Trabalho de Imunologia-

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Alunos: Adrissy, Andressa, Bruno,Esdras, Guilherme, Jéssica, Joyce & Larissa.
Imunidade Humoral
A imunidade humoral é mediada por moléculas no sangue e em secreções mucosas, denominadas anticorpos, os quais são produzidos pelos linfócitos B. Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos microrganismos e marcam microrganismos para sua eliminação pelos fagócitos e pelo sistema complemento. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra os microrganismos e suas toxinas, localizados fora das células (p. ex.: no lúmen dos tratos gastrintestinal e respiratório, e no sangue), uma vez que os anticorpos secretados podem se ligar a esses microrganismos e toxinas, neutralizando-os, além de auxiliar na sua eliminação.
Origem do sistema complemento
O nome complemento é derivado de experimentos realizados por Jules Bordet logo após a descoberta de anticorpos. Ele demonstrou que se um soro fresco contendo anticorpo antibacteriano for adicionado a uma cultura de bactérias mantida a temperatura fisiológica (37 °C), as bactérias são lisadas. Se, no entanto, o soro for aquecido a 56 °C ou mais, ele perde sua capacidade lítica. Essa perda não se deve ao decaimento da atividade dos anticorpos, porque as moléculas são relativamente estáveis ao calor, e mesmo o soro aquecido é capaz de aglutinar bactérias. Bordet concluiu que o soro deve conter algum outro componente termolábil que auxilia, ou complementa, a função lítica dos anticorpos, e esse componente recebeu posteriormente o nome complemento
Conceito
O sistema complemento consiste em um conjunto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada, para gerar produtos que atuam na eliminação dos microrganismos. As proteínas do complemento são proteínas plasmáticas normalmente inativas; elas são ativadas apenas em condições particulares para gerar produtos que medeiam várias funções efetoras.
Como é ativado o sistema complemento
O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão ligados aos microrganismos e outros antígenos. Dessa maneira, o complemento direciona o ataque imune às superfícies microbianas.A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos enzimáticos com atividade proteolítica. As proteínas que adquirem atividade enzimática proteolítica pela ação de outras proteases são chamadas zimógenos. O processo de ativação sequencial dos zimógenos, uma característica que define uma cascata enzimática proteolítica, também é característico dos sistemas de coagulação e das cininas. As cascatas proteolíticas permitem enorme e rápida amplificação porque cada molécula de enzima ativada em uma etapa pode gerar múltiplas moléculas de enzima ativada na etapa seguinte.
 Muitos produtos de clivagem biologicamente ativos resultantes da ativação do complemento se tornam covalentemente ligados às superfícies celulares microbianas, aos anticorpos ligados a microrganismos e outros antígenos, e aos corpos apoptóticos. As proteínas do complemento são inativas ou apenas transientemente ativas (por segundos) em fase fluida, mas se tornam ativadas de maneira estável uma vez que estejam ligadas a microrganismos, anticorpos ou células em processo de morte. Assim, a ativação completa e, consequentemente, as funções biológicas do sistema complemento, são limitadas às superfícies celulares microbianas ou a sítios dos anticorpos ligados aos antígenos, mas não ocorrem no sangue.
• Os subprodutos da ativação do complemento estimulam reações inflamatórias. O recrutamento de neutrófilos e monócitos estabelece um ambiente inflamatório ao redor dos microrganismos que ajuda a eliminar os patógenos.
A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão presentes em células normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos. As proteínas reguladoras são uma adaptação das células normais que minimizam os danos mediados pelo complemento às células hospedeiras. Como os microrganismos não possuem essas proteínas reguladoras, a ativação do complemento pode ocorrer nas superfícies microbianas.
Vias de ativação do Sistema Complemento
Há três vias principais de ativação do complemento: a via clássica, ativada por determinados isotipos de anticorpos ligados a antígenos; a via alternativa, ativada na superfície das células microbianas na ausência de anticorpo; e a via das lectinas, ativada por uma proteína ligante de manose que se liga a carboidratos de superfície em microrganismos 
Etapas de ativação
 Etapas iniciais da ativação do complemento pelas vias alternativa, clássica e das lectinas.
A via alternativa é ativada pela ligação de C3b a diversas superfícies ativadoras, como as paredes celulares microbianas; a via clássica é iniciada pela ligação do C1 aos complexos antígeno-anticorpo; e a via das lectinas é ativada pela ligação de uma lectina plasmática a microrganismos. O C3b gerado pela ação da C3 convertase liga-se à superfície celular microbiana ou ao anticorpo e torna-se um componente da enzima que cliva C5 (C5 convertase) e inicia as etapas terminais da ativação do complemento. As etapas terminais de todas as três vias são as mesmas (não mostrado), e o complemento ativado por todas as três vias serve às mesmas funções.
