocinas). 
Nomenclatura 
• A nomenclatura das citocinas é definida pela 
função, fonte, propriedades intrínsecas ou relação 
intercelular. 
• É uma nomenclatura antiga. 
• O nome citocinas significa: substâncias 
produzidas por células. Entre elas, há: 
Interleucinas: são produzidas e tem ação nos leucócitos. 
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Linfocinas: são produzidas por linfócitos. 
Monocinas: são produzidas por células monocíticas 
(macrófagos, monócitos ou células dendríticas 
mieloides). 
Interferons: Interferem em infecções virais, capazes de 
combater e inibir a infecção. 
Fatores de crescimento: citocinas capazes de promover 
a hematopoese. 
Quimiocinas: promovem atração química. 
Mediadores lipídicos inflamatórios (não são 
denominadas citocinas pela maioria dos autores): são 
moléculas lipídicas com funções semelhantes às citocinas, 
embora não sejam protéicas. 
Principais grupos de citocinas 
Citocinas inflamatórias 
Interferons tipo I – IFNa/IFNB 
• São as citocinas que interferem nas infecções 
virais. Produzidas por qualquer célula do 
organismo que esteja infectada pelo vírus 
(hematopoiéticas e não hematopoiéticas. 
• Há dois tipos: Tipo I, nos quais são mais comuns 
o alfa e o beta. 
• Essas citocinas são produzidas por células 
infectadas por vírus e sua ação induz a resistência 
a replicação viral (estaduante viral). 
• atuam de forma autócrina e parácrina. 
• Essa resistência ocorre pela diminuição da síntese 
proteica da célula e por consequente do vírus. 
• Além disso, ocorre o estímulo de resposta 
antiviral do sistema imune como um todo, através 
do aumento da expressão de moléculas de MHC 
de classe I – moléculas importantes para a 
resposta viral – e a ativação de células NK para 
matar as células danificadas. 
 
Figura 3.29, pág. 112, imunologia de Janeway, 8 ed. 
Interferon tipo II – IFNy 
• Possui como função primária interferir na 
replicação viral. 
• É uma linfocina anti-proliferativa. Ou seja, 
produzido apenas por linfócitos. 
• Possui uma série de funções, pois é indispensável 
na resposta inflamatória dependente de linfócitos 
T CD4+. 
• Induz a produção de anticorpos opsonizantes. 
• Provoca a ativação clássica de macrófagos e 
granulócitos (principalmente neutrófilos). 
• Induz o aumento da expressão de genes 
relacionados a apresentação de antígenos. 
• Potencializa a atuação de linfócitos citotóxicos (T 
CD8e NK). 
• Tem participação importante na maioria das 
doenças inflamatórias e/ou autoimunes. 
Fator de necrose tumoral – TNFa 
• Produzido por diversos tipos celulares, mas 
principalmente por macrófagos inflamatórios. 
• Possui um sinergismo importante com o IFN-y. 
• Principal citocina inflamatória do sistema imune 
inato. 
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• Importante em respostas inflamatórias agudas, 
relacionadas a infecções bacterianas ouvirais 
sistêmicas. 
• Principal mediador inflamatório em síndromes de 
choque hipovolêmico, tanto na sepse quanto em 
outras infecções sistêmicas. Ele induz a 
diminuição do volume sanguíneo. 
• Possui funções endócrinas, sendo capaz de se 
difundir pela circulação sanguínea, gerando 
respostas distais. 
• Age no hipotálamo induzindo febre, junto com as 
prostaglandinas. 
• Age no fígado, induzindo a produção de proteínas 
de fase aguda (estímulo direto para os 
hepatócitos). 
• Age na medula estimulando a hematopoese. 
• Tem papel quimiotático, ou seja, é capaz de atrair 
quimicamente células do sistema imune para 
diferentes locais. 
Tríade de citocinas inflamatórias 
 
