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Sistema Genital Feminino – Hormônios Yasmin Azevedo Neves Mulher: Ação Hormonal – Síntese, Regulação da Função Ovariana, Ciclo Ovariano, Ciclo Uterino O sistema hormonal feminino, assim como o masculino, consiste em três hierarquias de hormônio, a saber: 1. O hormônio de liberação hipotalâmica, chamado hormônio liberador de gonadotropina (GnRH). 2. Os hormônios sexuais hipofisários anteriores, o hormônio foliculoestimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH), ambos secretados em resposta à liberação de GnRH do hipotálamo. 3. Os hormônios ovarianos, estrogênio e progesterona, que são secretados pelos ovários, em resposta aos dois hormônios sexuais femininos da hipófise anterior. Esses diversos hormônios são secretados com intensidades drasticamente distintas, durante as diferentes partes do ciclo sexual feminino mensal. A Figura 82-4 mostra as concentrações aproximadas nas variações dos hormônios gonadotrópicos hipofisários anteriores FSH e LH (as duas curvas inferiores) e dos hormônios ovarianos estradiol (estrogênio) e progesterona (as duas curvas superiores). A quantidade de GnRH liberada pelo hipotálamo aumenta e diminui de modo bem menos drástico durante o ciclo sexual mensal. Esse hormônio é secretado em pulsos curtos, em média uma vez a cada 90 minutos, como ocorre nos homens. *Ciclo Menstrual: Os anos reprodutivos normais da mulher se caracterizam por variações rítmicas mensais da secreção dos hormônios femininos e correspondem a alterações nos ovários e outros órgãos sexuais. Esse padrão rítmico é denominado ciclo sexual mensal feminino (ou, menos precisamente, ciclo menstrual). O ciclo dura, em média, 28 dias. Pode ser curto como 20 dias ou longo como 45 dias em algumas mulheres, embora o ciclo de duração anormal esteja, com frequência, associado à menor fertilidade. Existem dois resultados significativos do ciclo sexual feminino. Primeiro, apenas um só óvulo costuma ser liberado dos ovários a cada mês, de maneira que geralmente apenas um só feto, por vez, começará a crescer. Em segundo lugar, o endométrio uterino é preparado, com antecedência, para a implantação do óvulo fertilizado, em momento determinado do mês. As mudanças ovarianas que ocorrem durante o ciclo sexual dependem inteiramente dos hormônios gonadotrópicos FSH e LH, que são secretados pela hipófise anterior. O FSH e o LH são pequenas glicoproteínas. Na ausência desses hormônios, os ovários permanecem inativos, como ocorre durante toda a infância, quando quase nenhum hormônio gonadotrópico é secretado. Entre os 9 e os 12 anos de idade, a hipófise começa a secretar progressivamente mais FSH e LH, levando ao início de ciclos sexuais mensais normais, que começam entre 11 e 15 anos de idade. Esse período de mudança é denominado puberdade, e o primeiro ciclo menstrual é denominado menarca. Durante cada mês do ciclo sexual feminino, ocorre aumento e diminuição cíclicos, tanto de FSH quanto de LH. O FSH e o LH estimulam suas células-alvo ovarianas ao se combinarem aos receptores muito específicos de FSH e LH, nas membranas das células-alvo ovarianas. Os receptores ativados, por sua vez, aumentam a secreção das células e, em geral, também o crescimento e a proliferação das células. Quase todos esses efeitos estimuladores resultam da ativação do sistema do segundo mensageiro do monofosfato de adenosina cíclico, no citoplasma celular, levando à formação da proteína cinase e múltiplas fosforilações de enzimas-chave que estimulam a síntese dos hormônios sexuais. - Fase Folicular: A Figura 82-5 mostra os estágios progressivos do crescimento folicular nos ovários. Quando uma criança do sexo feminino nasce, cada óvulo é circundado por uma camada única de células da granulosa; o óvulo, com esse revestimento de células da granulosa, é denominado folículo primordial, como mostrado na figura. Durante toda a infância, acredita-se que as células da granulosa ofereçam nutrição ao óvulo e secretem um fator inibidor da maturação do ovócito que mantém o óvulo parado em seu estado primordial, no estágio de prófase da divisão meiótica. Em seguida, depois da puberdade, quando FSH e LH da hipófise anterior começam a ser secretados em quantidades significativas, os ovários, em conjunto com alguns dos folículos em seu interior, começam a crescer. Durante os primeiros dias de cada ciclo sexual mensal feminino, as concentrações de FSH e LH, secretados pela hipófise anterior, aumentam de leve a moderadamente, e o aumento do FSH é ligeiramente maior do que o de LH e o precede em alguns dias. Esses hormônios, especialmente FSH, causam o crescimento acelerado de 6 a 12 folículos primários por mês. O efeito inicial é a rápida proliferação das células da granulosa, levando ao aparecimento de muitas outras camadas dessas células. Além disso, as células fusiformes, derivadas do interstício ovariano, agrupam-se em diversas camadas por fora das células da granulosa, levando ao aparecimento de uma segunda massa de células, denominadas teca, que se dividem em duas camadas. Na teca interna, as células adquirem características epitelioides semelhantes às das células da granulosa e desenvolvem a capacidade de secretar mais hormônios sexuais esteroides (estrogênio e progesterona). A camada externa, a teca externa, se desenvolve, formando a cápsula de tecido conjuntivo muito vascular, que passa a ser a cápsula do folículo em O primeiro estágio de crescimento folicular é o aumento moderado do próprio óvulo, cujo diâmetro aumenta de duas a três vezes. Em seguida, ocorre, em alguns folículos, o desenvolvimento de outras camadas das células da granulosa. Esses folículos são chamados folículos primários. desenvolvimento. Depois da fase proliferativa inicial do crescimento, que dura alguns dias, a massa de células da granulosa secreta o líquido folicular que contém concentração elevada de estrogênio, um dos hormônios sexuais femininos mais importantes. O crescimento inicial do folículo primário até o estágio antral só é estimulado, principalmente, por FSH. Então, há crescimento muito acelerado, levando a folículos ainda maiores, denominados folículos vesiculares. Esse crescimento acelerado é causado pelos seguintes fatores: Quando os folículos antrais começam a crescer, seu crescimento se dá de modo quase explosivo. O próprio diâmetro do óvulo aumenta também em mais de três a quatro vezes, representando elevação total do diâmetro do óvulo de até 10 vezes, ou aumento de sua massa da ordem de 1.000 vezes. Enquanto o folículo aumenta, o óvulo permanece incrustado na massa de células da granulosa localizada em um polo do folículo. Após uma semana ou mais de crescimento — mas antes de ocorrer a ovulação —, um dos folículos começa a crescer mais do que os outros, e os outros 5 a 11 folículos em desenvolvimento involuem (processo denominado atresia); então, diz-se que esses folículos ficam atrésicos. Esse processo de atresia é importante,pois normalmente permite que apenas um dos folículos cresça o suficiente todos os meses para ovular, o que, em termos gerais, evita que mais de uma criança se desenvolva em cada gravidez. O folículo único atinge diâmetro de 1 a 1,5 centímetro na época da ovulação, quando é denominado folículo maduro. - Ovulação: A ovulação na mulher que tem ciclo sexual de 28 dias se dá 14 dias depois do início da menstruação. Um pouco antes de ovular, a parede externa protuberante do folículo incha rapidamente, e a pequena área no centro da cápsula folicular, denominada estigma, projeta-se como um bico. Em 30 minutos