O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína C3 do complemento, que gera produtos biologicamente ativos, e a subsequente ligação covalente de um produto de C3, denominado C3b, às superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao antígeno
Todas as funções biológicas do complemento são dependentes da clivagem proteolítica de C3. Por exemplo, a ativação do complemento promove a fagocitose porque o C3b torna-se covalentemente ligado aos microrganismos e os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para C3b. Os peptídeos produzidos por proteólise de C3 (e de outras proteínas do complemento) estimulam a inflamação.
Via Alternativa
A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na fixação estável de seu produto de degradação C3b nas superfícies microbianas, sem a participação de anticorpo .para gerar C3b em um processo chamado C3 tickover. A proteína C3 contém uma ligação de tioéster reativa que fica escondida em uma região da proteína conhecida como domínio tioéster. Uma pequena quantidade de C3b pode se tornar covalentemente ligada às superfícies das células, incluindo microrganismos, por meio do domínio tioéster, o qual reage com os grupos amino ou hidroxila de proteínas da superfície celular ou dos polissacarídeos para formar ligações amida ou éster . Se essas ligações não forem formadas, o C3b permanece na fase fluida e a ligação tioéster reativa exposta é rapidamente hidrolisada, tornando a proteína inativa. Como resultado, a ativação subsequente do complemento não pode continuar.
Explicação
 Via alternativa de ativação do complemento.
A hidrólise espôntanea do C3 plasmático leva à formação de uma C3 convertase de fase fluida (não mostrada) e à geração de C3b. Se for depositado sobre uma superfície microbiana, o C3b se liga ao Fator B e forma a C3 convertase da via alternativa. Essa convertase cliva C3 para produzir mais C3b, que se liga a superfícies microbianas e participa da formação da C5 convertase. A C5 convertase cliva C5 para gerar C5b, o evento iniciador das etapas terminais de ativação do complemento.
A ativação da via alternativa ocorre prontamente nas superfícies de células microbianas, mas não em células de mamífero. uma outra proteína da via alternativa, denominada properdina, pode se ligar e estabilizar o complexo C3bBb, e a ligação da properdina é favorecida nos microrganismos, em oposição às células normais do hospedeiro. A properdina é liberada por neutrófilos ativados (e também pode ser produzida por macrófagos e algumas células T), sendo o único fator conhecido de regulação positiva do complemento
Via Clássica
Avia clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento C1 do complemento aos domínios CH2 das moléculas de IgG ou aos domínios CH3 das moléculas de IgM que possuem antígeno ligado a elas (Fig. 13.9 e Tabela 13.5). Entre os anticorpos IgG, a IgG1 e a IgG3 (em humanos) são ativadores do complemento mais eficientes do que as outras subclasses. A IgG2 tem alguma capacidade de ativar o complemento, 
 Via clássica da ativação do complemento.
Os complexos antígeno-anticorpo que ativam a via clássica podem ser solúveis, fixados na superfície de células (como mostrado) ou depositados em matrizes extracelulares. A via clássica é iniciada pela ligação do C1 a moléculas de anticorpo complexadas ao antígeno, que leva à produção das convertases de C3 e de C5 ligadas às superfícies nas quais os anticorpos foram depositados. A C5 convertase cliva C5 para iniciar as etapas terminais de ativação do complemento.Somente anticorpos ligados a antígenos, e não anticorpos livres circulantes, podem iniciar a ativação da via clássica (Fig. 13.11). A razão para isso é que cada molécula de C1q deve se ligar a pelo menos duas cadeias pesadas de Ig para ser ativada e cada região Fc de Ig tem apenas um único sítio de ligação a C1q. Dessa maneira, duas ou mais regiões Fc precisam estar acessíveis a C1 para que a ativação da via clássica seja iniciada. C
Via das Lectinas
