22 10 2021 AV2 - Clorofenicol Pro Ney Mabel Peixoto- 5º período 2021 2

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22.10.2021 – AV2 Quinolonas – Pro. Ney – Mabel Peixoto- 5º período 2021.2
Cloranfenicol
1947: fungos do solo -Streptomyces venezuelae
1949: produção sintética
Não exite nenhum quadro que usaríamos ele como droga de primeira linha. Ele só seria indicado como alternativa para paciente que tenha bactéria reisitente a outra drogas mais seguras.
O clorofenicol tópico (pomada e clolírio) esses são mais utilizados atualmente, os efeitos tóxicos são bem menores
 
Tiafenicol, é uma droga que não foi muito utilizada.
Farmacocinética
· Boa absorção oral e IM e pode ser usada IV; na IV tem que ser diluída para evitar flebite, o uso oral deve ser em capsular pois o gosto é muito forte.
· Meia vida de 4 h; a posologia é de 6/6h até de 4/4h.
· Boa distribuição tecidual incluindo o SNC;
· Ligação protéica: de 25 a 50%; não é uma taxa muito alta
· VD- Volume de distribuição: aproximadamente 100L; não é distribuído uniformemente, a concentração tecidual dele é maior que a concentração sanguínea.
· Ótima penetração tecidual, inclusive líquor e olhos;
· Cruza a barreira placentária, mas produz quantidades negligíveis no líquido amniótico. Seria pequena não servindo para tratar uma infecção uterina
· Metabolismo hepático a enzima que faz o metabolismo é a UGT glicorinil transferase, essa enzima que faz a conversão da bilirrubina. Ela pega o ácido glicurônico mais a bilirrubina e conjuga os dois em bilirrubina conjugada.
Em criança RN costumam ter uma concentração baixa dessa enzima, então para essas crianças o uso é muito perigoso, pois como ela tem essa deficiência vai está faltando UGT glicorinil transferase e como ela também já está sendo utilizada para conjugação da bilirrubina vai falta UGT para metabolizar o cloranfenicol e como acabamos tendo a síndrome do BB cinzento, que seria o acumulo do cloranfenicol indo para o sistema sanguíneos, para as hemácias se ligando a hemoglobina e competindo com o oxigênio. Essa síndrome geralmente é fatal e geralmente causada pelo uso do cloranfenicol em RN. Em criança somente a partir do 2/3 meses com cautela 
· Hepático, por glicuronidação (90%);
· Excreção renal (recirculação enterohepática) e fecal dos monoglicuronídeos; **
· A recuperação real da droga ativa, embora baixa, é suficiente para o trat. de ITU.
· Não há necessidade de ajustes posológicos na insuficiência renal;
· Reduzido clearance por hemodiálise ou diálise peritoneal;
· Reduzir dose e tempo de tratamento na insuficiência hepática avançada.
MECANISMO DE AÇÃO
· Ligação à subunidade 50S, com inibição da peptidil transferase
· Em geral bacteriostático; para a maioria das bactérias, em algumas bactérias ele tem o efeito bactericida, isso não é questão e dose e sim de bactéria.
· Resistência por inativação enzimática (acetiltransferase) a bactéria produz a enzima acetiltransferase que metaboliza o cloranfenicol
OBS: Liga-se na subunidade 50S do ribossomo em sítio próximo ao dos macrolídeos-incompatibilidade e lincosamidas também. As reações adversas de ambos continuaram acontecendo, sendo assim expõem o paciente a uma toxicidade maior sem expor a uma eficácia maior.
Atividade Antimicrobiana
Droga de amplo espectro
Germes típicos:
Streptocuccus pneumoniae;
Streptococcus pyogenes;
Streptocuccus sp;
S. aureus;
H. influenzae;
N. meningitidis;
N. gonorrhoeae;
Salmonella sp;
Shigella sp;
Vibriocholerae;
Brucella sp;
Bordetella pertussis;
Espiroquetas;
Anaeróbios gram + e gram-;
VRE (Enterococo resistente a vancomicina)
Germes atípicos:
Riquétisias;
Clamídias;
Micoplasmas.
Obs1: Cepas resistentes de salmonella, N.meningitidis, H.influenzae e S.pneumoniae apresentam variações regionais.
