Fisiologia - Envelhecimento e Espécies Reativas

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Fisiologia 
 Natália Furlaneto 
INTRODUÇÃO 
No envelhecimento: 
 Aumento do dano oxidativo (pior se doenças presentes). 
 Perda das funções mitocondriais. 
 Há perda da capacidade do meio interno de se adaptar ao meio 
externo. 
Produção contínua de EROs ao longo da vida. 
ESPÉCIES REATIVAS 
 Espécies reativas de oxigênio (EROs): responsável pelo estresse 
oxidativo. São produzidas a partir do metabolismo de O2. 
 Espécies químicas de radicais livres (RLs): átomo ou molécula 
que possui elétron desemparelhado na camada de valência. 
 Espécies químicas que não são radicais livres: geram 
↑radioatividade sem apresentarem o desemparelhamento de 
elétrons. 
 Espécies reativas de nitrogênio. 
ESTRESSE OXIDATIVO 
Desequilíbrio bioquímico entre oxidantes e antioxidantes em favor 
dos oxidantes, levando a um desarranjo da sinalização e do controle 
redox e/ou a um dano molecular. 
 
 
EROs 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ESTÍMULOS/VARIÁVEIS 
 Exógenos: tabaco, álcool, estresse, poluição, sedentarismo, 
alimentação desequilibrada, radiação gama, medicamentos. 
 Endógenos: produção por enzimas. 
- Principal: mitocôndria (nas cristas mitocondriais), durante a 
etapa de cadeia oxidativa. O O2 deveria receber 4 elétrons, ser 
reduzido e formar H2O. 
- Outros: citocromo P450 oxidase, xantina oxidase (XAO), 
NADPH oxidase (Nox). 
ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO (EROS) 
Resumo das transformações: 
O2 + e- = ânion superóxido + próton = H2O2 + metal = OH- 
ÂNION SUPERÓXIDO (O2•- ) 
CARACTERÍSTICAS: 
 Meia-vida curta: rapidamente convertido em H2O2. 
 Não é muito lesivo porque: é rapidamente degradado (efeito 
breve) e existe antioxidante p/ ele. 
 Efeito local: baixa permeabilidade na membrana plasmática 
(MP). 
 
MECANISMO DE FORMAÇÃO: 
O2 da cadeia oxidativa  complexo 4  desvio do O2 do 
metabolismo normal (1-5%)  recebe elétrons  ânion 
superóxido. 
Produzido nos complexos I e III da cadeia respiratória: 
O2 + e - → O2•- (ânion superóxido é o oxigênio que ganhou 
elétron!). 
PERÓXIDO DE HIDROGÊNIO (H2O2) 
CARACTERÍSTICAS: 
 Fraco oxidante com elevado potencial lesivo: atravessa 
membrana → efeitos distantes. 
 Potencial mais lesivo que o ânion superóxido. 
 Não apresenta e - desemparelhado na orbita externa. 
 Existe antioxidante p/ ele. 
 Participa da formação do OH• . 
 
MECANISMO DE FORMAÇÃO: 
Ânion superóxido recebe prótons (ação da SOD)  se torna H2O2. 
 
O2 •- sofre dismutação espontânea ou catalisada pela superóxido 
desmutase (SOD). 
RADICAL HIDROXILA (OH•) 
CARACTERÍSTICAS: 
 + lesivo de todos. 
 Altera qualquer estrutura que esteja próxima a sua formação. 
 NÃO existe antioxidante p/ ele. 
 Meia vida muito curta dificulta sequestro por antioxidantes. 
 
MECANISMO DE FORMAÇÃO: 
H2O2 recebe um metal (ex: Fe)  se torna OH-. 
ESPÉCIES REATIVAS DE NITROGÊNIO (ERN s) 
NADPH e O2 são os 2 cofatores da oxidação do aminoácido L-
arginina em óxido nítrico (NO), que é neuromodulador do SNC, tem 
ação citotóxica contra agressores e estimula o relaxamento do 
endotélio. 
 
Reação catalisada pela enzima óxido nitrico sintase (NOS). 
Síntese a partir do aminoácido L-arginina. 
Cofatores: NADPH e O2. 
PEROXIDO NITRITO (ONOO-) 
CARACTERÍSTICAS: 
 Intermediário altamente reativo. 
 Atravessa a membrana plasmática. 
 Altamente prejudicial às biomoléculas. 
 Concentração regulada pela concentração de O2• (ânion 
superóxido). 
 Pode conduzir à formação do OH•. 
 
MECANISMO DE FORMAÇÃO: 
↑ EROS  excesso de ânion superóxido + N  forma 1ª espécie 
reativa de N  peróxido nitrítrico (muito reativo). 
 
Envelhecimento e 
Espécies Reativas 
Normal/homeostase: são produzidos o tempo 
todo (na proliferação e diferenciação celular, 
sinalização intracelular, síntese de substâncias), 
mas há equilíbrio no organismo (adaptação 
metabólica e regulação da longevidade). 
 