A ativação do complemento pela via das lectinas é desencadeada pela ligação de polissacarídeos microbianos a lectinas circulantes, como a lectina ligante de manose (ou manana) plasmática (MBL, do inglês, mannose-binding lectin) ou a ficolinas (Tabela 13.6). Essas lectinas solúveis são proteínas do tipo colágeno que se assemelham estruturalmente a C1q (Fig. 4.10). MBL, L-ficolina e H-ficolina são proteínas plasmáticas; a M-ficolina é secretada principalmente por macrófagos ativados nos tecidos. A MBL tem um domínio N-terminal do tipo colágeno e um domínio C-terminal de reconhecimento de carboidrato (lectina), sendo, dessa maneira, um membro da família das colectinas de aglutininas séricas. As ficolinas apresentam uma estrutura similar, com um domínio N-terminal do tipo colágeno e um domínio C-terminal do tipo fibrinogênio. Os domínios do tipo colágeno auxiliam na montagem das estruturas básicas em tripla hélice quem podem formar oligômeros de ordem superior. A MBL liga-se a resíduos de manose em polissacarídeos e o domínio do tipo fibrinogênio da ficolina liga-se aos glicanos contendo N-acetilglicosamina. Estes polissacarídeos e glicanos são abundantes em bactérias e fungos. Tanto a MBL quanto as ficolinas se ligam a serina proteases associadas à MBL (MASPs, do inglês MBL-associated serine proteases), incluindo MASP-1, MASP-2 e MASP-3 (Tabela 13.6). As MASPs são estruturalmente homólogas às proteases C1r e C1s e apresentam função semelhante, a saber, a clivagem de C4 e de C2 para ativar a via do complemento. Multímeros de MBL associam-se a MASP-1 e MASP-2 (ou MASP-3 e MASP-2), sendo MASP-2 a protease que cliva C4 e C2. Os eventos subsequentes desta via são idênticos àqueles que ocorrem na via clássica.
Etapas terminais da ativação do complemento e formação do complexo de ataque a membrana.
A C5 convertase associada à célula cliva C5 e gera C5b, que fica ligado à convertase. O C5b se liga a C6 e C7 sequencialmente e o complexo C5b-7 se insere na membrana plasmática, seguido pela formação do complexo C5b-8 que forma poros instáveis. O complexo C5b-8 pode formar um poro com C9 e pode induzir C9 a se homo-oligomerizar. Até 15 moléculas de C9 podem se polimerizar para formar o complexo de ataque a membrana (MAC), o qual cria poros na membrana e induz a lise celular. O C5a liberado pela proteólise de C5 estimula a inflamação.
Receptores para Proteínas do Complemento
atividades biológicas do sistema do complemento são mediadas pela ligação de fragmentos do complemento a receptores de membrana expressos em vários tipos celulares.O receptor de complemento do tipo 1 (CR1, do inglês, type 1 complement receptor, ou CD35) atua principalmente para promover a fagocitose de partículas recobertas por C3b e C4b, para remover os imunocomplexos da circulação. O receptor do complemento do tipo 2 (CR2 ou CD21) atua estimulando as respostas imunes humorais, aumentando a ativação de células B por antígenos e promovendo a retenção de complexos antígeno-anticorpo nos centros germinativos. 
O receptor do complemento do tipo 3, também chamado Mac-1 (CR3, CD11b/CD18), é uma integrina que atua como um receptor para o fragmento iC3b gerado por proteólise de C3b.O receptor de complemento do tipo 4 (CR4, p150,95, CD11c/CD18) é outra integrina com uma cadeia α diferente (CD11c) e a mesma cadeia β do Mac-1.O receptor do complemento da família das imunoglobulinas (CRIg, do inglês, complement receptor of the immunoglobulin family) é expresso na superfície de macrófagos no fígado, conhecidos como células de Kupffer. Outros receptores incluem aqueles para C3a, C4a e C5a, que estimulam a inflamação. Os efeitos pró-inflamatórios desses fragmentos do complemento são mediados pela ligação dos peptídeos a receptores específicos em diversos tipos celulares
Regulação da Ativação do Complemento
A ativação da cascata do complemento e a estabilidade de proteínas ativas do complemento são fortemente reguladas para evitar a ativação do complemento em células normais do hospedeiro e para limitar a duração dessa ativação, mesmo em células microbianas e complexos antígeno-anticorpo. A regulação do complemento é mediada pA ativação do complemento precisa ser regulada por dois motivos. Primeiro, baixos níveis de ativação do complemento ocorrem contínua e espontaneamente, e caso o prosseguimento dessa ativação seja permitido, o resultado pode ser danoso para as células e os tecidos normais. Segundo, mesmo quando o complemento é ativado onde é realmente necessário, precisa ser controlado porque os produtos da degradação de proteínas do complemento podem se difundir para as células adjacentes e produzir lesão.