Figura 3.27, pág. 110, imunologia de Janeway, 8 ed. 
• Junto com o TNF-a, existem duas interleucinas (1 
e 6) que formam a chamada tríade de citocinas 
inflamatórias. Eles três em conjunto fazem 
diversos processos em diferentes órgãos. 
Fígado: Induzem a produção de proteínas da fase aguda 
de inflamação, o que gera ativação do complemento. 
Medula óssea e endotélio: Promove hematopoese e 
migração de neutrófilos. 
SNC: aumentam a temperatura corpórea. Para manter 
essa temperatura elevada, agem no processo de 
mobilização de energia a partir de queima do tecido 
adiposo e tecido muscular. Essa febre é um processo 
importante do sistema imune inato, pois diminui a 
replicação viral e bacteriana, além de aumentar a 
atividade das células do sistema imune. 
Células dendríticas: Estimulam a ativação dessas 
células, levando à apresentação de antígenos, que é o 
processo de iniciação da resposta imune adaptativa. 
Citocinas adaptativas 
• Interferon tipo II (IFNy): a linfocina da classe dos 
interferons é indispensável na resposta 
inflamatória dependente de linfócitos T, resposta 
do tipo 1 (Th1). 
• Interleucina 17: É uma família de citocinas 
envolvidas em respostas de linfócitos T do tipo 17 
(Th17). 
• Interleucinas 4, 5 e 13: São linfocinas clássicas de 
linfócitos T do tipo 2 (Th2), relacionada com 
alergia, produção de anticorpos e invasão de 
parasitos. 
• Interleucina 2: controla a expansão clonal de 
linfócitos T, processo fundamental para o sistema 
adaptativo. 
Citocinas reguladoras 
• São citocinas que regulam todo o sistema. 
Interleucina 10 
• É uma citocina reguladora, produzida por vários 
tipos celulares diferentes. 
• Principal citocina produzida em respostas 
inflamatórias agudas, ou seja, é a principal 
citocina que faz a regulação da inflamação. 
• Tem funções que antagonizam TNFa, IL1 e IL6. 
• Ela restringe a resposta inflamatória. Isso é 
importante pois uma resposta exacerbada pode 
ser danosa para os tecidos. 
• Capaz de inibir a atividade de linfócitos, 
granulócitos e monócitos. 
TGFb 
• É uma citocina imunossupressora. Ela é capaz de 
inibir a resposta como um todo, tanto adaptativa 
como inata. 
• É altamente pleiotrópica, agindo em uma grande 
quantidade de células. 
• Fundamental em uma série de processos 
responsáveis pela manutenção da homeostasia, 
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mesmo durante a r esposta imunológica. Como 
por exemplo, morte celular programada, 
cicatrização e fibrose, declínio da resposta imune, 
tumorigênese (quando está em [] excessiva), 
tolerância (conviver com diferentes antígenos 
sem ser alterado). 
• Características mais bem definidas quando 
comparadas a IL10, já que ela não é ativa apenas 
durante imune, mas sim constante em diversas 
áreas. 
Fatores de crescimento 
• São fatores que estimulam proliferação e 
diferenciação na medula óssea. 
• Os mais clássicos são os Fatores Estimuladores 
de Colônias (CSFs), que são divididos em: G-
CSF (granulócitos), M-CSF (macrófagos) e GM-
CSF (ambos). 
• Fora da medula óssea, eles ativam e aumentam a 
viabilidade das células alvo na periferia (tecidos 
não linfoides primários). 
• Algumas interleucinas, linfocinas e monocinas 
agem como fatores de crescimento, pois 
promovem a produção de células hematopoiéticas 
também, como IL5, TL3, TL17 etc. 
Receptores para citocinas 
• Dividem-se em famílias1; 
Hematopoietinas: receptores de citocinas de classe I. 
 
Figura 12-6, pág. 282, Kuby Immunology, 6ed. 
Interferon: receptores de citocinas de classe II 
(interferons). 
 