ou mais, o líquido começa a vazar do folículo através do estigma, e cerca de 2 minutos depois o estigma se rompe inteiramente, permitindo que um líquido mais viscoso, que ocupava a porção central do folículo, seja lançado para fora. O líquido viscoso carrega consigo o óvulo cercado por massa de milhares de pequenas células da granulosa, denominada coroa radiada. O LH é necessário para o crescimento folicular final e para a ovulação. Sem esse hormônio, mesmo quando grandes quantidades de FSH estão disponíveis, o folículo não progredirá ao estágio de ovulação. Cerca de dois dias antes da ovulação por motivos que ainda não estão totalmente entendidos, a secreção de LH pela hipófise anterior aumenta bastante, de 6 a 10 vezes e com pico em torno de 16 horas antes da ovulação. O FSH também aumenta em cerca de duas a três vezes ao mesmo tempo, e FSH e LH agem sinergicamente causando a rápida dilatação do folículo, durante os últimos dias antes da ovulação. O LH tem ainda efeito específico nas células da granulosa e tecais, convertendo-as, principalmente, em células secretoras de progesterona. Portanto, a secreção de estrogênio começa a cair cerca de um dia antes da ovulação, enquanto quantidades cada vez maiores de progesterona começam a ser secretadas. É nesse ambiente de (1) crescimento rápido do folículo; (2) menor secreção de estrogênio após fase prolongada de sua secreção excessiva; e (3) início da secreção de progesterona que ocorre a ovulação. Sem o pico pré-ovulatório inicial de LH, a ovulação não ocorreria. *Início da Ovulação: A Figura 82-6 mostra um esquema do início da ovulação, apresentando o papel da grande quantidade de LH secretado pela hipófise anterior. Esse LH ocasiona rápida secreção dos hormônios esteroides foliculares que contêm progesterona. Dentro de algumas horas ocorrem dois eventos, ambos necessários para a ovulação: - Fase Lútea: Durante as primeiras horas depois da expulsão do óvulo do folículo, as células da granulosa e tecais internas remanescentes se transformam, rapidamente, em células luteínicas. Elas aumentam em diâmetro, de duas a três vezes, e ficam repletas de inclusões lipídicas que lhes dão aparência amarelada. Esse processo é chamado luteinização, e a massa total de células é denominada corpo lúteo. Suprimento vascular bem desenvolvido também cresce no corpo lúteo. As células da granulosa no corpo lúteo desenvolvem vastos retículos endoplasmáticos lisos intracelulares, que formam grandes quantidades dos hormônios sexuais femininos progesterona e estrogênio (com mais progesterona do que estrogênio durante a fase lútea). As células tecais formam, basicamente, os androgênios androstenediona e testosterona, em vez dos hormônios sexuais femininos. Entretanto, a maioria desses hormônios também é convertida pela enzima aromatase, nas células da granulosa, em estrogênios, os hormônios femininos. O corpo lúteo cresce normalmente até cerca de 1,5 centímetro em diâmetro, atingindo esse estágio de desenvolvimento 7 a 8 dias após a ovulação. Então, ele começa a involuir e, efetivamente, perde suas funções secretoras, bem como sua característica lipídica amarelada, cerca de 12 dias depois da ovulação, passando a ser o corpus albicans, que, durante as semanas subsequentes, é substituído por tecido conjuntivo e absorvido ao longo de meses. A alteração das células da granulosa e tecais internas em células luteínicas depende essencialmente do LH secretado pela hipófise anterior. Na verdade, é a função que dá nome ao LH — “luteinizante” —, significado de “amarelado”. A luteinização também depende da extrusão do óvulo do folículo. Um hormônio local, ainda não caracterizado no líquido folicular, denominado fator inibidor da luteinização, parece controlar o processo de luteinização até depois da ovulação. O corpo lúteo é um órgão altamente secretor, produzindo grande quantidade de progesterona e estrogênio. Uma vez que o LH (principalmente o secretado durante o pico ovulatório) tenha agido nas células da granulosa e tecais, causando a 1. A teca externa (i. e., a cápsula do folículo) começa a liberar enzimas proteolíticas dos lisossomos, o que causa a dissolução da parede capsular do folículo e o consequente enfraquecimento da parede, resultando em mais dilatação do folículo e degeneração do estigma. 2. Simultaneamente, há um rápido crescimento de novos vasos sanguíneos na parede folicular, e, ao mesmo tempo, são secretadas prostaglandinas (hormônios locais que causam vasodilatação) nos tecidos foliculares. Esses dois efeitos promovem transudação de plasma para o folículo, contribuindo para sua dilatação. Por fim, a combinação da dilatação folicular e da degeneração simultânea do estigma faz com que o folículo se rompa, liberando o óvulo. luteinização, as células luteínicas recém-formadas parecem estar programadas para seguir a sequência pré-ordenada de (1) proliferação; (2) aumento; e (3) secreção seguida por (4) degeneração. Tudo isso ocorre em aproximadamente 12 dias. O estrogênio, em especial, e a progesterona, em menor extensão, secretados pelo corpo lúteo durante a fase luteínica do ciclo ovariano, têm potentes efeitos de feedback na hipófise anterior, mantendo intensidades secretoras reduzidas de FSH e LH. Além disso, as células luteínicas secretam pequenas quantidades do hormônio inibina, a mesma inibina secretada pelas células de Sertoli, nos testículos masculinos. Esse hormônio inibe a secreção de FSH pela hipófise anterior. O resultado são concentrações sanguíneas reduzidas de FSH e LH, e a perda desses hormônios, por fim, faz com que o corpo lúteo se degenere completamente, processo denominado involução do corpo lúteo. A involução final normalmente se dá ao término de quase 12 dias exatos de vida do corpo lúteo, em torno do 26 o dia do ciclo sexual feminino normal, dois dias antes de começar a menstruação. Nessa época, a parada súbita de secreção de estrogênio, progesterona e inibina pelo corpo lúteo remove a inibição por feedback da hipófise anterior, permitindo que ela comece a secretar novamente quantidades cada vez maiores de FSH e LH. O FSH e o LH dão início ao crescimento de novos folículos, começando novo ciclo ovariano. A escassez de progesterona e estrogênio, nesse momento, também leva à menstruação uterina. RESUMO: A cada 28 dias, mais ou menos, hormônios gonadotrópicos da hipófise anterior fazem com que cerca de 8 a 12 novos folículos comecem a crescer nos ovários. Um desses folículos finalmente “amadurece” e ovula no 14 o dia do ciclo. Durante o crescimento dos folículos, é secretado, principalmente, estrogênio. Depois da ovulação, as células secretoras dos folículos residuais se desenvolvem em corpo lúteo que secreta grande quantidade dos principais hormônios femininos, estrogênio e progesterona. Depois de outras duas semanas, o corpo lúteo degenera, quando, então, os hormônios ovarianos, estrogênio e progesterona, diminuem bastante, iniciando a menstruação.Um novo ciclo ovariano, então, se segue. - Ciclo Endometrial Mensal E Menstruação: Associado à produção cíclica mensal de estrogênios e progesterona pelos ovários, temos um ciclo endometrial no revestimento do útero, que opera por meio dos seguintes estágios: (1) proliferação do endométrio uterino; (2) desenvolvimento de alterações secretoras no endométrio; (3) descamação do endométrio, que conhecemos como menstruação. As diversas fases desse ciclo endometrial são mostradas na Figura 82-9. Fase Proliferativa (Fase Estrogênica) do Ciclo Endometrial Ocorrendo Antes da Ovulação: No início de cada ciclo mensal, grande