Em excesso: gera estresse oxidativo. Ultrapassou 
a capacidade dos antioxidantes. ↑ EROs e 
↓defesa. Danos em DNA, lipídeos e proteínas. É 
a base molecular dos processos degenerativos 
associados ao envelhecimento. 
 
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 Natália Furlaneto 
O2•- + NO• → ONOO– 
 
FORMAÇÃO DE OH• VIA NO• : 
ONOO- + H+ → OH• + NO2 
DIÓXIDO DE NITROGÊNIO (NO 2) 
CARACTERÍSTICAS: 
 Formação via exposição do NO• ao O2. 
 Formação via protonação de peroxinitrito. 
 Potente iniciador da peroxidação lipídica: agressão à MP, 
destruindo a bicamada lipídica. 
 
MECANISMO DE FORMAÇÃO: 
NO• + O2 → NO2 
 
FORMAÇÃO DE NO2 VIA NO•: 
ONOO- + H+  PROTONAÇÃO → OH• + NO2 
POTENCIAIS DESTRUIDORES DA MEMBRANA 
PLASMÁTICA 
 NO2: faz peroxidação lipídica. PL ocorre por via enzimática 
(ciclo-oxigenases e peroxidases) e por via não enzimática (auto-
oxidação). 
 Ânion superóxido: ação local. 
Todos os componentes celulares são suscetíveis à ação das EROs e 
ERNs. Estrutura mais atingida é a membrana celular/plasmática. 
 
CONSEQUÊNCIA: 
 Perda da permeabilidade seletiva: desequilíbrio 
hidroeletrolítico, liberação do conteúdo das organelas, morte 
celular (pela liberação de malonaldeído, que é citotóxico). 
 
Malonaldeído: 
 É um aldeído, como o álcool. 
 Sofre metabolização hepática: 1º é reduzido a acetaldeído (pior 
que o álcool) pela enzima alcooldesidrogenase. 
 Ação: vasodilatação; citotóxico. 
SISTEMA DE DEFESA ANTIOXIDANTE 
No ser aeróbio. 
Objetivos: reduzir H2O2 e formar água p/ evitar formação do radical 
hidroxila (que não tem mecanismo de defesa). 
 
SISTEMA DE DEFESA ENZIMÁTICO - 3 ENZIMAS: 
 Superóxido dismutase (SOD): faz reação de oxidação e depois 
redução. Converte o ânion superóxido em H2O2 e depois reduz 
à H2O. Faz dismutação. 
 Catalase (CAT): reduz H2O2 em H2O + O2. 
 Glutationa peroxidase (GPx): reduz H2O2 em H2O. 
 
SISTEMA DE DEFESA NÃO ENZIMÁTICO: 
 Vitaminas lipossulúveis (A/β-caroteno, vitamina E/α-tocoferol). 
 Vitaminas hidrossolúveis (C, B). 
 Oligoelementos (zinco, cobre, selênio, magnésio). 
 Bioflavonóides (derivados de vinho, chás, café, frutas, cacau, 
cereais, soja). 
 Carotenoides (astaxantina, açafrão, mel). 
CONCLUSÕES SOBRE ANT IOXIDANTES 
 Baixa concentração quando comparados aos substratos 
oxidáveis. 
 Redução/supressão da geração de ERs e do dano molecular. 
 Antioxidante enzimático: Mantem baixas as quantidades de O2 
•- e de H2O2 → evitando assim a formação do radical HO• . 
 Antioxidante não enzimático: em especial, dieta com 
substâncias antioxidantes. 
 Envelhecimento reduzida capacidade endógena de defesa 
antioxidante → estresse oxidativo. 
 Doenças crônicas: ineficiência do sistema antioxidante. 
 Atividade física e dieta antioxidante: estratégias para aumentar 
defesa antioxidante. 
 Envelhecimento com qualidade funcional e redução de doenças 
crônicas. 
ORGANISMO – EQUILÍBRIO: 
Entre produção de espécies reativas (ER) e a atividade de defesa 
antioxidante. 
 Defesa não enzimática: nutrição (astaxantina) e exercício. 
 ER > defesa = envelhecimento. 
- Substâncias antioxidantes + atividade física p/ tentar 
contrabalancear e evitar doenças cronicodegenerativas e 
câncer. 
- Pouca quantidade de antioxidante já consegue suprimir ER. 
 
RESTRIÇÃO CALÓRICA: 
Aumenta defesa antioxidante e aumenta anos de vida ao reduzir 
estresse oxidativo e EROS. 
CASOS CLÍNICOS 
1) G.A. e G.B., gêmeas, 70 anos, partilham a mesma herança 
genética, mas apresentam comportamentos bem distintos. Dentre 
outras diferenças comportamentais, o nível de exercício físico, 
praticado pelas gêmeas, é o principal ponto que auxilia no 
entendimento do processo individual de envelhecimento. 
Enquanto G.A. é ativa (praticante de exercício físico aeróbio 
moderado) e apresenta ter idade cronológica inferior a real, G.B. é 
sedentária e parece muito mais “velha” do que realmente é. Frente 
a isso, responda a questão abaixo: 
a) O exercício físico de intensidade moderada desencadeia estresse 
oxidativo ao organismo. Contudo, após um período de adaptação, 
há redução da geração de espécies reativasde oxigênio. Justifique 
essas afirmativas. 
 
