SISTEMA COMPLEMENTO

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IMUNOLOGIA – AULA 04 
A imunologia é essencial para áreas da Medicina como doenças infecciosas. Consiste em 
compreender como nosso organismo responde a patógenos, como bactérias, vírus, helmintos, 
etc. Dificilmente a imunologia não será aplicada dentro da medicina. 
A área de transplantes na Medicina é imunologia pura. Na área da oncologia, por exemplo, a 
Sociedade de Oncologia Americana, e até mesmo a área de oncologia no mundo, tem visto na 
imunoterapia o uso de células dendríticas no tratamento de cânceres, com objetivo de o 
sistema imune reconhecer células como cancerosas e eliminá-las. A imunologia se faz presente 
também na área das imunodeficiências, como imunodeficiências secundárias (pacientes com 
HIV) ou imunodeficiências congênitas e em casos como choque séptico, anafilático ou 
processos inflamatórios. 
SISTEMA COMPLEMENTO 
O sistema complemento é um sistema composto por várias proteínas, que atuam 
complementando vários processos da resposta imune. Estas proteínas são ativadas em 
cascata. É um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e é também um 
importante mecanismo efetor da imunidade inata 
Sistema complemento: descoberto em 1894 por Bordet. Foi observado que no soro fresco 
existia uma cascata capaz de lisar células, como microorganismos. Ao aquecer o soro a uma 
temperatura maior que 56graus, por 30min, a atividade era perdida. Portanto, essas proteínas 
são termolábeis, uma vez que degradam diante do aquecimento. 
Esta perda da capacidade lítica não era devida à perda da atividade dos anticorpos, porque 
estes são estáveis ao aquecimento, e mesmo o soro aquecido era capaz de aglutinar as 
bactérias. Haveria no soro outro componente termolábil que assistia, ou complementava, a 
função lítica dos anticorpos. 
Anticorpo: faz parte da imunidade adquirida 
- Adquirido e específico - termoestável 
Complemento: 
- Pré-existente e inespecífico - termolábil 
Um exemplo de cascata: 
 
As proteínas do sistema complemento estão presentes no plasma. Obs.: diferença entre 
plasma e soro: para se obter o plasma coloca-se anticoagulante no sangue no tubo, centrifuga 
e separa a fração líquida do sangue, que conterá todas as proteínas do sangue- inclusive as da 
coagulação. Para conseguir o soro, não se coloca anticoagulante no sangue do paciente, 
portanto, haverá a formação de coágulo. 
As proteínas do SC são produzidas principalmente no fígado. Há 3 maneiras para a ativação 
dessas cascatas: 
Via Clássica/ Via Alternativa /Via da Lectina 
Os elementos do sistema complemento são detectados no feto precocemente durante a 
gestação, mas os níveis dessas proteínas permanecem baixos até o último trimestre. 
 Não há passagem transplacentária dos elementos do sistema complemento, mas o feto e o 
recém-nascido podem sintetizá-los, e esta capacidade aumenta com a idade gestacional. *O 
IgG atravessa a barreira transplacentária. IgM, não e são anticorpos caracterizados de fase 
aguda. 
NOMENCLATURA 
 
 
 
 VIA CLÁSSICA 
 
Envolve a participação dos anticorpos. Existem duas classes de imunoglobulinas que podem 
ativar o complemento quando ligadas aos antígenos, pela via clássica: IgM e IgG. Uma das 
funções efetoras dos anticorpos é a ativação do complemento (+funções= neutralização de 
mircoorganismos, citotoxicidade mediada por anticorpo, opsonização). Estes se ligam aos 
epítopos da superfície do patógeno. A IgM é uma molécula pentamérica e tem a configuração 
planar quando é circulante. Quando interage com o epítopo do patógeno, muda sua 
confiormação, expondo um sítio para a ligação do complexo C1. 
 
A IgG é monomérica, por isso, são necessárias duas IgGs adjacentes para que o complexo C1 
interaja com as duas IgGs de uma forma estável. *A ligação anticorpo-antígeno não é 
covalente. 
O complexo C1 possui uma subunidade q (que possui 6 cabeças globulares, que 
constituem sítio de ligação à imunoglobulina ligada ao organismo), duas subunidades r e duas 
subunidades s. Forma-se um complexo QRS. 
 
