Sistema Imune

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Ana Luísa Rubim
Imunologia
A capacidade de reconhecer e de responder a entidades estranhas é fundamental para a ação do sistema imune
Embora, como veremos adiante, o sistema imune seja muito sofisticado, sua função pode ser resumida a duas funções básicas: o reconhecimento de substâncias estranhas e microrganismos que penetraram em nossas defesas externas (i. e., o epitélio da pele e a mucosa do intestino e dos sistemas genital e respiratório) e a eliminação desses agentes por um conjunto diversificado de células e moléculas, que atuam em conjunto para neutralizar a ameaça potencial. Por conseguinte, uma das funções fundamentais do sistema imune é determinar a diferença entre o que é estranho (o que os imunologistas frequentemente chamam de “não próprio”) e o que existe normalmente no corpo (i. e., o próprio). 
Assim, as células e as moléculas que constituem o sistema imune inato têm como missão detectar determinados padrões moleculares, que estão tipicamente associados a agentes infecciosos. Charlie Janeway deu a essas moléculas o nome de padrões moleculares associados a patógenos (PAMP; do inglês, pathogen-associated molecular patterns), e são essas estruturas que desencadeiam a ativação do sistema imune inato.
As respostas imunes precisam ser proporcionais à ameaça infecciosa
Além das funções fundamentais de reconhecimento e eliminação de agentes infecciosos, é também de grande utilidade ser capaz de aprender a partir dos encontros com patógenos e de manter uma reserva de células capazes de responder rapidamente a uma nova infecção por um micróbio anteriormente encontrado. Isso torna possível desferir um golpe decisivo que acaba com uma infecção incipiente antes de ela até mesmo ter começado. Felizmente, nosso sistema imune também adquiriu essa capacidade, na qual se destaca o sistema imune adaptativo, e essa propriedade é denominada memória imunológica.
As respostas imunes precisam ser proporcionais à ameaça infecciosa
Uma vez estabelecida a importância fundamental do reconhecimento, da eliminação e da memória de agentes infecciosos para a atuação de um sistema imune efetivo, existe outro fator importante, a proporcionalidade, que é essencial para assegurar que tudo proceda sem dificuldade, e que o sistema imune não perca de vista o seu propósito. Isso porque, como veremos adiante, o sistema imune é capaz de mobilizar vários mecanismos de defesa, cada um deles com seu próprio risco de dano colateral, que algumas vezes pode ser tão deletério quanto a própria infecção. Em casos extremos, a resposta imune pode ser muito mais destrutiva do que o agente que a desencadeou (o que está na base da alergia), e, em algumas situações, esse processo pode levar a um estado duradouro de ativação imune crônica, em que o sistema imune não diferencia o que é próprio e o que é não próprio e produz respostas duradouras contra seus próprios tecidos (a chamada autoimunidade). Por conseguinte, é preciso conduzir uma análise de custo-benefício durante os estágios iniciais de uma infecção para verificar a natureza da infecção, o seu nível e se o agente infeccioso está comprometendo a função tecidual (p. ex., desencadeando a morte celular).
Os receptores de reconhecimento de padrões (PRR) detectam padrões moleculares associados a patógenos (PAMP) e desencadeiam respostas imunes. Os PRR podem ser solúveis ou associados às células e são capazes de desencadear vários tipos de resposta quando encontram seus ligantes apropriados.
A lesão dos tecidos também pode desencadear resposta imune
Além da infecção, há reconhecimento crescente de que a lesão dos tecidos, que leva à morte celular não fisiológica, também pode ativar o sistema imune. Nessa situação, as moléculas que ativam o sistema imune originam-se do próprio organismo, porém normalmente não são encontradas no espaço extracelular, ou em determinado compartimento celular (p. ex., quando ocorre liberação de DNA mitocondrial no citoplasma). Essas moléculas, para as quais Polly Matzinger criou o termo sinais de perigo, estão normalmente sequestradas com segurança dentro de células e organelas saudáveis, e só escapam quando uma célula morre em consequência de um processo descontrolado de morte celular, denominada necrose. A necrose é causada tipicamente por traumatismo tecidual, queimaduras, determinadas toxinas e outros estímulos não fisiológicos e caracteriza-se por rápido intumescimento e ruptura das membranas plasmáticas das células lesionadas. Isso resulta em liberação de numerosos componentes celulares, que normalmente não escapam das células saudáveis ou de suas organelas.
A identidade precisa das moléculas que atuam como sinais de perigo – hoje mais comumente conhecidos como padrões moleculares associados a perigo (DAMP; do inglês, danger-associated molecular patterns) ou alarminas. Pode parecer surpreendente que o sistema imune também possa ser ativado por moléculas derivadas do próprio organismo; entretanto, isso faz sentido quando se considera que os eventos que levam à morte celular por necrose são, com frequência, rapidamente seguidos ou acompanhados por infecção. Além disso, se um patógeno conseguir escapar da detecção direta pelo sistema imune, a sua presença será traída caso provoque necrose do tecido que ele invadiu.os PRR não apenas ajudam a identificar a presença de agentes infecciosos por meio de detecção de seus PAMP associados, como também fornecem informações sobre a natureza do agente infeccioso (fúngica, bacteriana ou viral) e a sua localização (extracelular, intracelular, endossômica, citoplasmática ou nuclear).
As células necróticas liberam padrões moleculares associados a perigo (DAMP), enquanto as células apoptóticas tipicamente não o fazem. Os estímulos que induzem o processo de necrose frequentemente provocam lesão celular grave, levando à rápida ruptura da célula, com consequente liberação de DAMP intracelulares. Em seguida, os DAMP podem recrutar células do sistema imune e promover inflamação. Por outro lado, como os estímulos que desencadeiam a apoptose são tipicamente fisiológicos e relativamente leves, as células apoptóticas não se rompem, e a sua remoção é coordenada por macrófagos e por outras células do sistema imune inato, antes que possa ocorrer a liberação de DAMP. Por isso, a apoptose não está tipicamente associada à ativação do sistema imune.