parte do endométrio foi descamada pela menstruação. Após a menstruação, permanece apenas uma pequena camada de estroma endometrial, e as únicas células epiteliais restantes são as localizadas nas porções remanescentes profundas das glândulas e criptas do endométrio. Sob a influência dos estrogênios, secretados em grande quantidade pelo ovário, durante a primeira parte do ciclo ovariano mensal, as células do estroma e as células epiteliais proliferam rapidamente. A superfície endometrial é reepitelizada de 4 a 7 dias após o início da menstruação. Em seguida, durante a próxima semana e meia, antes de ocorrer a ovulação, a espessura do endométrio aumenta bastante, devido ao crescente número de células estromais e ao crescimento progressivo das glândulas endometriais e novos vasos sanguíneos no endométrio. Na época da ovulação, o endométrio tem de 3 a 5 milímetros de espessura. As glândulas endometriais, especialmente as da região cervical, secretam um muco fino e pegajoso. Os filamentos de muco efetivamente se alinham ao longo da extensão do canal cervical, formando canais que ajudam a guiar o espermatozoide na direção correta da vagina até o útero. Fase Secretora (Fase Progestacional) do Ciclo Endometrial Ocorrendo Após a Ovulação: Durante grande parte da última metade do ciclo mensal, depois de ter ocorrido a ovulação, a progesterona e o estrogênio são secretados em grande quantidade pelo corpo lúteo. Os estrogênios causam leve proliferação celular adicional do endométrio durante essa fase do ciclo, enquanto a progesterona causa inchaço e desenvolvimento secretor acentuados do endométrio. As glândulas aumentam em tortuosidade, e um excesso de substâncias secretoras se acumula nas células epiteliais glandulares. Além disso, o citoplasma das células estromais aumenta; depósitos de lipídios e glicogênio aumentam bastante nas células estromais; e o fornecimento sanguíneo ao endométrio aumenta ainda mais, em proporção ao desenvolvimento da atividade secretora, e os vasos sanguíneos ficam muito tortuosos. A No pico da fase secretora, cerca de uma semana depois da ovulação, o endométrio tem espessura de 5 a 6 milímetros. A finalidade geral dessas mudanças endometriais é produzir endométrio altamente secretor que contenha grande quantidade de nutrientes armazenados, para prover condições apropriadas à implantação do óvulo fertilizado, durante a última metade do ciclo mensal. A partir do momento em que o óvulo fertilizado chega à cavidade uterina, vindo da trompa de Falópio (o que ocorre 3 a 4 dias depois da ovulação), até o momento em que o óvulo se implanta (7 a 9 dias depois da ovulação), as secreções uterinas, chamadas “leite uterino”, fornecem nutrição ao óvulo em suas divisões iniciais. Em seguida, quando o óvulo se implanta no endométrio, as células trofoblásticas, na superfície do ovo implantado (no estágio de blastocisto), começam a digerir o endométrio e absorver as substâncias endometriais armazenadas, disponibilizando, assim, grandes quantidades de nutrientes para o embrião recém-implantado. - Menstruação: Se o óvulo não for fertilizado, cerca de dois dias antes do final do ciclo mensal, o corpo lúteo no ovário subitamente involui e a secreção dos hormônios ovarianos (estrogênio e progesterona) diminui. Segue-se a menstruação. A menstruação é causada pela redução de estrogênio e progesterona, especialmente da progesterona, no final do ciclo ovariano mensal. O primeiro efeito é a redução da estimulação das células endometriais por esses dois hormônios, seguida rapidamente pela involução do endométrio para cerca de 65% da sua espessura prévia. Em seguida, durante as 24 horas que precedem o surgimento da menstruação, os vasos sanguíneos tortuosos, que levam às camadas mucosas do endométrio, ficam vasoespásticos, supostamente devido a algum efeito da involução, como a liberação de material vasoconstritor — possivelmente um dos tipos vasoconstritores das prostaglandinas, presentes em abundância nessa época. O vasoespasmo, a diminuição dos nutrientes ao endométrio e a perda de estimulação hormonal desencadeiam necrose no endométrio, especialmente dos vasos sanguíneos. Consequentemente, o sangue primeiro penetra a camada vascular do endométrio, e as áreas hemorrágicas crescem rapidamente durante um período de 24 a 36 horas. Gradativamente, as camadas externas necróticas do endométrio se separam do útero, em locais de hemorragia, até que, em cerca de 48 horas depois de surgir a menstruação, todas as camadas superficiais do endométrio tenham descamado. A massa de tecido descamado e sangue na cavidade uterina mais os efeitos contráteis das prostaglandinas ou de outras substâncias no descamado em degeneração agem em conjunto, dando início a contrações que expelem os conteúdos uterinos. Durante a menstruação normal, aproximadamente 40 mililitros de sangue e mais 35 mililitros de líquido seroso são eliminados. Normalmente, o líquido menstrual não coagula porque uma fibrinolisina é liberada em conjunto com o material endometrial necrótico. Se houver sangramento excessivo da superfície uterina, a quantidade de fibrinolisina pode não ser suficiente para evitar a coagulação. A presença de coágulos durante a menstruação, muitas vezes, representa evidência clínica de doença uterina. Quatro a 7 dias após o início da menstruação, a perda de sangue cessa, porque, nesse momento, o endométrio já se reepitalizou. - Síntese e Secreção de Estrogênio e de Progesterona: Os hormônios esteroides ovarianos, progesterona e 17β- -estradiol, são sintetizados pelos folículos ovarianos pelas funções combinadas das células da granulosa e das células da teca. Virtualmente, todos os passos da via de biossíntese são os mesmos, discutidos previamente para o córtex suprarrenal e testículos. Lembrando que o córtex suprarrenal produz todos os intermediários da via até o nível da androstenediona, mas, como não possui a enzima 17β-hidroxisteroide desidrogenase, não há produção de testosterona. Relembrando, também, que os testículos, tendo atividade da 17β- hidroxisteroide desidrogenase, produzem testosterona como o principal produto hormonal. Nos ovários, todos os passos da via de biossíntese estão presentes, incluindo a aromatase, que converte testosterona a 17β- estradiol, o principal estrógeno ovariano. A progesterona e o 17β- estradiol são sintetizados como se segue: as células da teca sintetizam e secretam progesterona. As células da teca também sintetizam androstenediona; essa androstenediona se difunde a partir das célulasda teca para as células da granulosa, que contêm a enzima 17β-hidroxisteroide desidrogenase e aromatase. Nas células da granulosa, a androstenediona é convertida a testosterona, e a testosterona é convertida a 17β-estradiol. Ambos FSH e LH têm papel no processo de biossíntese. O LH estimula a enzima colesterol desmolase, nas células da teca, primeiro passo da via da biossíntese (paralelo a seu papel nos testículos). O FSH estimula a enzima aromatase na célula da granulosa, a última etapa na síntese de 17βestradiol. -Regulação dos Ovários: Como notado, os ovários apresentam duas funções: ovogênese e secreção dos hormônios esteroides sexuais femininos. Ambas as funções são controladas pelo eixo hipotálamo-hipófise. Como para os testículos, o hormônio hipotalâmico é o GnRH, e os hormônios adeno-hipofisários são FSH e LH. – GnRH: Como para a função testicular no sexo masculino, a função ovariana, no sexo feminino, é regulada pela atividade pulsátil do eixo hipotálamo-hipófise. O GnRH é diretamente liberado em altas concentrações, na