Figura 12-6, pág. 282, Kuby Immunology, 6ed. 
TNF: Família dos receptores de TNF 
 
Figura 12-6, pág. 282, Kuby Immunology, 6ed. 
Família das imunoglobulinas: receptores de citocinas 
que têm estrutura de imunoglobulina. 
 
Figura 12-6, pág. 282, Kuby Immunology, 6ed. 
Família dos receptores de quimiocina: receptores com 
7 sítios transmembrana acoplados à proteína G. 
 
Figura 12-6, pág. 282, Kuby Immunology, 6ed. 
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• Além disso, os receptores podem ser agrupados 
pela estrutura das suas cadeias, em subunidades 
compartilhadas: 
Família da cadeia b-comum: são os receptores que têm 
a mesma cadeia beta + cadeia específica que vai 
determinar qual citocina se ligará a eles e ativá-los. 
 
Figura 12-7, pág. 283, Kuby Immunology, 6ed. 
Família da cadeia y-comum: são os receptores que têm 
a mesma cadeia gama + cadeias específicas que vai 
determinar qual citocina se ligará a eles e ativá-los. 
 
Figura 12-7, pág. 283, Kuby Immunology, 6ed. 
Família da cadeia gp130 comum: são os receptores que 
têm a mesma cadeia gp130 + cadeias específicas que vai 
determinar qual citocina se ligará a eles e ativá-los. 
 
Figura 12-7, pág. 283, Kuby Immunology, 6ed. 
• Essas famílias que têm subunidades 
compartilhadas, normalmente estão associadas 
pela redundância – fazem o mesmo efeito sendo 
diferentes. 
Quimiocinas 
• São citocinas capazes de atrair células que 
possuam que possuam seus receptores 
específicos. 
• Essa atração é química, de acordo com o 
gradiente de concentração: 
O leucócito em repouso migra em direção ao local de maior 
concentração da quimiocina. 
• Isso acontece porque esses receptores são 
acoplados a proteína G: 
Quando a quimiocina se liga ao receptor, a subunidade alfa 
da proteína G induz a ativação do citoesqueleto, que é 
polimerizado em direção à região onde ocorreu o 
acoplamento da quimiocina. Quando mais quimiocinas 
estiverem ligadas a esses receptores, maior será o nível de 
polimerização do citoesqueleto, e maior será a formação do 
lamelipóide que vai permitir que a célula consiga migrar. 
• Isso é importante porque ao haver dano em uma 
região, as células daquela região começam a 
produzir as quimiocinas e a aumentar sua 
concentração no local. Essas quimiocinas se 
espalham através do líquido intersticial e atraem 
mais células ao ponto de concentração. 
• A nomenclatura das quimiocinas é muito 
complexa, denominadas através da presença de 
cisteína em pontos específicos da molécula. 
Quando tiver L no nome da molécula, trata-se de uma 
quimiocinas. Se tiver R, é um receptor de quimiocinas. 
Mediadores lipídicos inflamatórios 
• Não são proteínas. Portanto, não são regulados a 
partir de mRNA. 
• São sintetizados por atividade enzimática, pela 
via do ácido araquidônico – molécula derivada da 
metabolização de fosfolipídeos por fosfolipases. 
Uma vez formado pode ser captado pela enzima 
COX ou pela LOX, formando os mediadores 
lipídicos inflamatórios. 
• A COX é responsável pela formação de 
prostaglandinas e tromboxanos. A LOX é 
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responsável pela formação de lipoxinas e 
leucotrienos. 
• Uma vez produzidos, agem como citocinas, se 
ligando às células que possuem seus receptores 
específicos e estimulando a produção de 
citocinas. 
• Esses mediadores lipídicos podem ser estocados 
em corpúsculos lipídicos, principalmente em 
macrófagos. 
Os macrófagoscomeçam a produzir esses corpúsculos, 
que acabam virando locais de síntese e estocagem desses 
mediadores lipídicos inflamatórios. 
• A regulação desses mediadores depende das 
enzimas COX e LOX, expressas por células 
imunes com a influência de citocinas.