Existem várias classes de receptores de reconhecimento de padrões
Existem várias classes diferentes de PRR associados às células (receptores Toll-like [TLR], receptores de lectina do tipo C [CTLR], receptores NOD-like [NLR], receptores RIG-like [RLR], entre outros), e é a ligação de uma ou mais das diferentes categorias de receptores que não apenas possibilita a detecção de infecção, mas também transmite a informação sobre o tipo de infecção (por levedura, bactéria ou vírus) e a sua localização (extracelular, endossômica ou citoplasmática). Na prática, a maioria dos patógenos tende a se ligar simultaneamente a vários desses receptores, o que acrescenta outro nível de complexidade à sinalização que pode ser gerada por meio da ligação desses receptores. Por sua vez, isso possibilita adaptação individualizada da resposta imune subsequente às vulnerabilidades singulares do patógeno que disparou o alarme.
As células do sistema imune liberam proteínas mensageiras que moldam e amplificam as respostas imunes
Uma característica importante do sistema imune é a capacidade de suas células de se comunicar entre si quando encontram determinado patógeno, de modo a iniciar a resposta mais apropriada.
Embora as células do sistema imune sejam capazes de liberar um grande número de moléculas biologicamente ativas com diversas funções, duas categorias importantes de proteínas – as citocinas e as quimiocinas – desempenham funções particularmente importantes na elaboração e no escalonamento das respostas imunes.
As citocinas constituem um grupo diverso de proteínas capazes de ativar outras células, induzir a diferenciação em subgrupos específicos de células efetoras e potencializar a atividade microbicida.As citocinas são liberadas comumente por células do sistema imune em resposta aos PAMP e DAMP, modificando o estado de ativação e o comportamento de outras células, de modo a incentivá-las a participar da luta (kkk essa frase ficou engraçada). As quimiocinas também são liberadas com o encontro dos PAMP/DAMP e tipicamente atuam como fatores quimiotáticos, ajudando a formar uma trilha que irá orientar outras células do sistema imune até o local de infecção ou lesão tecidual. Ambos os tipos de proteínas mensageiras atuam por difusão a partir das células que as secretam e ligação a células equipadas com os receptores de membrana plasmática apropriados para receber esses sinais.
 Então:
CITOCINA
Responsável pela auto replicação das HSC (células-tronco hematopoiéticas que dão origem aos leucócitos e outras células sanguíneas através da hematopoese) e pela sua capacidade de produzir células diferenciadas (no caso, as diferenciações dos leucócitos).
· Crescimento e diferenciação de células imunes;
· Ativação de funções efetoras dos linfócitos e fagócitos;
QUIMIOCINA
É responsável por regular o movimento direcionado de células imunes do sangue para os tecidos e dentro deles.
As interleucinas constituem importante classe de citocinas
Um grupo particularmente importante de citocinas no contexto da sinalização imune é a família das interleucinas (IL), que tem mais de 40 membros identificados, numerados pela ordem de sua descoberta. Assim, temos as IL-1, IL-2, IL-3, IL-4 etc. Por definição, as interleucinas são citocinas que emitem sinais entre membros da família dos leucócitos. Entretanto, essas moléculas frequentemente exercem efeitos sobre outros tecidos que o sistema imune precisa recrutar durante as fases iniciais da resposta imune. É também importante assinalar que a mesma interleucina consegue provocar desfechos funcionais diferentes, dependendo do tipo de célula que estabelece contato com ela; trata-se simplesmente de moléculas “acionadoras”, que são capazes de ativar ou desativar diferentes funções nas células que encontram. A função que é ativada ou desativada irá depender da célula-alvo e dos outros sinais de citocinas que essa célula esteja recebendo em série.
Nem todos os patógenos são iguais
Como resultado da natureza diversificada dos agentes infecciosos com os quais nos defrontamos, as respostas imunes ocorrem em diferentes formas e são individualizadas de acordo com a natureza do patógeno que inicialmente provocou a resposta.
Existem diferentes tipos de resposta imune
Dessa maneira, o que queremos dizer com diferentes tipos de resposta imune? Não faremos uma descrição exaustiva nesse momento, porém iremos considerar a diferença entre como o nosso sistema imune deve enfrentar um vírus versus uma bactéria extracelular. Para ambas as classes de patógenos, seria muito efetivo dispor de um sistema capaz de reconhecer esses agentes e removê-los, seja pela sua destruição (por meio de lise da membrana) seja pela sua ingestão (por meio de fagocitose), seguida de degradação dentro dos endossomos. E, com efeito, nosso sistema imune desenvolveu vários mecanismos para executar ambas as ações; existem diversas classes de proteínas que reconhecem as bactérias e os vírus e provocam a sua lise no espaço extracelular (sistema complemento) e essas mesmas proteínas frequentemente estão envolvidas em marcar agentes infecciosos para o seu reconhecimento e fagocitose por células fagocitárias (p. ex., macrófagos e neutrófilos) especializadas nessa tarefa específica. As moléculas que estão envolvidas na decoração de agentes infecciosos para prepará-los para sua remoção são denominadas opsoninas (da palavra grega que significa preparar para comer) no linguajar imunológico. 