adeno-hipófise, onde causa estímulo pulsátil sobre a secreção de FSH e LH. Então, FSH e LH agem nos ovários para estimular o desenvolvimento folicular e a ovulação, bem como a produção e a liberação de hormônios esteroides sexuais femininos. - FSH e LH: Para compreender o controle do eixo hipotálamo-hipófise sobre os ovários, torna-se necessário apreciar seu comportamento cíclico. A cada 28 dias, a sequência do desenvolvimento folicular, ovulação, formação e degeneração do corpo lúteo se repetem durante o ciclo menstrual. Os primeiros 14 dias do ciclo menstrual envolvem o desenvolvimento folicular e formam a fase folicular. Os últimos 14 dias do ciclo menstrual são dominados pelo corpo lúteo, formando a fase lútea. No meio deste ciclo, entre as fases folicular e lútea, ocorre a ovulação. As ações de FSH e LH, no desenvolvimento folicular e na ovulação, são explicadas a seguir: FSH. As células da granulosa são as únicas células dos ovários com receptores de FSH. As ações iniciais do FSH envolvem o estímulo do crescimento das células da granulosa, em folículos primários, e estímulo à produção de estradiol. Essa produção local de estradiol, então, sustenta o efeito trófico do FSH sobre as células da granulosa. Assim, os dois efeitos do FSH, sobre a granulosa, são mutuamente reforçados: mais células, mais estradiol, mais células. LH. A ovulação é iniciada pelo LH. Imediatamente antes da ovulação, a concentração circulante de LH aumenta rapidamente e induz a ruptura do folículo dominante, com liberação do ovócito. O LH também estimula a formação do corpo lúteo, processo denominado luteinização, e mantém a produção de hormônios esteroides pelo corpo lúteo durante a fase lútea do ciclo menstrual. - Retroalimentação Negativa e Positiva: No sexo feminino, o eixo hipotálamo-hipófise é controlado por retroalimentação negativa e positiva, dependendo da fase do ciclo menstrual. - Na fase folicular do ciclo menstrual, o FSH e o LH estimulam a síntese e secreção de estradiol pelas células foliculares. Uma das ações do estradiol é a retroalimentação negativa nas células da adeno-hipófise para inibir a futura secreção de FSH e LH. Assim, a fase folicular é dominada pela retroalimentação negativa exercida pelo estradiol. - No meio do ciclo, os padrões secretórios mudam. Os níveis de estradiol aumentam rapidamente, como resultado da proliferação das células e estimulação da síntese de estradiol que ocorreram durante a fase folicular. Quando um nível crítico de estradiol é alcançado (de no mínimo 200 picogramas por mililitros de plasma), o estradiol exerce efeito de retroalimentação positiva na adeno-hipófise, por aumentar os receptores de GnRH, nas células da adeno-hipófise, levando, assim, à secreção posterior de FSH e LH. Essa explosão de secreção hormonal, pela adeno-hipófise, chamada de surgimento do pico ovulatório de FSH e LH, dispara então a ovulação do ovócito maduro. - Na fase lútea do ciclo menstrual, o principal hormônio secretado pelos ovários é a progesterona. Uma das ações da progesterona é a retroalimentação negativa da adeno- hipófise, para inibir a secreção de FSH e LH. Assim, a fase lútea é dominada pela retroalimentação negativa exercida pela progesterona. - A inibina é produzida por células granulosas do ovário. Como nos testículos, inibe a secreção de FSH da adeno-hipófise. Activina é também produzida pelas células granulosas do ovário e estimula a secreção de FSH. - Ações do Estrogênio e da Progesterona: As ações fisiológicas dos estrógenos e da progesterona estão resumidas na Tabela 10-2. Em geral, as funções dos dois hormônios esteroides ovarianos são coordenados para sustentar a atividade reprodutiva no sexo feminino, que incluem desenvolvimento do óvulo, desenvolvimento e manutenção do corpo lúteo para sustentar o ovo fertilizado, manutenção da gestação e preparo da mama para a lactação. Geralmente, estrogênio e progesterona complementam ou aumentam a ação um do outro no trato reprodutor feminino. Ocasionalmente, eles antagonizam ou modulam a ação um do outro. Durante o curso do ciclo menstrual, a secreção de estrogênios pelos ovários precede a secreção de progesterona, preparando os tecidos-alvo para responder à progesterona. Exemplo dessa “preparação” é vista na regulação para cima dos receptores de progesterona, pelo estrogênio, em vários tecidos-alvo. Sem o estrogênio e essa ação de “regulação para cima” (aumento), a progesterona teria poucos efeitos biológicos. De forma oposta, a progesterona faz “regulação para baixo” (reduz) os receptores de estrogênio, em alguns tecidos-alvo, reduzindo sua atividade ao estrogênio. - Ciclo Menstrual: Durante o decorrer do ciclo menstrual, o estrogênio e a progesterona são responsáveis pelas alterações que ocorrem no endométrio, no colo uterino e na vagina, além de serem responsáveis pela retroalimentação do FSH e do LH na adeno-hipófise. Baseando-se em um ciclo menstrual “típico” de 28 dias, a fase folicular do ciclo menstrual é o período de 14 dias que precede a ovulação. Essa fase, também chamada fase proliferativa, é dominada pelo estrogênio. O 17β-estradiol, cuja secreção aumenta acentuadamente durante essa fase, tem efeitos significativos sobre as células endometriais do útero, preparando-o para a possibilidade de receber o ovo fertilizado: o estradiol estimula o crescimento do endométrio, crescimento das glândulas e do estroma e alongamento das artérias espiraladas que suprem o endométrio. O estradiol também torna o muco cervical copioso, aquoso e elástico. Quando espalhado sobre uma lâmina de vidro, o muco cervical, da fase folicular, produz um padrão conhecido como “folha de samambaia”. Essa característica do muco cervical tem significado biológico: são formados canais no muco aquoso, criando aberturas no cérvix pelas quais os espermatozoides podem-se impulsionar. A fase lútea do ciclo menstrual de 28 dias corresponde aos outros 14 dias após a ovulação. Essa fase também é chamada fase secretora e é dominada pela progesterona. A proliferação do endométrio se reduz, e sua espessura diminui. As glândulas uterinas ficammais tortuosas, acumulam glicogênio em vacúolos e aumentam sua produção de muco. O estroma e o endométrio ficam edematosos. As artérias espiraladas alongam-se e ficam mais enroladas. A secreção de progesterona diminui a quantidade de muco cervical, que, então, passa a ser grosso e não elástico, bem como não “samambaia” na lâmina. (Uma vez que a oportunidade da fertilização passou, o muco cervical não precisa exibir características favoráveis ao espermatozoide.). Eventos do Ciclo Menstrual: O ciclo menstrual ocorre, aproximadamente, a cada 28 dias durante o período reprodutivo nas mulheres: a partir da puberdade até a menopausa. Os eventos do ciclo menstrual incluem o desenvolvimento de um folículo ovariano e seu ovócito, ovulação, preparo do trato reprodutivo para receber o ovo fertilizado e a descamação do revestimento endometrial, caso a fertilização não ocorra. A duração do ciclo pode variar de 21 a 35 dias, mas o tempo médio é de 28 dias. A variabilidade da duração do ciclo é atribuída à variabilidade de duração da fase folicular, enquanto a da fase lútea é constante. As alterações hormonais e eventos de ciclo menstrual de 28 dias e as etapas são descritas a seguir. Por convenção, o dia zero (0) marca o início da menstruação a partir do ciclo anterior. 