Diferentes mecanismos reguladores inibem a formação das C3 convertases nas etapas iniciais da ativação do complemento, quebram e inativam as convertases de C3 e de C5 e inibem a formação do MAC nas etapas terminais da via do complemento.
or diversas proteínas circulantes e de membrana celular.
Inibição da formação de C3 convertases.
As C3 convertases da via clássica, C4b2a, ou da via alternativa, C3bBb, podem ser dissociadas pela substituição de um componente pelo fator de aceleração do decaimento (DAF). Outras proteínas reguladoras, como a proteína cofator de membrana (MCP) e CR1, atuam de maneira similar ao DAF
Regulação da formação do complexo de ataque a membrana
O MAC é formado sobre as superfícies celulares como resultado final da ativação do complemento. A proteína de membrana CD59 e a proteína S plasmática inibem a formação do MAC no plasma.
Funções do Complemento
As principais funções do sistema do complemento na imunidade inata e na imunidade adaptativa humoral são: promover a fagocitose de microrganismos sobre os quais o complemento é ativado, estimular a inflamação e induzir a lise desses microrganismos. Além disso, os produtos de ativação do complemento facilitam a ativação dos linfócitos B e a produção de anticorpos. A fagocitose, a inflamação e a estimulação da imunidade humoral são todas mediadas pela ligação de fragmentos proteolíticos de proteínas do complemento a vários receptores da superfície celular, enquanto a lise celular é mediada pelo MAC. Na próxima seção, descreveremos essas funções do sistema complemento e seus papéis na defesa do hospedeiro.
Opsonização e Fagocitose
Os microrganismos sobre os quais o complemento é ativado tornam-se recobertos com C3b, iC3b ou C4b, e são fagocitados pela ligação dessas proteínas a receptores específicos em macrófagos e neutrófilos 
As principais funções do sistema complemento na defesa do hospedeiro são mostradas. O C3b ligado à célula é uma opsonina que promove a fagocitose das células recobertas (A);os produtos proteolíticos C5a, C3a e (em menor extensão) C4a estimulam o recrutamento de leucócitos e a inflamação (B); e o complexo de ataque a membrana (MAC) lisa as célula
Estimulação das Respostas Inflamatórias
Os fragmentos proteolíticos C5a, C4a e C3a do complemento induzem inflamação aguda pela ativação de mastócitos, neutrófilos e células endoteliais (Fig. 13.17B). Todos os três peptídeos ligam-se a mastócitos e induzem sua desgranulação, com a liberação de mediadores vasoativos, como a histamina.Citólise Mediada pelo Complemento
A lise de organismos estranhos mediada pelo complemento é realizada pelo MAC 
Outras Funções do Sistema Complemento
Por se ligarem aos complexos antígeno-anticorpo, as proteínas do complemento promovem a solubilização desses complexos e sua remoção por fagócitos.A ativação do complemento sobre moléculas de Ig pode bloquear estericamente essas interações Fc-Fc, promovendo, assim, a dissolução dos imunocomplexos. A importância do complemento nas respostas imunes humorais é ilustrada pela grave diminuição da produção de anticorpos e formação do centro germinativo observadas em camundongos deficientes de C3 ou C4, ou ainda, da proteína CR2.
Deficiências do Complemento
As deficiências genéticas das proteínas do complemento e de proteíForam descritas deficiências genéticas em componentes da via clássica, incluindo C1q, C1r, C4, C2 e C3; a deficiência de C2 é a mais comum em humanos. Mais de 50% dos pacientes com deficiências em C1q, C2 e C4 desenvolvem lúpus eritematoso sistêmico. A razão para essa associação entre defeitos do complemento e uma doença autoimune por imunocomplexos é desconhecida, mas pode estar relacionada à remoção inadequada de imunocomplexos circulantes decorrentes de defeitos na ativação do complemento. nas reguladoras são as causas de várias doenças humanas.
A deficiência de C3 está associada a infecções frequentes e graves por bactérias piogênicas que podem ser fatais, ilustrando o papel central de C3 na opsonização, aumento da fagocitose e destruição desses organismos.
As deficiências em componentes da via alternativa resultam em aumento da suscetibilidade a infecções meningocócicas. Deficiências do Fator B e do Fator D são raras, mas a deficiência recessiva ligada ao X da properdina é mais comum. Mutações de genes que codificam MBL e MASP-2 contribuem para a imunodeficiência em alguns pacientes
Exemplos:
A deficiência do Fator H é rara e caracterizada por excesso de ativação da via alternativa, consumo de C3, e glomerulonefrite causada pela remoção inadequada de imunocomplexos e deposição de subprodutos do complemento nos rins.