Entretanto, quando o vírus entra em uma célula, as proteínas e as células fagocitárias mencionadas anteriormente não conseguem mais atuar no combate a esse tipo de infecção, visto que as proteínas são incapazes de se difundir livremente através da membrana plasmática. Portanto, precisamos de uma maneira para examinar o interior das células e verificar se elas estão infectadas ou não. Em consequência, desenvolvemos diversos PRR intracelulares que têm a capacidade de detectar patógenos que entraram nas células, resultando na produção de sinais (p. ex., citocinas e quimiocinas) que alertam o sistema imune sobre a presença de um agente infeccioso. Igualmente importante foi também o desenvolvimento de uma maneira de exibir os produtos de degradação dos patógenos a células do sistema imune adaptativo (as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade [MHC]), independentemente de o agente infeccioso se encontrar dentro ou fora da célula. Este último processo permite que uma célula infectada por um vírus possa exibir fragmentos de proteínas virais sobre a sua membrana plasmática, no interior de sulcos existentes em moléculas do MHC que foram desenvolvidas para esse propósito, alertando, assim, as células do sistema imune quanto à natureza de seu problema.Em outras palavras, a molécula de MHC proporciona um sistema para apresentar peptídeos antigênicos às células T; a molécula de MHC que está na superfície da APC vai ser utilizada para quebrar o antígeno dentro da célula e apresenta-la na superfície ao TCR que é o receptor do linfócito T.
As respostas imunes inatas são imediatas e de ação relativamente ampla
Com a entrada de uma entidade estranha no corpo, a resposta imune inata ocorre quase imediatamente. As respostas imunes inatas não se intensificam com encontros frequentes com o mesmo agente infeccioso.
 O sistema imune inato reconhece componentes amplamente conservados dos agentes infecciosos, os PAMP anteriormente mencionados, que não existem no corpo em condições normais. As moléculas e receptores (i. e., PRR) usados pelo sistema imune inato para detectar os PAMP são programados (i. e., codificados pela linhagem germinativa, o que significa que esses genes são transmitidos de forma essencialmente idêntica de uma geração para outra) e respondem a categorias amplas de moléculas estranhas, que são comumente expressas nos microrganismos. A especificidade de determinado PRR para um patógeno isolado é insatisfatória, visto que esses receptores não apresentam qualquer taxa apreciável de mutação. Por conseguinte, as respostas imunes inatas não podem ser adaptadas exclusivamente para um patógeno específico, pelo menos além do número de PRR individuais de que dispõe o sistema imune inato.
Após a detecção de um PAMP, o sistema imune inato desencadeia um ataque imediato contra qualquer estrutura que exiba essas moléculas, englobando essas entidades ou atacando-os com enzimas destrutivas, como proteases ou proteínas de ataque à membrana. Os principais elementos da resposta imune inata incluem macrófagos, neutrófilos e proteínas bactericidas (i. e., que matam bactérias) solúveis, como complemento e lisozima. Embora sejam extremamente efetivas, as respostas imunes inatas nem sempre são suficientes para enfrentar por completo a ameaça, sobretudo quando o agente infeccioso está bem adaptado para evitar o ataque inicial. Nessa situação, há necessidade de uma resposta imune mais específica, adaptada para determinantes específicos que são encontrados nos patógenos. Este é o momento em que a resposta imune adaptativa passa a atuar.
As respostas imunes adaptativas são tardias, porém extremamente específicas
Devido ao modo pelo qual as respostas imunes adaptativas são iniciadas, essas respostas levam mais tempo para ter importância funcional, tipicamente 4 a 5 dias após a resposta imune inata; entretanto, são primorosamente adaptadas para a natureza do agente infeccioso.
É importante salientar que, como os receptores de antígenos do sistema imune adaptativo são produzidos sob medida para reconhecer patógenos específicos, essas respostas aumentam a cada encontro com determinado agente infeccioso, uma característica denominada memória imunológica, que sustenta o conceito de vacinação. A resposta imune adaptativa é mediada principalmente por linfócitosT e B, e essas células possuem receptores específicos em suas membranas plasmáticas, que podem ser adaptados para reconhecer uma gama quase ilimitada de estruturas. Por definição, as moléculas que são reconhecidas pelos linfócitos T e B são denominadas antígenos. 
O reconhecimento de um antígeno por um linfócito estimula a proliferação e a diferenciação dessas células, e isso tem o efeito de aumentar acentuadamente o número de linfócitos capazes de reconhecer o antígeno específico que desencadeou inicialmente a resposta. Isso aumenta rapidamente a tropa de linfócitos (por meio de um processo denominado expansão clonal, que possibilita um aumento no número de células que expressam receptores idênticos para o tal antígeno) capazes de lidar com o agente infeccioso que possui o antígeno específico e resulta em uma resposta de memória se o mesmo antígeno for novamente encontrado no futuro.
Logo, podemos concluir:
Epítopo ou determinante antigênico é a menor porção de antígeno com potencial de gerar a resposta imune.
INATA:
· Fagócitos (monócitos, macrófagos, neutrófilos)
· Células dendríticas
· Natural Killer (NK)
· Sistema complemento
· Barreiras físico-químicas
ADAPTATIVA:
· Mediada por célula
Linfócitos T auxiliares (CD4)
Linfócitos T citotóxicos (CD8)
· Humoral
Linfócitos T auxiliares
Linfócitos B (plasmócitos) Libera imunoglobulina
Imunoglobulinas (anticorpos)
As respostas imunes inatas e adaptativas são interdependentes
Quando ocorre uma infecção, o sistema imune inato atua como força de reação rápida, que mobiliza várias linhas de defesa relativamente inespecíficas (embora extremamente efetivas) para erradicar o agente infeccioso ou, pelo menos, para conter a infecção. Isso proporciona tempo para que o sistema imune adaptativo, inicialmente lento, possa selecionar e proceder à expansão clonal das células com receptores capazes de produzir uma resposta muito mais específica e extraordinariamente adaptada ao agente infeccioso.