1. Fase folicular ou proliferativa. A fase folicular ocorre a partir do dia 0 até o dia 14. Durante esse período, um folículo primordial se desenvolve a folículo maduro, e os folículos vizinhos ficam atrésicos (degeneração ou regressão). Após a degeneração dos folículos vizinhos, o folículo restante é chamado folículo dominante. Precocemente na fase folicular, os receptores de FSH e LH estão aumentados, nas células da teca e da granulosa dos ovários, e as gonadotrofinas estimulam a síntese de estradiol. A fase folicular é dominada pelo 17β-estradiol, cujos níveis estão se elevando. Os altos níveis de estradiol causam a proliferação do epitélio endometrial do útero e inibem a secreção de FSH e LH por retroalimentação negativa sobre a adeno-hipófise. 2. Ovulação. A ovulação ocorre no dia 14 do ciclo menstrual de 28 dias. Indiferente à duração do ciclo, a ovulação ocorre tipicamente 14 dias antes da menstruação. Por exemplo, em ciclo de 35 dias, a ovulação ocorre no dia 21 ou 14 dias antes da menstruação; no ciclo de 24 dias, a ovulação ocorre no dia 10. A ovulação segue o surto de estradiol, ao final da fase folicular: esse surto de estradiol exerce efeito de retroalimentação positiva sobre a secreção de FSH e LH na adeno-hipófise (o chamado surto pré-ovulatório de FSH e LH). Então o pico de FSH e LH causa a ovulação do óvulo maduro. Na ovulação, o muco cervical aumenta em quantidade e fica mais aquoso, facilitando a penetração do espermatozoide. Os níveis de estradiol diminuem, imediatamente após a ovulação; porém, eles vão se elevar, novamente, durante a fase lútea. 3. Fase lútea ou secretora. A fase lútea ocorre entre os dias 14 e 28, terminando com o início da menstruação. Durante a fase lútea, o corpo lúteo ou amarelo se desenvolve e começa a sintetizar estradiol e progesterona. Os níveis elevados de progesterona, durante essa fase, estimulam a atividade secretória do endométrio e aumenta sua vascularização. Então, na fase folicular, o estradiol causa a proliferação do epitélio endometrial; na fase lútea, a progesterona está preparando o endométrio para receber o óvulo fertilizado. A temperatura corporal basal se eleva durante a fase lútea, pois a progesterona regula o centro da temperatura no hipotálamo. O muco cervical fica menos abundante, mais espesso, e agora é “muito tarde” para o espermatozoide fertilizar o óvulo. Mais tarde, na fase lútea, caso não ocorra fertilização, o corpo lúteo regride. Com essa regressão, o suprimento lúteo de estradiol e progesterona é perdido, e os níveis sanguíneos desses dois hormônios se reduzem abruptamente. 4. Menstruação. A regressão do corpo lúteo e a perda abrupta de estradiol e progesterona causam a descamação do endométrio e o sangramento menstrual. Tipicamente, a menstruação termina em 4 a 5 dias, correspondendo aos dias 0 a 4 ou 5 do próximo ciclo menstrual. Durante esse tempo, novos folículos primordiais estão sendo recrutados para o próximo ciclo que, então, começam a se desenvolver. Homem: Ação Hormonal – Síntese, Regulação Hormonal da Função Testicular, Desenvolvimento das Características Sexuais Masculinas - Estrutura dos Testículos: As gônadas masculinas são os testículos que têm duas funções: espermatogênese e secreção de testosterona. Normalmente, os testículos ocupam o escroto que está fora da cavidade corporal e é mantido a 35 °C a 36 °C, ou 1 °C a 2 °C abaixo da temperatura corporal. Essa menor temperatura, essencial para a espermatogênese normal, é mantida por disposição em contracorrente das artérias e veias testiculares, que facilitam a troca de calor. Oitenta por cento do testículo adulto são compostos por túbulos seminíferos, que produzem o sêmen. Os túbulos seminíferos são alças convolutas, com 120 a 300µm de diâmetro, organizados em lóbulos e circundados por tecido conjuntivo. O epitélio de revestimento dos túbulos seminíferos consiste em três tipos celulares: espermatogônias, que são células-tronco, espermatócitos, que se tornarão espermatozoides; e células de Sertoli que sustentam o desenvolvimento dos espermatozoides. As células de Sertoli que revestem o túbulo seminífero têm três importantes funções que sustentam a espermatogênese. (1) As células de Sertoli fornecem nutrientes para a diferenciação dos espermatozoides (que estão isolados da corrente sanguínea). (2) As células de Sertoli formam junções oclusivas (zônulas de oclusão) entre elas, criando uma barreira entre os testículos e a circulação sistêmica, chamada de barreira hemato-testicular. A barreira hematotesticular confere permeabilidade seletiva, admitindo substâncias “permitidas”, como a testosterona, a atravessá-la, mas proibindo a entrada de substâncias nocivas que poderiam danificar o desenvolvimento dos espermatozoides. (3) As células de Sertoli secretam fluido aquoso para o lúmen dos túbulos seminíferos, que ajuda a transportar os espermatozoides ao longo dos túbulos para o epidídimo. Os restantes 20% do testículo adulto são formados por tecido conjuntivo intercalado com células de Leydig. A função das células de Leydig é a de sintetizar e secretar testosterona, o hormônio esteroide sexual masculino. A testosterona tem efeito local (parácrino), que sustenta a espermatogênese nas células de Sertoli, e efeito endócrino, nos outros órgãos-alvo (p. ex., musculatura esquelética e próstata). - Síntese e Secreção de Testosterona: A testosterona, o principal hormônio androgênico, é sintetizada e secretada pelas células de Leydig dos testículos. A testosterona não é ativa em todos os tecidos-alvo androgênicos. Em alguns tecidos, a di-hidrotestosterona é o androgênio ativo. Nesses tecidos, a testosterona é convertida a di-hidrotestosterona pela enzima 5α- redutase. Noventa e oito por cento da testosterona circulante está ligado a proteínas de transporte, como a globulina ligadora de esteroides sexuais e a albumina. Uma vez que apenas a testosterona livre (não ligada) é biologicamente ativa, a globulina ligadora de esteroides sexuais essencialmente funciona como reservatório para o hormônio circulante. A síntese de globulina ligadora de esteroides sexuais ocorre no fígado,sendo estimulada pelo estrogênio e inibida pelo androgênio. - Regulação dos Testículos: As duas funções dos testículos, espermatogênese e secreção de testosterona, são controladas pelo eixo hipotálamo-hipófise. O hormônio hipotalâmico é o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), e os hormônios da adeno-hipófise são o hormônio folículo- estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). – GnRH: O GnRH é decapeptídeo secretado pelos neurônios hipotalâmicos do núcleo arqueado. O GnRH é secretado para o sangue do sistema porta hipotálamo-hipofisário e, então, entregue, em alta concentração, diretamente à adeno-hipófise. Recordando que durante o período reprodutivo a secreção de GnRH é pulsátil e conduz em paralelo o padrão secretório pulsátil de FSH e LH a partir da adeno-hipófise. (Note-se que se GnRH é administrado continuamente, este inibe a secreção de FSH e LH.) - FSH e LH: FSH e LH são hormônios da adeno-hipófise (gonadotrofinas) que estimulam os testículos a realizar suas funções espermatogenética e endócrina. FSH e LH são membros da família do hormônio glicoproteína, que inclui TSH e HCG; todos os membros da família têm subunidades α idênticas, mas subunidades β únicas que conferem atividade biológica. O FSH estimula a espermatogênese e a função da célula de Sertoli. O LH estimula as células de Leydig a sintetizarem testosterona pelo aumento da atividade da enzima desmolase. Assim, a função do LH, nos testículos, é paralela à função do ACTH no córtex suprarrenal: ambos estimulam a primeira etapa da via esteroidogênica. A testosterona, secretada pelas células de Leydig, age localmente