Obs2: A princípio o cloranfenicol não deverá ser opção inicial para o tratamento de qual quer síndrome clínica, com a possível exceção da febre tifóide em países sub-desenvolvidos. E mesmo assim conseguimos tratar a febre tifóide com Quinolonas
O fenobarbital é indutor do Cloranfenicol ele aumenta a destruição do cloranfenicol o metabolismo, e isso reduziria de mais a concentração dele atrapalhando a eficácia.
Mecanismos de resistência:
Redução da permeabilidade celular;
Mutação ribossomal;
Acetilação(acetil-transferase);
Obs: Essa resistência é através da Transmissão plasmidial. 
USO RESTRITO
“Nos tempos modernos o cloranfenicol será sempre uma escolha alternativa em todas as suas indicações clínicas”
Usos Clínicos
· Febre tifóide;
· Meningite por S. pneumoniae, N. meningitidis e, S. pneumoniae;
· Riquétsioses;
· Infecções por clamídias e micoplasmas;
· VRE (Enterococo resistente a vancomicina);
· Profilaxia e tratamento de bioterrorismo (peste, antraz, tularemia).
Febre maculosa
Reações Adversas
· Depressão medular reversível dose-dependente (inibição de síntese proteica mitocondrial), ocorrendo especialmente nos tratamentos prolongados com doses diárias superiores a 4g/dia, ou nos pacientes com insuficiência hepática avançada.
· Anemia-aplásica idiossincrásica (1:25 a 40.000 tratamentos); índice 13 vezes superior a o risco da população geral, podendo ocorrer até meses após o término do tratamento, (Interação fisiopatológica complexa entre o hospedeiro e metabólitos intermediários tóxicos do cloranfenicol).
· Na anemia aplásica idiossincrásica, a maioria dos pacientes havia recebido drogas orais, enquanto a forma de colírio apresentava incidência muito menor (1:442.000); 
· Leucemia linfocítica aguda e leucemia não-linfocítica?
· Anemia hemolítica em deficientes de G6PD; 
· Síndrome do bebe cinzeto (distensão abdominal, vômitos, flacidez, cianose, choque e óbito); ocorre devido à dificuldade de excreção por glicuronidação hepática em recém-natos e prematuros).
· Neurite óptica (geralmente reversível, associa-se atratamento prolongado);
· Manifestações neurológicas diversas (neurite periférica, depressão, oftalmoplegia, confusão mental);
· Reações de hipersensibilidade (RARAS);
· Reações GI (nauséas, vômitos, diarréia, glossite, estomatite);
· Hemorragias em terapias prolongadas (trombocitopenia, redução da síntese de vitamina K intestinal por alterações da flora);
· Indução de ataques de porfiria.
Interações
· Fenobarbital: redução na concentração de cloranfenicol em 30 a 40% e a elevação no nível sérico de fenobarbital em 50%;
· Fenitoína: redução ou elevação na concentração de cloranfenicol; poderá o correr elevação na concentração de fenitoína;
· Ciclosporina: Elevação dos níveis de ciclosporina;
· Cimetidina: possível efeito aditivo ou sinérgico para supressão medular;
· Ciclofosfamida: redução da produção do metabólito ativo da ciclofosfamida;
· Rifampicina/rifabutina: redução dos níveis do cloranfenicol;
· Tacrolimus: elevação das concentrações séricas de tacrolimus.
Apresentação / Posologia
Cloranfenicol -(Quemicetina®, Sintomicetina®, Vixmicina®e mais 60®).
Uso oral:
Succinato de cloranfenicol:(capde250e500mg);
Palmitato de cloranfenicol: xaropecom125mg/5ml
Mais utilizado em conjuntivites
Uso endovenoso:
Cloranfenicol: frasco–ampolacom1g.
Uso tópico:
Pomada contendo cloranfenicol + colagenase.
 Dose padrão:25 a 50mg/kg/dia, dividido em 4 doses;
· Meningite:100mg/kg/dia, dividido em 4 doses;
· Neonatos e insuficiência hepática: máximo de25mg/kg/dia, dividido em 4doses.
Obs: Duração variável conforme a síndrome clínica.
Sulfonamidas