O sistema imune adaptativo é extremamente dependente das células do sistema imune inato para determinar quando e como responder e por quanto tempo. A principal razão disso é que o sistema imune inato utiliza receptores programados (PRR), que são muito confiáveis na discriminação entre próprio e não próprio. Em contrapartida, como o sistema imune adaptativo utiliza receptores que são produzidos de novo por meio de recombinação genética aleatória em resposta a cada agente infeccioso encontrado, esses receptores podem facilmente acabar reconhecendo o próprio, o que constitui uma situação extremamente indesejável fala tu doença autoimune!!! Por conseguinte, as células do sistema imune adaptativo necessitam de instrução (ou permissão) por células do sistema inato, indicando se uma resposta imune deve ou não ser deflagrada contra determinado antígeno.
· IMUNIDADE ATIVA
Quando entramos em contato com um antígeno, seja através de uma infecção ou até mesmo pela vacinação, nosso organismo induz uma resposta imune a fim de combater este patógeno, produzindo anticorpos específicos e gerando uma memória imunológica. 
· IMUNIDADE PASSIVA
Ocorre através da transferência de soro (anticorpos específicos) ao indivíduo não infectado em casos graves como tétano e picada de cobras e escorpiões. Neste tipo de imunidade, o indivíduo torna-se imune ao antígeno sem antes ter sido exposto ou respondido a ele, por isso não ocorre a geração de memória imunológica.
Células do sistema imune
As células do sistema imune podem ser amplamente divididas em duas classes principais – células mieloides e células linfoides
As células imunes, que são coletivamente denominadas leucócitos, podem ser amplamente divididas em subgrupos mieloide e linfoide.
As células do sistema imune originam-se na medula óssea a partir de células-tronco hematopoéticas pluripotentes. Essas células-tronco hematopoéticas pluripotentes dão origem a um progenitor linfoide comum, que, por sua vez, dá origem a todos os principais tipos de células linfoides (linfócitos T, linfócitos B e células NK), ou a um progenitor mieloide comum, que dá origem a todos os principais tipos de células mieloides (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, células dendríticas [DC], mastócitos e monócitos/macrófagos), bem como aos eritrócitos/hemácias e megacariócitos (que produzem as plaquetas).
Macrófagos e mastócitos
Os macrófagos e os mastócitos são células residentes em tecidos. Ambos os tipos celulares desempenham uma importante função na detecção da infecção e na amplificação das respostas imunes, por meio da produção de citocinas, quimiocinas e outros mediadores solúveis, que possuem efeitos sobre o endotélio local e facilitam a migração de outras células imunes (como neutrófilos) até o local de infecção, por meio do recrutamento destas últimas células do sangue. Os mastócitos, em particular, são importantes na promoção de vasodilatação por meio da produção de histamina, que exerce efeitos profundos sobre a vasculatura local. Os macrófagos são derivados de monócitos, que circulam na corrente sanguínea por várias horas antes de deixar a circulação para se instalar nos tecidos, onde se diferenciam em macrófagos teciduais especializados.
Os macrófagos, os mastócitos e as células dendríticas atuam como sentinelas do sistema imune inato.
· A principal função dos macrófagos na defesa do hospedeiro é ingerir e matar microorganismos. Além disso, também ingerem células mortas do hospedeiro, incluindo células que morrem nos tecidos por causa de trauma ou suprimento sanguíneo interrompido e neutrófilos que se acumulam nos locais de infecção ou lesão tecidual. Os macrófagos também reconhecem e englobam células apoptóticas antes que possam liberar seus conteúdos e induzir respostas inflamatórias. 
· Macrófagos ativados secretam várias citocinas diferentes que agem nas células endoteliais que recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos do sangue para o local de infecção, ampliando, assim, a resposta protetora contra microorganismos.
· Macrófagos servem como APCs (célula apresentadora de antígeno) e ativam os linfóticos T.
· Macrófagos promovem o reparo de tecidos danificados pela estimulação do crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose). Estas funções são mediadas por citocinas secretadas pelos macrófagos que agem em várias células teciduais.
Os mastócitos expressam receptores de alta afinidade na membrana plasmática para um tipo de anticorpo denominado IgE, e geralmente são recobertos por esses anticorpos.
Granulócitos
Os neutrófilos e seus parentes próximos, os basófilos e os eosinófilos, que são coletivamente denominados granulócitos, não residem em tecidos, porém circulam na corrente sanguínea, aguardando sinais que irão possibilitar a sua entrada nos tecidos periféricos. Os neutrófilos, que são algumas vezes designados como neutrófilos polimorfonucleares (PMN), são de longe os mais os numerosos dos três tipos de células, respondendo por quase 97% da população dos granulócitos. São células altamente fagocitárias, que são competentes para perseguir e capturar bactérias e leveduras extracelulares. Os neutrófilos chegam com muita rapidez ao local de infecção, em prazo de duas horas após a detecção dos primeiros sinais de infecção.
Os basófilos e os eosinófilos desempenham funções mais especializadas, atuando por contato próprio em resposta à presença de grandes parasitas, como helmintos, contra os quais utilizam o conteúdo de seus grânulos especializados (que contêm histamina, DNAases, lipases, peroxidase, proteases e outras proteínas citotóxicas, como a proteína básica principal) para atacar e romper a cutícula externa resistente desses vermes.
· Basófilos
Os basófilos possuem muita similaridade estrutural e funcional com os mastócitos. Eles circulam no sangue e representam menos de 1% dos leucócitos sanguíneos. Eles expressam receptores para IgE, ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado a IgE.
· EosinófilosOs eosinófilos expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. Alguns eosinófilos normalmente estão presentes nos tecidos periféricos, especialmente nas coberturas mucosas dos tratos respiratório, gastrointestinal e geniturinário, e seus números podem aumentar com o recrutamento a partir do sangue em uma situação de inflamação. 