dentro dos testículos (efeito parácrino) e também atua em outros órgãos-alvo (efeito endócrino). Nos testículos, a testosterona se difunde das células de Leydig para as células de Sertoli, onde reforça a ação espermatogenética do FSH. Fora do testículo, a testosterona é secretada para a circulação sistêmica e atinge os outros tecidos. - Retroalimentação Negativa: O eixo hipotálamo-hipófise, no sexo masculino, é controlado por retroalimentação negativa, que tem duas vias. Na primeira via, a própria testosterona atua sobre ambos, hipotálamo e adeno-hipófise, inibindo a secreção de GnRH e LH. Em nível hipotalâmico, a testosterona reduz tanto a frequência como a amplitude dos pulsos de GnRH. Na segunda via, as células de Sertoli secretam a substância, chamada inibina. A inibina é glicoproteína que atua por retroalimentação negativa sobre a secreção de FSH pela adeno-hipófise. Assim, as células de Sertoli, que colaboram na formação dos espermatozoides, sintetizam seu próprio inibidor que serve como um “indicador” da atividade espermatogênica dos testículos. O controle por retroalimentação negativa do eixo hipotálamo-hipófise é ilustrado quando os níveis de testosterona circulante diminuem (p. ex., quando os testículos são removidos). Sob tais condições, a frequência e amplitude dos pulsos de GnRH, FSH e LH ficam altas, devido à redução da retroalimentação negativa da testosterona, tanto no hipotálamo como na adeno- hipófise. *Ações dos Androgênios: Em alguns tecidos-alvo, a testosterona é o hormônio androgênico ativo. Em outros tecidos-alvo, a testosterona deve ser ativada a di-hidrotestosterona por ação da 5αredutase. - A testosterona é responsável, no feto, pela diferenciação do trato genital interno masculino: o epidídimo, o ducto deferente e as glândulas seminais. Na puberdade, a testosterona é responsável por aumentar a massa muscular, pelo estirão de crescimento puberal, fechamento das placas epifisárias, crescimento do pênis e das glândulas seminais, a mudança de voz, a espermatogênese e a libido. Finalmente, como mencionado acima, a testosterona medeia a retroalimentação negativa sobre a adeno-hipófise e o hipotálamo. - A di-hidrotestosterona é responsável, no feto, pela diferenciação da genitália externa masculina (i.e., pênis, escroto e próstata); padrão masculino de distribuição de pelos corporais e calvície masculina; pela atividade das glândulas sebáceas; e pelo crescimento da próstata. Inibidores da 5α-redutase, como a finasterida, bloqueiam a conversão de testosterona em di- hidrotestosterona e, assim, impedem a produção de androgênios ativos em alguns tecidos-alvo. Como o crescimento da próstata e o padrão masculino de calvície dependem da di- hidrotestosterona, em vez da testosterona, os inibidores da 5α-redutase podem ser utilizados para o tratamento da hipertrofia prostática benigna e perda de cabelos em homens. O mecanismo de ação dos androgênios começa com a ligação da testosterona ou da di- hidrotestosterona à proteína receptora de androgênios nos tecidos-alvo. O complexo androgênio-receptor se desloca para o núcleo, onde inicia a transcrição gênica. Novos RNAm são gerados e traduzidos em novas proteínas, responsáveis pelas várias ações fisiológicas dos androgênios. Diferenciação Sexual na Mulher e Homem – Desenvolvimento do Sexo do Embrião (Gene SRY), Diferenciações entre Sexo Genético, Sexo Gonádico e Sexo Fenotípico Os órgãos sexuais de homens e mulheres consistem em três conjuntos de estruturas: gônadas, genitália interna e genitália externa. As gônadas são os órgãos que produzem os gametas, os ovócitos e os espermatozoides que se unem para formar novos indivíduos. As gônadas masculinas são os testículos, que produzem espermatozoides. As gônadas femininas são os ovários, que produzem os ovócitos. As células indiferenciadas das gônadas que se destinam à produção de ovócitos e de espermatozoides são chamadas de células germinativas. A genitália interna consiste em glândulas acessórias e ductos que conectam as gônadas ao meio externo. A genitália externa inclui todas as estruturas reprodutivas externas. O desenvolvimento sexual é programado no genoma humano. Cada célula nucleada do corpo, com exceção dos ovócitos e dos espermatozoides, contém 46 cromossomos. Esse número de cromossomos é chamado de número diploide, pois os cromossomos ocorrem em pares: 22 pares de cromossomos autossomos, ou homólogos, mais um par de cromossomos sexuais. A quantidade de DNA de uma célula diploide é escrita como 2n, indicando o número duplicado de cromossomos. Os 22 pares de cromossomos autossomos nas nossas células direcionam o desenvolvimento da forma do corpo humano e de diversas características, como a cor do cabelo e o tipo sanguíneo. Os dois cromossomos sexuais, denominados X ou Y, contêm genes que determinam o desenvolvimento dos órgãos sexuais internos e externos. O cromossomo X é maior do que o Y e inclui muitos genes que faltam no cromossomo Y. Os ovócitos e os espermatozoides são células haploides (1n) com 23 cromossomos, sendo um proveniente de cada par dos 22 cromossomos pareados, mais um cromossomo sexual. Quando um ovócito e um espermatozoide se unem, o zigoto resultante contém um único conjunto de 46 cromossomos, com um cromossomo de cada par homólogo proveniente da mãe e outro do pai. Os cromossomos sexuais que uma pessoa herda determinam o seu sexo genético. As mulheres genéticas são XX e os homens genéticos são XY. As mulheres herdam um cromossomo X de cada um dos pais. Os homens herdam o cromossomo Y do pai e o X da mãe. O cromossomo Y é essencial para o desenvolvimento dos órgãos reprodutivos masculinos. Se os cromossomos sexuais são anormalmente distribuídos durante a fertilização, a presença ou a ausência de um cromossomo Y determina se o desenvolvimento ocorrerá ao longo de uma linhagem feminina ou masculina. A presença do cromossomo Y determina se o embrião será masculino, mesmo que o zigoto também possua vários cromossomos X.Por exemplo, um zigoto XXY será masculino. Um zigoto que herda somente um cromossomo Y (YO) não será viável, pois além do cromossomo X ser maior, ele contém genes essenciais que faltam no cromossomo Y. Na ausência de um cromossomo Y, um embrião se desenvolverá como mulher. Portanto, um zigoto que possui apenas um cromossomo X (XO; síndrome de Turner) se desenvolverá como uma mulher. Todavia, dois cromossomos X são necessários para a função reprodutiva normal da mulher. Após os ovários do feto feminino se desenvolverem, um dos cromossomos X de cada célula do corpo desse feto será inativado e condensado em uma massa de cromatina nuclear, denominado corpúsculo de Barr. (Os corpúsculos de Barr na mulher podem ser vistos em células coradas do epitélio da bochecha.) A seleção de qual cromossomo X será inativado durante o desenvolvimento ocorre ao acaso: algumas células possuem o cromossomo X materno ativo e outras possuem o cromossomo X paterno ativo. Como a inativação ocorre precocemente no desenvolvimento – antes de a divisão celular estar completa –, todas as células de um dado tecido geralmente têm o mesmo cromossomo X ativo, ou paterno ou materno. - A diferenciação sexual ocorre no início do desenvolvimento: O sexo de um embrião na fase inicial de desenvolvimento é difícil de ser determinado, uma vez que as estruturas reprodutivas não começam a se diferenciar até a sétima semana de desenvolvimento. Antes da diferenciação, os tecidos embrionários são considerados bipotenciais, pois eles não podem ser morfologicamente diferenciados entre masculino e feminino. A