○ Uma forma de síndrome hemolítico-urêmica envolve a regulação defeituosa do complemento, e as mutações mais comuns dessa condição ocorrem no gene Fator H. Outro gene mutado em muitos pacientes é MCP. Crianças com essa doença apresentam anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal aguda, todas desencadeadas por lesão celular endotelial causada pela hiperativação da via alternativa do complemento.
 Variações alélicas específicas do Fator H estão fortemente associadas com a degeneração macular associada ao envelhecimento. A inflamação excessiva na ausência de regulação do complemento contribui para a disrupção de células fotorreceptoras na região da mácula e consequente cegueira.
○ Mutações no gene da PIG-A (fosfatidilinositol glicosiltransferase-A,  resulta em hemoglobinúria paroxística noturna, como resultado do defeito em âncoras de GPI no CD59 e DAF, discutido anteriormente. Tanto pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna quanto síndrome hemolítico-urêmica aguda respondem ao tratamento com anticorpo monoclonal humanizado contra C5.
 Deficiências em receptores do complemento incluem a ausência de CR3 e CR4, ambas resultantes de mutações raras na cadeia β (CD18) compartilhada pela família CD11/CD18 de moléculas de integrina. A doença causada por esse defeito genético é chamada deficiência de adesão leucocitária
Efeitos Patológicos do Sistema Complemento
o sistema complemento pode causar lesão tecidual significativa. Alguns dos efeitos patológicos associados a infeções bacterianas podem ocorrer em decorrência de respostas inflamatórias agudas mediadas pelo complemento a organismos infecciosos. Em algumas situações, a ativação do complemento está associada a trombose intravascular e pode levar a lesões isquêmicas nos tecidos.Os exemplos mais evidentes de patologia mediada pelo complemento são doenças mediadas por imunocomplexos. A vasculite sistêmica e a glomerulonefrite por imunocomplexo resultam da deposição de complexos antígeno-anticorpo nas paredes dos vasos sanguíneos e glomérulos renais
Curiosidade
Duas terapias que têm o sistema complemento como alvo e que estão atualmente em uso. Anticorpos contra o C5 humano são usados hoje em dia para tratar pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna e com síndrome hemolítico-urêmica atípica. O C1 INH recombinante humano é usado para tratar pacientes com angioedema hereditário.
Evasão do Complemento por Microrganismos
Alguns microrganismos sintetizam paredes celulares espessas que previnem a ligação das proteínas de complemento, como o MAC. As bactérias Gram-positivas e alguns fungos são exemplos de microrganismos que usam essa estratégia de evasão relativamente inespecífica. 
 Microrganismos podem se evadir do sistema complemento por meio do recrutamento de proteínas reguladoras do complemento do hospedeiro. Muitos patógenos, em contraste aos microrganismos não patogênicos, expressam ácidos siálicos, que podem inibir a via alternativa do complemento por recrutamento do Fator H, o qual dissocia C3b de Bb.
 Inúmeros patógenos produzem proteínas específicas que mimetizam as proteínas reguladoras do complemento humano.  
A inflamação mediada pelo complemento também pode ser inibida por produtos gênicos microbianos
Imunidade Neonatal
Mamíferos neonatos são protegidos das infecções por anticorpos produzidos pela mãe, transportados através da placenta para a circulação fetal, e pelos anticorpos ingeridos no leite e transportados através do epitélio intestinal de recém-nascidos por um processo especializado conhecido como transcitose. Os recém-nascidos não têm a capacidade de montar respostas imunes eficazes contra microrganismos e, durante vários meses após o nascimento, sua principal defesa contra a infecção é a imunidade passiva fornecida pelos anticorpos maternos. A IgG materna é transportada através da placenta, e a IgA e IgG presentes no leite materno são ingeridas pelo lactente. O transporte transepitelial de IgA materna para o leite depende do receptor de poli-Ig.Os anticorpos IgA e IgG ingeridos podem neutralizar organismos patogênicos que tentam colonizar o intestino do bebê, e alguns anticorpos IgG ingeridos podem ser transportados através do epitélio intestinal para a circulação do neonato. Assim, um recém-nascido possui, essencialmente, os mesmos anticorpos IgG que sua mãe.
Referências 
Cáp 13- Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral- livro Imunologia celular e molecular / Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai ; ilustração David L. Baker ; [tradução Anderson de Sá Nunes, Soraya Imon de Oliveira]. - 9. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2019.