*Neutrófilo fagocita e morre, já o macrófago fagocita e faz sinalização/apresentação do antígeno*
Os granulócitos têm meias-vidas relativamente curtas (até 1 dia ou dois), mais provavelmente como consequência das poderosas enzimas destrutivas que estão contidas em seus grânulos citoplasmáticos. Constituem a “polícia de choque” do sistema imune e, por serem relativamente potentes, são recrutados apenas quando há sinais claros de infecção. Por conseguinte, a existência de granulócitos em um tecido constitui evidência clara de que uma resposta imune está sendo iniciada.
Células dendríticas
As células dendríticas, constituem o importante elo entre os braços inato e adaptativo do sistema imune.
As células dendríticas apresentam morfologia característica, extremamente elaborada, com múltiplos prolongamentos celulares extensos (dendritos), que possibilitam um contato máximo com o ambiente circundante. Embora as células dendríticas sejam, em sua maioria, células residentes em tecidos, com capacidade fagocítica semelhante à dos macrófagos, seu principal papel não é a destruição dos micróbios, mas a coleta de amostras do ambiente tecidual por meio de macropinocitose e fagocitose contínuas do material extracelular. Após a detecção e a internalização de um PAMP (e seu micróbio associado) por fagocitose, as células dendríticas sofrem uma transição importante (denominada maturação das células dendríticas) de uma célula altamente fagocitária, porém apresentadora de antígenos ineficiente, em uma célula dendrítica pouco fagocitária, porém altamente migratória, que, nesse estágio, está equipada para a apresentação eficiente do antígeno aos linfócitos T nos linfonodos regionais.
As células linfoides constituem a maioria das células do sistema imune adaptativo
Linfócitos T e B
 Os linfócitos T e B são os atores principais no sistema imune adaptativo e possuem a capacidade de produzir receptores de superfície celular extremamente específicos, por meio de recombinação genética de um número relativamente limitado de precursores receptores, que são extraordinariamente específicos para determinadas estruturas moleculares, denominadas antígenos. Em princípio, os receptores de células T (TCR) e os receptores de células B (BCR, mais comumente conhecidos como anticorpos) podem ser produzidos para reconhecer praticamente qualquer estrutura molecular (i. e., antígeno), seja próprio ou não próprio. Entretanto, os receptores dos linfócitos passam por um processo de inspeção cuidadosa após a sua produção para assegurar que aqueles que reconhecem antígenos próprios sejam eliminados para garantir que a resposta imune não seja direcionada contra o próprio (autoimunidade). Os linfócitos T e B também têm a capacidade de sofrer expansão clonal, o que permite aos linfócitos que produziram TCR e BCR úteis (i. e., específicos contra patógenos) sofrer rápida amplificação, possibilitando a geração de grandes números de linfócitos T e B específicas contra patógenos dentro de 5 a 7 dias após o início de uma resposta imune. As células T e B específicas também podem persistir no corpo durante muitos anos (denominadas células de memória), conferindo-lhes a capacidade de “lembrar” encontros prévios com determinados antígenos e desencadear rapidamente uma resposta imune altamente específica por ocasião de um encontro subsequente com o mesmo patógeno.
Os linfócitos T ainda podem ser subdivididos em três subgrupos gerais: linfócitos T auxiliares (Th/ CD4), citotóxicos (Tc/CD8) e reguladores (Treg), cujas funções consistem em auxiliar os linfócitos B a produzir anticorpos (Th), destruir as células infectadas por vírus (Tc) ou policiar as ações de outras células (Treg).
· TCD4:
Diferenciação de célula B (imunidade humoral); Ativação de macrófago (imunidade celular); Estimulação da inflamação.
· TCD8:
Morte de células infectadas com vírus ou bactérias intracelulares.
· Treg:
Suprime a função de outras células T (regulação das respostas imunes, manutenção da autotolerância).
Células natural killer
As células NK são grandes leucócitos granulares com morfologia característica. São um tipo de linfócitos citotóxicos necessários para o funcionamento do sistema imunitário inato. Têm um papel importante no combate a infecções virais e células tumorais. Estas células não destroem os microorganismos patogénicos diretamente, tendo uma função mais relacionada com a destruição de células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células fagocíticas. Destroem as outras células através de mecanismos semelhantes aos usados pelas T CD8+ (T Citotóxicas), através da degranulação e libertação de enzimas que ativam os mecanismos de apoptose da célula atacada.
PARTICIPAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema do complemento é uma parte do sistema imunológico que aumenta (complementa) a capacidade dos anticorpos e das células fagocitárias de eliminar micróbios e danificar as células de um organismo, promove a inflamação e ataca a membrana celular do patógeno . Faz parte do sistema imunológico inato, que não é adaptável e não muda ao longo da vida de um indivíduo. O sistema do complemento pode, no entanto, ser recrutado e colocado em ação pelos anticorpos gerados pelo sistema imune adaptativo.
O sistema complemento consiste em várias pequenas proteínas encontradas no sangue, sintetizadas pelo fígado e circulam como precursores inativos. Quando estimuladas por um dos vários desencadeadores, as proteases no sistema clivam proteínas específicas para liberar citocinas e iniciam uma cascata de amplificação de outras clivagens. O resultado final dessa ativação do complemento ou cascata de fixação do complemento é a estimulação dos fagócitos para limpar o material estranho e danificado, a inflamação para atrair fagócitos adicionais e a ativação do complexo de ataque à membrana que destrói as células. 
O sistema complemento é uma coleção de proteínas presentes na circulação e ligadas a membrana que são importantes na defesa contra os microorganismos. Muitas proteínas do complemente são enzimas proteolíticas, e sua ativação envolve a ativação sequencial dessas enzimas, algumas vezes chamada de cascata enzimática. A cascata do complemento pode ser ativada por 3 vias. 
∞ A via alternativa é ativada quando algumas proteínas do complemento são ativadas na superfície dos microorganismos e não podem ser controladas porque as proteínas reguladoras do complemento não estão presentes nos patógenos mas estão presentes nas células do hospedeiro. Essa via é componente da imunidade inata.