gônada bipotencial possui um córtex externo e uma medula interna. Sob a influência do sinal adequado de desenvolvimento, medula se diferencia em testículo. Na ausência desse sinal, o córtex se diferencia em tecido ovariano. A genitália interna bipotencial é constituída por dois pares de ductos acessórios: os ductos de Wolff (ductos mesonéfricos), derivados do rim embrionário, e os ductos de Müller (ductos paramesonéfricos). À medida que o desenvolvimento prossegue ao longo das linhagens masculina ou feminina, um dos pares de ductos se desenvolve, ao passo que o outro se degenera. A genitália externa bipotencial é constituída por tubérculo genital, pregas uretrais, sulco uretral e eminências labioscrotais. Essas estruturas se diferenciam em estruturas reprodutivas masculinas ou femininas conforme o desenvolvimento progride. O que faz alguns zigotos (uma única célula) se tornarem homens e outros se tornarem mulheres? A diferenciação sexual depende da presença ou da ausência do gene SRY (região determinante do sexo do cromossomo Y, do inglês, Sex-determining Region of the Y chromosome). Na presença de um gene SRY funcional, a gônada bipotencial se desenvolverá, originando os testículos. Na ausência de um gene SRY e sob o controle de múltiplos genes específicos da mulher, as gônadas se desenvolverão em ovários. *Desenvolvimento embrionário masculino: O gene SRY codifica uma proteína (fator de determinação testicular, ou TDF [do inglês, testis-determining factor]), que se liga ao DNA e ativa genes adicionais, incluindo SOX9, WT1 (proteína tumoral de Wilms) e SF1 (fator esteroidogênico). Os produtos proteicos destes e de outros genes promovem o desenvolvimento da medula gonadal em testículo. Observe que o desenvolvimento testicular não requer hormônios sexuais masculinos, como a testosterona. O embrião em desenvolvimento não pode secretar testosterona até as gônadas se diferenciarem em testículo. Uma vez que os testículos se diferenciam, eles começam a secretar três hormônios que influenciam o desenvolvimento da genitália masculina, externa e interna. As células de Sertoli testiculares secretam a glicoproteína hormônio anti-mülleriano (AMH, do inglês, antimüllerian hormone, também chamado de substância inibidora Mülleriana). As células intersticiais (Leydig) testiculares secretam androgênios: testosterona e seu derivado, di-hidrotestosterona (DHT). A testosterona e a DHT são os hormônios esteroides dominantes em homens. Ambos se ligam ao mesmo receptor de androgênios, porém os dois ligantes levam a respostas diferente. No feto em desenvolvimento, o hormônio anti-mülleriano causa a regressão dos ductos de Müller. A testosterona converte os ductos de Wolff nas estruturas acessórias masculinas: epidídimo, ducto deferente e vesícula seminal. Mais adiante no desenvolvimento fetal, a testosterona controla a migração dos testículos da cavidade abdominal para o escroto, ou saco escrotal. As demais características sexuais masculinas, como a diferenciação da genitália externa, são controladas principalmente pela DHT. Ao nascimento, as crianças com pseudo- hermafroditismo aparentam ser do sexo feminino, e são criadas como tal. Entretanto, na puberdade, os testículos começam novamente a secretar testosterona, causando a masculinização da genitália externa, o crescimento dos pelos pubianos (embora os pelos na face e no corpo sejam escassos) e o engrossamento da voz. Estudando a enzima 5a-redutase defeituosa desses sujeitos, os cientistas têm conseguido separar os efeitos da testosterona daqueles da DHT. A exposição dos tecidos não genitais à testosterona durante o desenvolvimento embrionário tem efeitos masculinizantes, como a alteração da responsividade do encéfalo a certos hormônios. Um aspecto controverso do efeito masculinizante da testosterona é a sua influência no comportamento sexual humano e na identidade de gênero. Está bem documentado que o comportamento sexual do adulto em muitos mamíferos não humanos depende da ausência ou da presença de testosterona durante períodos críticos do desenvolvimento encefálico. Entretanto, uma relação de causa-efeito similar nunca foi comprovada nos seres humanos. No comportamento humano, é muito difícil separar as influências biológicas dos fatores ambientais, e provavelmente muitos anos se passarão antes que essa questão seja resolvida. *Desenvolvimento embrionário feminino: No embrião feminino, que não expressa o gene SRY, o córtex da gônada bipotencial desenvolve-se e forma tecido ovariano. Pesquisas indicam que o desenvolvimento feminino é mais complexo do que originalmente se pensou, com diversos genes necessários para o desenvolvimento de ovários funcionais. Na ausência do AMH testicular, o ducto de Müller dá origem à porção superior da vagina, ao útero e às trompas de Falópio, assim denominadas em homenagem ao anatomista que as descreveu pela primeira vez. As trompas de Falópio também são chamadas de tubas uterinas ou ovidutos. Na ausência de testosterona, os ductos de Wolff degeneram. Na ausência de DHT, a genitália externa assume características femininas. - O encéfalo controla a reprodução: O sistema reprodutivo tem uma das vias de controle mais complexas do corpo, na qual vários hormônios interagem em um padrão que muda continuamente. As vias que regulam a reprodução começam com a secreção de hormônios peptídicos pelo hipotálamo e pela adeno-hipófise. Esses hormônios tróficos controlam a secreção gonadal de hormônios esteroides sexuais, incluindo androgênios, e os chamados hormônios sexuais femininos, estrogênio e progesterona. Esses hormônios sexuais são intimamente relacionados entre si e são provenientes dos mesmos precursores esteroides. Ambos os sexos produzem os três grupos de hormônios, porém os androgênios predominam nos homens, e os estrogênios e a progesterona são predominantes nas mulheres. No homem, a maior parte da testosterona é secretada pelos testículos, mas cerca de 5% vem do córtex da glândula suprarrenal. A testosterona é convertida nos tecidos periféricos no seu derivado mais potente, DHT. Alguns dos efeitos fisiológicos atribuídos à testosterona são, na verdade, resultado da atividade da DHT. Os homens sintetizam alguns estrogênios,mas os efeitos feminilizantes desses compostos, em geral, não são evidentes nos homens. Testículos e ovários possuem a enzima aromatase, que converte androgênios em estrogênios, os hormônios sexuais femininos. Uma pequena quantidade de estrogênio também é formada nos tecidos periféricos. Na mulher, o ovário produz estrogênios (especialmente estradiol e estrona) e progestogênios, particularmente progesterona. - Vias de controle: O controle hormonal da reprodução em ambos os sexos segue o padrão básico hipotálamo-hipófise anterior (adeno-hipófise) -glândula periférica. O hormônio liberador de gonadotrofinas1 (GnRH, do inglês, gonadotropin-releasing hormone) liberado pelo hipotálamo controla a secreção de duas gonadotrofinas da adeno-hipófise: hormônio folículo-estimulante (FSH, do inglês, follicle-stimulating hormone) e hormônio luteinizante (LH, do inglês, luteinizing hormone). Por sua vez, FSH e LH atuam nas gônadas. O FSH, junto com os hormônios esteroides gonadais, é necessário para iniciar e manter a gametogênese. O LH atua principalmente sobre células endócrinas, estimulando a produção dos hormônios esteroides gonadais. Apesar de o principal controle da função gonadal se originar no encéfalo, as gônadas também influenciam a sua própria função. Ovários e testículos secretam hormônios peptídicos que exercem retroalimentação