A subunidade q liga-se ao anticorpo, alterando a conformação de r, o que ativa a subunidade s, 
que é a subunidade catalítica. Todos nós apresentamos C1 livre no plasma. 
FIXAÇÃO DO COMPLEMENTO (VIA CLÁSSICA) 
1o Passo: interação antígeno/anticorpo 
Ag + Ac <> AgAc 
Requisito: 1 IgM ou 2 IgG muito próximas 
Obs.: o C1q também pode, em alguns casos, ligar-se diretamente a superfície de certos 
patógenos (ausência de anticorpo). Ele pode também se ligar a PCR(Proteína C reativa) ligada a 
fosfocolina das bactérias. 
*A IgM solúvel, livre, não interage com C1. A IgM ligada a um patógeno interage com C1. 
Nas imunoglobulinas, as regiões hipervariáveis, que são os CDRs, presentes na região variável, 
interagem com os epítopos. E pela região Fc o C1 se liga ao anticorpo. 
 A subunidade S do complexo C1 cliva outra proteína do complemento, a proteína C4, 
gerando C4A e C4B. A C4b exibe um sítio tioester ativo que faz com que tenha afinidade pela 
superfície do patógeno, enquanto que o C4A é solúvel e tem ações biológicas. A ligação do C4B 
faz ligação covalente com a superfície do patógeno. Ademais, o complexo c1 também tem a 
capacidade de clivar C2, gerando C2a e C2b. 
Com exceção do C2, todas as proteínas “B” ficam retidas. C2b é solúvel, e C2a forma um 
complexo com C4b. C4b2a forma uma enzima que cliva C3 (É uma C3-convertase). Todas as 
vias do complemento levam a clivagem de C3. 
A clivagem de C3 gera C3a e C3b. C3a é solúvel, C3b forma o complexo C4b2a3b, formando 
uma C5-convertase, ou se liga à superfície- C3b tem afinidade pela superfície microbiana. A 
C5-convertase cliva C5, gerando C5a (solúvel) e C5b. (A partir daqui é uma etapa comum a 
todas as vias) 
 C5b se junta a C6 e C7, começa a fazer um processo de invaginação da membrana do 
microrganismo (C5b67 se liga à membrana através do C7); C8 também se liga ao complexo e se 
insere na membrana. As moléculas de C9 ligam-se ao complexo e se polimerizam. 10-16 
moléculas de C9 se juntam para formar finalmente um poro na membrana do patógeno, 
através da formação do poli-c9. De C5b em diante, esse complexo chama-se COMPLEXO DE 
ATAQUE A MEMBRANA (MAC) –> C5b678poliC9. Aqui não ocorre clivagem, apenas interação. 
 Um poro na membrana do patógeno promove a lise osmótica do patógeno. 
 
 
 
 O MAC é crucial na Neisseria sp. 
 
 VIA ALTERNATIVA 
 Prescinde da presença de anticorpos 
 Não necessita dos componentes inicias C1, C4 e C2 
 C3 é fator essencial nesta via 
Esta via é ativada por: 
 Regiões pobres em ácido siálico 
 Membranas ricas em polissacarídeos complexos 
 Ausência de proteínas reguladoras/inibidoras do complemento. 
Os fatores exclusivos dessa via são o fator B, fator D e a properdina (fator P), além de C3, C5, 
C6, C7, C8 e C9. 
Há muito C3 circulante, ocorrendo hidrólise espontânea em baixos níveis da proteína C3, 
formando C3a e C3b. Se há membranas de patógenos próximos, o C3b se liga; se não houver, 
ele é inativado. Caso se ligue em células do hospedeiro, há mecanismos de inativação do C3b. 
O C3b interage com a superfície do patógeno, enquanto o C3a é solúvel. O C3b é depositado 
na superfície do patógeno. Depois, fator B circulante se liga não-covalentemente ao C3b (por 
possuir afinidade com este). O fator D, que é uma protease plasmática, cliva o fator B. Se o 
fator B é clivado, formam-se Ba e Bb. Portanto, o resultado final é C3bBb (é uma C3 
convertase). A properdina interage com este complexo, estabilizando-o, mantendo-o ativo 
gerando grande quantidade de C3a e C3b. 
 