∞ A via clássica é desencadeada depois que anticorpos se ligam a microorganismos ou outros antígenos, sendo um componente do braço humoral da imunidade adquirida. 
∞ A via da lectina é ativada quando uma proteína plasmática, a lectina ligante de manose, se liga à manose terminal nas glicoproteínas da superfície dos microorganismos. A lectina ativa proteínas da via clássica, mas como é iniciada por um produto bacteriano, na ausência de anticorpos, é um componente da imunidade inata. 
As proteínas ativadas do complemento são enzimas protelíticas que lisam outras proteínas do complemento em uma cascata enzimática que pode ser rapidamente ampliada. O componente central do complemento é uma proteína plasmática chamada C3, que é clivada pelas enzimas geradas nas etapas iniciais. O principal fragmento proteolítico de C3, o chamado C3b se liga de maneira covalente a microorganismos, sendo capaz de ativar proteínas do complemento presentes na superfície bacteriana. As 3 vias de ativação do complemento diferem em como são iniciadas, mas compartilham as etapas finais, desempenhandoas mesmas funções. 
O sistema complemento tem 3 funções na defesa do hospedeiro. Em primeiro lugar o C3b reveste os microorganismos, ligando-os a células fagocitárias por meio de receptores para o C3b expressos nos fagócitos. Assim os microorganismos que são opsonizados com as proteínas do complemento são ingeridos rapidamente e destruídos pelos fagócitos. Em segundo lugar, alguns fragmentos proteolíticos das proteínas do complemento, em especial C5a e C3a, são quimioatrativos para fagócitos, promovendo o recrutamento dos leucócitos inflamação no local da ativação do complemento. Em terceiro lugar, a ativação do complemento culmina na formação de um complexo proteico polimérico que se insere na membrana celular microbiana, perturbando a permeabilidade da barreira que leva a lise osmótica ou a morte apoptótica do microorganismo. 
Inflamação
A resposta inflamatória está dentro da resposta imune inata.
A inflamação é uma reação do organismo que ocorre quando há infecção ou lesão do tecido e tem como função eliminar o microrganismo e/ou reparar o dano causado. Existem dois tipos de inflamação, a não infecciosa e infecciosa. A primeira é causada por dano no tecido, como queimaduras e pancadas. A inflamação infecciosa é causada por microrganismos, ou seja, aqueles que causam doenças. Ambas as inflamações podem apresentar os mesmos sinais característicos: Calor, Vermelhidão, Inchaço (Edema), Dor e Perda de função.
A primeira coisa que precisa ser entendida no aspecto de resposta inflamatória é O QUE LEVA a esse tipo de resposta;
O primeiro evento que vai acontecer é a percepção e a sinalização de algo diferente no tecido, o corpo estranho;
Toda resposta imunológica acontece em função de um reconhecimento de um corpo estranho, através da sinalização;
A resposta imunológica toda depende da sinalização e amplificação de sinais.
Ao detectar o corpo estranho mas não ocorrer a sinalização com uma resposta celular especializada, a resposta inflamatória não será efetiva;
1° evento: sinalização. Dentro desse evento ocorre a amplificação de sinais, que agrega o tipo de resposta necessária;
Nem toda resposta inflamatória deriva de um processo infeccioso. Isso pq existem vários outros eventos que podem desencadear a resposta inflamatória. Por ex: um corredor faz uma lesão no tornozelo. Ali haverá uma resposta inflamatória e não infecciosa, pois não tem nenhum corpo estranho (PAMP’S – padrão molecular associado ao patógeno. Com isso não haverá o reconhecimento de corpo estranho, não obtendo nenhuma apresentação de antígeno);
No processo inflamatório, independente de origem da sinalização, o que ocorre na resposta inflamatória aguda é um processo vascular exsudativo;
Existem células residentes e células circulantes. Dentre as células residentes do tecido, destacam-se os macrófagos, os mastócitos e as células nervosas. Os neutrófilos, monócitos, eosinófilos e os linfócitos, por exemplo, são células circulantes (como o próprio nome já diz, são aqueles presentes na circulação sanguínea).
A primeira célula que chega na inflamação é o neutrófilo, mas ele não é a primeira célula da resposta inflamatória. Isso pq já existem as células residentes daquele local e essas que darão a característica de reconhecimento, sinalização e amplificação de sinais;
Amplificação de sinais: saída de outras células para aumentar a resposta inflamatória;
Ao lesionar, ocorrerá a presença dos DAMP’S (padrão molecular associado ao dano);
No processo inflamatório puro, faz somente uso de anti-inflamatório. Já no processo infeccioso, faz-se o uso de antimicrobiano;
No caso de uma inflamação infecciosa, bactérias entram no tecido e são reconhecidas por células do sistema imunológico (residentes), como os macrófagos e mastócitos. Essas células apresentam receptores que reconhecem moléculas encontradas apenas nesses microrganismos. O reconhecimento leva a ativação dessas células que liberam várias substâncias. Dentre elas podemos citar as citocinas, que são proteínas sinalizadoras, importantes para auxiliar outras células na destruição de microrganismos. Os mastócitos são células que têm como principal função liberar substâncias de seus grânulos, como a histamina, que atua nas células do endotélio vascular, fazendo com que os vasos sanguíneos aumentem de diâmetro (vasodilatação), o que leva a uma maior circulação de sangue naquela região. Devido a maior quantidade de sangue, essa região fica avermelhada e quente, dois dos cinco sinais da inflamação (Vermelhidão e Calor). O espaço entre as células endoteliais (que formam o vaso sanguíneo) também fica maior, aumentando a permeabilidade do vaso, facilitando a passagem de plasma (parte líquida do sangue) de dentro do vaso para os tecidos. Como consequência ocorre o Inchaço, devido ao acúmulo de líquido nessa região. Outras substâncias liberadas pelas células imunológicas também podem atuar nas células nervosas sensibilizando-as. Dessa forma, quando há uma inflamação, sentimos Dor na região afetada, sinalizando ao indivíduo que há algo errado acontecendo.