RESPOSTA: 
No início, o exercício aumenta o metabolismo oxidativo, uma vez 
que há maior necessidade metabólica e a consequência é o 
aumento da respiração celular com maior consumo de oxigênio, 
que aumenta o fluxo de elétrons na cadeia respiratória 
mitocondrial, que aumenta a concentração de espécies reativas. 
Assim, há maior indução do estresse oxidativo. 
 
Todavia, com a prática regular de exercícios com intensidade leve a 
moderada, adaptações condicionam um efeito protetor 
antioxidante. Há biogênese mitocondrial muscular, sem aumento 
das espécies reativas. Assim, há redução da produção de ânion 
superóxido e maior ação das proteínas desacopladoras (UCP3) no 
músculo esquelético, desviando a reação para a produção de calor 
(termogênese) ao invés de formar ânion superóxido. Além disso, há 
maior produção de enzimas antioxidantes. 
 
 
Resumo: 
↑ atv física no início  ↑ação das mitocôndrias  ↑estresse 
oxidativo (> consumo O2, +O2 sendo desviado e + ânion superóxido 
sendo formado). 
 
Processo de condicionamento físico (prática regular de atv física)  
↑nº mitocôndrias (biogênese mitocondrial)  adaptação 
condiciona efeito protetor  ↓ânion superóxido porque há desvio 
para as UCP-3  termogênese. 
 
ADAPTAÇÃO: ↑nº mitocôndrias + ↓ER + termogênese + ↑enzimas. 
 
 
b) Quais os mecanismos pelos quais a prática de exercício físico 
aumenta a capacidade antioxidante? Justifique. 
RESPOSTA: 
Pelo aumento da atividade de enzimas do sistema antioxidante de 
defesa (endógeno), que são 3: SOD, CAT e GPx. 
 
 
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 Natália Furlaneto 
2) O chá verde – um polifenol obtido a partir das folhas da planta 
Camelia sinensis (C. sinensis), possui propriedades que repercutem 
em ações antioxidantes, anti-inflamatórias, antiaterogênicos, 
anticarcinogênicas, hipoglicemiantes, além de auxiliar na regulação 
da massa corporal e aumentar a densidade óssea. Desta forma, 
quando ingerido, auxilia na promoção da saúde e participa do 
efeito protetor contra os processos oxidativos que ocorrem no 
organismo – em especial de idosos, desempenhando um 
importante papel na redução de danos à alvos biológicos e na 
redução de doenças crônicas não transmissíveis. 
a) Considerando os princípios de defesa antioxidante, fundamente 
a ação básica antioxidante do chá verde. 
RESPOSTA: 
O chá verde possui propriedade antioxidante porque possui 
catequinas, que levam ao ''sequestro de antioxidantes''. 
Atua transferindo elétrons p/ EROS (radical livre), estabilizando-as. 
Neutraliza a formação de ER, prevenindo a citotoxicidade induzida 
pelo estresse oxidativo. 
Inibe a peroxidação lipídica. 
 
 
3) Dentre inúmeras condições que se entrelaçam ao decaimento 
fisiológico inerente ao envelhecimento, a osteoporose se destaca e 
constitui uma preocupação alarmante – uma vez que se 
correlaciona com aumento à suscetibilidade às fraturas, mesmo em 
condições de baixa energia. 
a) Como os processos oxidantes e antioxidantes influenciam o 
osteometabolismo? Justifique 
RESPOSTA: 
Existem várias situações em relação ao equilíbrio e desequilíbrio: 
1. Quanto aos EROS, em equilíbrio são fundamentais para a 
atividade de osteoclastos. Em desequilíbrio (superprodução de 
EROS), geram aumento da expressão de RANKL (ligante do RANK), 
aumentando a atividade dos osteoclastos e reduzindo a massa 
óssea. 
 
2. Em equilíbrio, osteoclastos geram ânion superóxido para 
reabsorção óssea. O desequilíbrio (superprodução de ânion 
superóxido) gera redução da massa óssea. 
 
3. O equilíbrio entre ânion superóxido e SOD resulta em defesa 
contra o estresse oxidativo e em homeostase óssea. O GPx suprime 
a diferenciação dos osteoclastos via redução do peróxido de 
hidrogênio. 
Em desequilíbrio, a alta concentração de ânion superóxido em 
osteoclastos inibe a SOD. 
 
OBS: 
Cascata de formação de oxidantes: 
Ânion superóxido em osteoclasto: diferenciação osteoclástica e 
controle da atividade de osteoclastos maduros. 
Peróxido de hidrogênio: participa da perda de massa óssea 
(aumenta a diferenciação e função dos osteoclastos).