diretamente sobre a hipófise. As inibinas inibem a secreção do FSH, e os peptídeos relacionados, chamados de ativinas, estimulam a secreção do FSH. As ativinas também promovem a espermatogênese, a maturação do ovócito e o desenvolvimento do sistema nervoso do embrião. Estes peptídeos gonadais são produzidos também por tecidos não gonadais, sendo que suas outras funções ainda estão sendo investigadas. A diferenciação sexual inclui o desenvolvimento das gônadas, do trato genital interno e da genitália externa. “Masculinidade” ou “feminilidade” pode ser caracterizada de três formas: (1) sexo genético, se os cromossomas sexuais são XX ou XY; (2) sexo gonádico, se as gônadas são testículos ou ovários; (3) sexo fenotípico ou genital, se o indivíduo parece homem ou mulher. Sexo Genético: O sexo genético é determinado pelos cromossomas sexuais — XY, em homens; e XX, em mulheres. Durante as primeiras 5 semanas de vida gestacional, as gônadas são indiferenciadas ou bipotenciais — elas não são nem do sexo masculino nem do feminino. Da 6 a para a 7 a semana de gestação, em indivíduos geneticamente masculinos, os testículos começam a se desenvolver; na 9 a semana gestacional, de indivíduos geneticamente femininos, os ovários começam a se desenvolver. Portanto, o sexo genético normalmente determina o sexo gonádico, e as gônadas aparecem nos homens ligeiramente antes de surgirem nas mulheres. Sexo Gonádico: O sexo gonádico é definido pela presença de gônadas masculinas ou femininas, denominadas testículos ou ovários. As gônadas compreendem as células germinativas e as células secretoras de hormônios esteroides. Os testículos, as gônadas masculinas, consistem em três tipos celulares: células germinativas, células de Sertoli e células de Leydig. As células germinativas produzem espermatogônia, as células de Sertoli sintetizam um hormônio glicoproteico, chamado de hormônio antimülleriano e após a puberdade, inibina, e as células de Leydig sintetizam a testosterona. Os ovários, as gônadas femininas, também apresentam três tipos celulares: células germinativas, células da granulosa e células da teca. As células germinativas produzem as ovogônias. As ovogônias, em meiose, são cercadas pelas células da granulosa e do estroma, e nessa configuração elas são chamadas ovócitos. Eles permanecem na prófase da meiose até que ocorra a ovulação. As células da teca sintetizam progesterona e, juntamente com as células da granulosa, sintetizam estradiol. Existem duas diferenças cruciais entre as gônadas masculina e feminina do feto que influenciam o sexo fenotípico: (1) os testículos sintetizam o hormônio antimülleriano, e os ovários não; (2) os testículos sintetizam a testosterona, e os ovários não. O hormônio antimülleriano e a testosterona são decisivos para determinar que o feto seja fenotipicamente masculino. No caso de não existirem os testículos, e, portanto, sem hormônio antimülleriano e testosterona, “a rigor”, o feto será fenotipicamente feminino. Sexo Fenotípico: O sexo fenotípico é definido pelas características físicas do trato genital interno e da genitália externa. No sexo masculino, o trato genital interno inclui a próstata, glândula seminal, ducto deferente e epidídimo. A genitália externa, no sexo masculino, é formada pelo escroto e pelo pênis. No sexo feminino, a genitália interna contém tuba uterina, útero e o terço superior da vagina. A genitália externa, no sexo feminino, é constituída pelo clitóris, grandes lábios, pequenos lábios e os dois terços inferiores da vagina. Como observado antes, o sexo fenotípico é determinado pela produção hormonal das gônadas, como a seguir: - Fenótipo masculino. Os machos gonádicos têm os testículos que sintetizam e secretam hormônio antimülleriano e a testosterona, ambos são necessários para o desenvolvimento do fenótipo masculino. Embriologicamente, os ductos de Wolff originam o epidídimo, o ducto deferente, a glândula seminal e os ductos ejaculatórios. A testosterona, presente nos machos gonádicos, estimula o crescimento e a diferenciação dos ductos de Wolff. A testosterona, de cada testículo, atua ipsilateralmente (do mesmo lado) sobre seu próprio ducto de Wolff. Para essa ação sobre os ductos de Wolff, a testosterona não precisa ser convertida em di- hidrotestosterona. Ao mesmo tempo, o hormônio antimülleriano, produzido pelas células de Sertoli, causam atrofia do segundo conjunto de ductos, os ductos müllerianos (os ductos de Müller teriam originado o trato genital feminino, caso não tivessem sido suprimidos pelo hormônio antimülleriano). Os órgãos genitais externos masculinos, o pênis e o escroto, se diferenciam entre a 9 a e a 10 a semana gestacional, e o desenvolvimento da genitália externa masculina é dependente da conversão de testosterona a di-hidrotestosterona e da presença de receptores de androgênios, nos tecidos-alvo. - Fenótipo feminino. As fêmeas gonádicas têm ovários que secretam estrogênio; entretanto, eles não secretam hormônio antimülleriano ou testosterona. Assim, no sexo feminino, sem testosterona disponível para estimular o crescimento e diferenciação do ducto de Wolff na genitália interna masculina, e sem hormônio antimülleriano disponível para suprimir a diferenciação dos ductos de Müller. Consequentemente, os ductos de Müller se desenvolvem no trato genital feminino (tuba uterina, útero e terço superior da vagina). Como no trato genital interno, o desenvolvimento da genitália externa feminina (clitóris, grandes lábios, pequenos lábios e os dois terços inferiores da vagina) não requer qualquer hormônio, embora o crescimento dessas estruturas, até seu tamanho normal, dependa da presença de estrogênio. Se a fêmea gonádica é exposta a altos níveis de androgênios enquanto no útero (p. ex., por excesso de produção pelo córtex suprarrenal) quando a genitália externa está se diferenciando, isso produz fenótipo masculino. Se tal exposiçãoocorrer após a diferenciação da genitália externa, o fenótipo feminino é mantido, porém talvez ocorra hipertrofia do clitóris. ARTIGO DO APG: A gravidez na adolescência e os métodos contraceptivos: a gestação e o impacto do conhecimento. Artigo de 2019. Objetivou-se avaliar o conhecimento de adolescentes gestantes sobre métodos contraceptivos, o impacto que essa gestação causa na vida dessa adolescente e a maneira conforme essa informação é passada pelas adolescentes através do programa Estratégia da Saúde da Família pelo profissional enfermeiro. Trata-se de uma pesquisa de caráter exploratório descritivo, tendo como informação a pesquisa de campo e abordagem quanti-qualitativa. A coleta de dados ocorreu em outubro de 2018 através de um questionário, com uma amostra de 25 adolescentes grávidas internadas na Maternidade Mariana Bulhões. As adolescentes tinham em média de 13 a 19 anos. Os fatores socioeconômicos e culturais têm muita influência sobre o fenômeno tendo uma ênfase maior aos fatores psicossociais oriundos dos meios familiar, social e subjetivo individual. Conclui-se que a gravidez na adolescência é um problema social e que o enfermeiro tem um papel primordial como agente articulador neste contexto. Ribeiro, W. A. ., Andrade, M. ., Fassarella, B. P. A. ., Lima, J. C. de ., Sousa, M. de O. S. S. ., & Fonseca, C. dos S. G. da . (2019). A gravidez na adolescência e os métodos contraceptivos: a gestação e o impacto do conhecimento. Nursing (São Paulo), 22(253), 2990–2994. https://doi.org/10.36489/nursing.2019v22i253p2990-2994. https://doi.org/10.36489/nursing.2019v22i253p2990-2994
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