Quando um micro-organismo rompe as barreiras de proteção do sistema imunológico, como a pele (através de um corte, por exemplo), as células residentes percebem essa invasão através do reconhecimento de PAMPs pelos seus PRRs. Os mastócitos irão liberar seus grânulos de histamina e os macrófagos irão produzir citocinas pró-inflamatórias (como TNF-alfa, IL-1 e IL-6) e mediadores lipídicos (como os leucotrienos e prostaglandinas) os quais irão promover a vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular, levando à formação do edema, pelo extravasamento de líquidos (plasma), e à dor, por pressionar as terminações nervosas.
Além disso, citocinas e quimiocinas irão estimular as células do endotélio vascular a expressarem moléculas de adesão (selectinas). As selectinas são reconhecidas por receptores expressos nos leucócitos circulantes, o que promove a fraca adesão destas células à superfície endotelial. Devido à força do fluxo sanguíneo em conjunto com a fraca adesão, os leucócitos circulantes deslizam sobre o endotélio (rolamento). Quimiocinas produzidas no local da infecção pelas células residentes e por células endoteliais ativadas auxiliam no recrutamento e na adesão dos leucócitos ao endotélio (principalmente de neutrófilos em resposta à IL-8), além de induzirem aumento da afinidade de ligação das integrinas (outra classe de moléculas de adesão) expressas nos leucócitos aos seus ligantes nas células endoteliais. Tal interação intensifica mais a adesão destas células ao endotélio e inicia o processo de migração, no qual os leucócitos transpassam a parede endotelial por diapedese, alcançando o sítio de infecção nos tecidos a fim de eliminar os microrganismos.
Observações:
· Células APC = macrófago + células dendríticas + linfócito B
· As primeiras células do sistema imune são os neutrófilos, no entanto, não são as primeiras a chegarem ao local de invasão do antígeno, e sim, as células residentes. 
· 1° processo de sinalização = mastócito produz histamina = resposta vascular = vasodilatação
· Histamina: edema e rubor (vasodilatação migração de células)
· Histamina + prostaglandina: mediadores da inflamação
· Presença de corpo estranho = aumenta o mediador prostaglandina faz com que a permeabilidade capilar aumente, além de possuírem o poder da quimiotaxia, atraindo células (por exemplo, macrófagos) especializadas na fagocitose de restos celulares derivados do processo inflamatório.
· PGE2 + PGI2: causam dor
· O que o macrófago e as células dendríticas tem em comum? Ambos reconhecem, fagocitam, processam e apresentam antígenos.
· Sistema complemento: participa do processo inflamatório. Aparece nos 1°s momentos da resposta imune; é composto por ptns que se ligam aos corpos estranhos clivagem da ptn, fragmentos se ligam e outros ficam livres e fazem sinalização, o que estimula a resposta inflamatória.
Imunidade Adquirida Específica
Os neutrófilos, os eosinófilos, os basófilos, os mastócitos, os monócitos, os macrófagos, as células dendríticas e as célulasnatural killer (NK) são, todos eles, componentes celulares da resposta inata. As moléculas envolvidas nas respostas inatas incluem as proteínas da fase aguda e o complemento.
Introdução
A resposta imune adquirida é mediada por linfócitos, que podem ser classificados em duas variedades principais, os linfócitos T (células T) e os linfócitos B(células B). Os linfócitos T e B possuem as duas características que definem a resposta imune adquirida – ambas são altamente específicas para antígenos e exibem memória imunológica, por meio da qual respondem de modo mais vigoroso após reexposição ao antígeno específico. As células T são assim denominadas pelo fato de que elas se desenvolvem (a partir de precursores da medula óssea) no timo, um órgão localizado sobre os pulmões, no interior da cavidade torácica. Os linfócitos T desempenham três funções principais: fornecer auxílio a outras células na resposta imune (células T auxiliares), limitar as respostas imunes excessivas ou indesejáveis (células T reguladoras) e destruir as células infectadas por patógenos (células T citotóxicas). Por outro lado, as células B (que se desenvolvem totalmente dentro da medula óssea [bone marrow]) estão envolvidas predominantemente na produção de anticorpos, proporcionando a denominada imunidade humoral.
Anticorpo | Uma molécula de reconhecimento de antígenos específicos
Os processos evolutivos alcançaram um grau que só pode ser descrito como uma solução brilhante para o problema de reconhecer uma diversidade quase infinita de antígenos. Essa solução consistiu em planejar moléculas de anticorpos de tal modo que fossem capazes não apenas de reconhecer especificamente o patógeno invasor, mas também de recrutar diversos componentes da resposta imune capazes de destruir subsequentemente o patógeno.
As moléculas de anticorpo são constituídas de duas partes principais: uma delas denominada região variável, cuja função é ligar-se ao antígeno específico (a função de reconhecimento do antígeno), e a segunda, denominada região constante, relacionada com a ligação ao complemento, aos fagócitos, às células NK e a outros elementos (função efetora). Por conseguinte, o organismo precisa produzir centenas de milhares ou até mesmo milhões de moléculas de anticorpos com diferentes sítios de reconhecimento de antígenos, mas que compartilham, todas elas, a propriedade de recrutar outros elementos da resposta imune.
Ativação da via clássica do complemento mediada por anticorpos
Os anticorpos humanos são divididos em cinco classes: imunoglobulina M (abreviada como IgM), IgG, IgA, IgE e IgD, que diferem na especialização de suas “extremidades posteriores” efetoras para desempenhar diferentes funções biológicas. Todavia, a primeira via do complemento a ser descoberta, a via clássica, exige a presença dos anticorpos IgM ou IgG para sua ativação. Os anticorpos dessas duas classes, quando ligados ao antígeno, ligam-se à primeira molécula da via clássica do complemento, C1q, e desencadeiam a atividade proteolítica do complexo C1. 
O anticorpo pode ativar a fagocitose
Algumas vezes, os microrganismos são capazes de resistir à fagocitose. Quando pequenas quantidades de anticorpos são acrescentadas, o fagócito entra em ação. Isso ocorre por meio do reconhecimento de duas ou mais moléculas de anticorpos ligadas ao micróbio, utilizando receptores Fc especializados na superfície celular do fagócito.
Outras atividades dos anticorpos
Além da ativação do complemento e da facilitação da fagocitose, os anticorpos atuam como mediadores de uma variedade de outras funções, incluindo participação em um processo conhecido como citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), formação de imunocomplexos para possibilitar a remoção do antígeno da circulação e, no caso da classe de anticorpos IgE, desencadeamento da desgranulação dos mastócitos e basófilos. Além de atuar com outros componentes do sistema imune, os anticorpos são capazes de neutralizar diretamente a ligação de vírus a seus receptores de superfície celular, impedir a adesão das bactérias às superfícies corporais e neutralizar toxinas bacterianas.Citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC):
A Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) é um mecanismo de defesa imune mediada por células no qual uma células efetora do sistema imune provoca a lise ativamente de uma célula alvo.
Os anticorpos são produzidos pelos linfócitos
Os linfócitos inativos são, em sua maioria, células relativamente pequenas e com citoplasma relativamente escasso. Originam-se de células-tronco hematopoéticas na medula óssea, que podem se desenvolver nos progenitores linfoides comuns que irão dar origem às células B produtoras de anticorpos e às células T. 
Seleção clonal
O antígeno seleciona os linfócitos que possuemo receptor específico
Cada célula B está programada para produzir um e apenas um tipo específico de anticorpo e expõe uma versão transmembrana desses anticorpos em sua superfície celular para atuar como receptores do antígeno específico. Quando um antígeno entra no organismo, ele se depara com uma incrível variedade de linfócitos B, cada qual com diferentes anticorpos e sítios de reconhecimento específicos e próprios. O antígeno só irá se ligar aos receptores com os quais estabelece um encaixe perfeito. Os linfócitos B cujos receptores estão ligados a antígenos recebem um sinal ativador, e, em seguida, podem transformar-se em plasmócitos ou em células B de memória. Como os linfócitos estão programados a produzir apenas uma especificidade de anticorpo, a versão solúvel da molécula de anticorpo secretada pelo plasmócito irá reconhecer o mesmo antígeno do que a versão transmembrana de superfície celular, que atuou originalmente como receptor do antígeno. Dessa maneira, o antígeno seleciona a produção dos anticorpos que o reconhecem efetivamente. Os linfócitos que são ativados por contato com um antígeno sofrem ondas sucessivas de proliferação para produzir um grande clone de plasmócitos, que irão produzir o tipo de anticorpo para o qual o linfócito original foi programado. Por meio desse sistema de seleção clonal, podem ser produzidas concentrações altas o suficiente de anticorpos específicos para combater efetivamente a infecção. De modo semelhante, a seleção clonal de linfócitos T assegura que apenas as células com especificidade apropriada sejam induzidas a proliferar.
Memória imunológica
Quando produzimos uma resposta imune contra determinado agente infeccioso, por definição esse microrganismo precisa estar presente em nosso ambiente e provavelmente iremos encontrá-lo de novo. Por conseguinte, faz sentido que os mecanismos imunes alertados pelo primeiro contato com o antígeno disponham de algum sistema de memória que permita que a resposta a qualquer exposição subsequente ao mesmo antígeno seja mais rápida e de maior magnitude.
Nossa experiência com muitas infecções comuns nos diz que isso deve ocorrer dessa maneira. O primeiro contato claramente registra alguma informação, confere alguma memória, de modo que o organismo esteja efetivamente preparado para referir qualquer invasão subsequente por esse mesmo microrganismo, e um estado de imunidade é estabelecido.
Respostas imunes secundárias são melhores
A resposta imune secundária caracteriza-se por uma produção mais rápida e mais abundante de anticorpos.  De modo semelhante, os linfócitos T apresentam respostas secundárias amplificadas, produzindo células com funções efetoras auxiliares ou citotóxicas aprimoradas.
Imunopatologia
O sistema imune é claramente “uma boa coisa”; entretanto, como ocorre com os exércitos mercenários, pode passar a morder a mão de quem o alimenta, causando dano ao hospedeiro (Figura 2.18).
Por conseguinte, quando ocorrem uma resposta particularmente exacerbada ou uma exposição persistente a antígenos exógenos, o resultado pode consistir em lesão tecidual ou reações de hipersensibilidade. Entre os exemplos destacam-se a alergia ao pólen de gramíneas, a glomerulonefrite por imunocomplexos que ocorre após infecçãoestreptocócica e os granulomas crônicos produzidos durante a tuberculose e a esquistossomose.
Em outros casos, podem surgir respostas a autoantígenos em consequência da supressão dos mecanismos que controlam a autotolerância, e uma ampla variedade de doenças autoimunes, como diabetes melito tipo 1 (insulinodependente) e esclerose múltipla e muitos distúrbios reumatológicos, pode resultar de um ataque autoimune.
Outra reação imunopatológica de consequência significativa é a rejeição de enxerto, em que os antígenos do MHC no transplante do doador pode desencadear uma reação violenta.
Observações
Linfócito Th1: ativação de macrófagos
 Th2: liberação de imunoglobulinas
Esxudato: proteínas e células (infeccioso) – Levam ao edema
Transxudato: poucas proteínas e raras células (não infeccioso)
INFLAMAÇÃO PGE-2 e PGI-2 são hiperalgésicas, provocam a dor;