Portanto, inicialmente ocorre a hidrólise espontânea de C3  C3b se liga a superfície do 
patógeno  fator B interage com C3b no patógeno  fator D cliva fator B  gera Ba solúvel e 
Bb, que forma o complexo C3bBb  convertase de C3  C3a é solúvel, C3b interage com a 
superfície do patógeno, além de poder formar o complexo C3bBb3b (é c5 convertase)  
C5b678poliC9  a cascatacontinua. 
Esta geração de grande quantidade de C3 clivado é uma amplificação, que pode gerar C3 pra 
via clássica, por exemplo. 
O patógeno não possui proteínas reguladoras do complemento, como as células do hospedeiro 
possuem. Estas proteínas reguladoras evitam que o sistema complemento seja ativado na 
nossa célula. 
Obs: em um mesmo patógeno, várias vias do sistema complemento podem estar ativas. 
Obs².: A princípio acredita-se que Properdina fique ligada ao complexo até formar C5 
convertase. 
 
 
 
 VIA DA LECTINA 
Nesta via não há a fase inicial que envolve a participação do anticorpo e do complexo C1. A via 
da lectina se assemelha, exceto pelo inicio, à via clássica. 
Os componentes da primeira fase da via de lectinas ligantes de manose são o C4, C2, Masp1, 
Masp2 e MBL (lectina ligante de manose). A MBL é uma lectina que se liga à carboidratos. 
A MBL (lectina ligante de manose) liga-se aos resíduos de carboidratos na superfície de 
patógenos e passa por uma mudança conformacional. Possui duas subunidades: Masp1 e 
Masp2. A MBL se liga com alta afinidade a resíduos de manose e fucose da superfície do 
patógeno (os quais geralmente estão num posicionamento favorável) em um mecanismo 
semelhante à chave-fechadura. 
Quando o complexo MBL liga-se à superfície do patógeno, a MASP-2 é ativada para clivar o C4 
e o C2. O papel da MASP-1 na ativação do complemento ainda não está bem determinado; in 
vitro está apta a clivar C2 eficientemente como a MASP-2 e, então, este papel pode aumentar 
a ativação do complemento – mesmo se for incapaz para iniciá-la. *Pacientes com deficiência 
de MBL tem maior susceptibilidade a infecções na infância, o que mostra a importância da via 
da MB-lectina na defesa do hospedeiro. 
 
Após a interação com os resíduos de fucose e manose, as subunidades Masp clivam c4 e c2, 
formando uma C3 convertase, depois uma C5 convertase, e continua como a via clássica. 
Recentemente foi descoberto que seres humanos apresentam 3 ficolinas: L-, M- e H- ficolina. 
Investiga-se que esta seja uma das novas vias do sistema complemento, a “via das ficolinas”. 
 
-Apresentam um domínio semelhante ao fibrinogênio 
-Se a liga carboidratos e concede às ficolinas sua especificidade por oligossacarídeos que 
contêm N-acetilglicosamina. 
-Sua concentração no plasma é maior que a da MBL. 
 
 FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO: PROPRIEDADES BIOLÓGICAS 
 Lise de membranas; 
 Quimiotaxia; 
 Opsonização; 
 Estimulação de reações inflamatórias; 
 Remoção de imunocomplexos (complexos antígeno-anticorpo). 
Lise de Membranas: Ocorre pela formação do MAC, que causa a lise osmótica da membrana 
do organismo. 
Opsonização e fagocitose 
O C3b do complemento (também, em menor escala, o C4b), se liga ao patógeno. Fagócitos 
possuem receptor (CR1-receptor para complemento 1) para o C3b, facilitando a interação do 
fagócito com o microorganismo. 
Quimiotaxia (atração de células para determinado local devido à concentração de 
quimiocinas) 
C3a e C5a (fatores solúveis) são agentes quimiotáxicos para neutrófilos, monócitos e 
macrófagos, que tem receptores (C3aR e C5aR) para essas proteínas. Ativação e adesão de 
neutrófilos, ativação de monócitos, degranulação de mastócitos, favorecimento da diapedese. 
Remoção de imunocomplexos 
Estes imunocomplexos são removidos através de fragmentos C3b, que se liga a receptores 
presentes nas hemácias (CR1). As hemácias se ligam ao C3b ligado ao patógeno. Os eritrócitos 
levam esse complexo para fagócitos presentes no baço e no fígado, eliminando-os. 
*Quando não ocorre essa remoção pode causar danos. São situações em que a atividade do 
complemento é baixa devido à deficiência ou depleção ou os níveis de CR1 são baixos. Se isso 
ocorre em articulação, pequenos vasos... ativa-se complemento, recrutam-se células, 
inflamação > lesão tecidual. Doença por complexos imunes. 
Estimulo de reação inflamatória: C3a, C4a, C5a são importantes no recrutamento de 
leucócitos que acabarão por destruir esses microorganismos. 
Atividade de anafilatoxina 
Mastócitos e basófilos tem receptor para C3a e C5a, promovendo a liberação de Aminas 
Vasoativas, de histamina, facilitando a diapedese neutrófilos, etc. C3a, C5a, C4a promovem 
aumento de permeabilidade dos vasos, gerando extravasamento de proteínas como 
anticorpos e proteínas complemento para o espaço fora dos vasos. 
 CONTROLE DA ATIVAÇÃO 
As células dos mamíferos, em condições normais, expressam proteínas reguladoras que inibem 
a ativação do complemento, impedindo, assim, uma lesão das células do hospedeiro mediada 
pelo complemento. 
Proteínas de controle das vias clássica e alternativa 
 
Estas proteínas podem estar na membrana de nossas células ou podem ser proteínas 
plasmáticas. Sua função é inibir a ativação do sistema complemento em nossas próprias 
células. 
Exemplo: C1inhibitor não permite a formação de um complexo proteico em nossas células. 
CD59, presente em células do sangue, endoteliais ou epiteliais: bloquei a ligação de c9, não 
formando o polic9. DAF está presente em células do sangue, endotélio e epiteliais: causa a 
dissociação da subunidade da c3-convertase. As proteínas param a via do sistema 
complemento em diferentes etapas, como exemplificado acima. 
 Entre um paciente com deficiência de C1 e outro com deficiência de C3, em qual se 
espera um pior quadro? No segundo, já que todas as vias confluem para a clivagem de 
C3. 
 As principais propriedades da resposta adquirida são: especificidade, memória, 
especialização e ausência de resposta contra auto-antígenos em condições normais (V) 
 O linfócito T pode reconhecer os antígenos na sua forma nativa não necessitando de 
processamento e apresentação por MHC. (F) * o linfócito B pode reconhecer 
 Proteínas extracelulares são internalizadas em vesículas pelas APC e processadas e 
apresentadas associadas às moléculas de MHC classe 2 aos linfócitos T CD4 (V). 
-Mhc classe 1 está expresso em células nucleadas (APC, macrófago, cél. dendrítica...) 
-Principal célula apresentadora de antígeno capaz de estimular linfócito T virgem>> cél. 
dendrítica. 
 Toda célula nucleada pode apresentar antígenos aos T Cd8. A proteínas no citoplasma 
são processadas e apresentadas associadas a moléculas de MHC classe 1. (V) 
 Durante a gestação, anticorpos da classe IgG atravessam a placenta e garantem a 
imunidade neonatal nos primeiros meses de vida do RN. (V) 
IgA>> Presença em bastante quantidade no leite materno 
 Suponhamos uma mãe com uma doença auto-imune, ela desenvolveu anticorpos da 
classe IgG contra antígenos da tireoide. Isso pode causar problemas no RN? SIM 
-Se fosse da classe IgM, não causariam dano. 
-Anticorpos da classe IgA são encontrados principalmente nas secreções: saliva, leite, 
lágrima, mucosa; em sua forma dimérica, possuindo elemento secretor que tem como 
função secretar substâncias citotóxicas que lisam vírus e bactérias presentes no 
citoplasma. (F). Esse componente secretor na verdade protege a imunoglobulina da 
degradação na mucosa 
 Um mecanismo importante envolvendo proteção contra helmintos consiste na 
citotoxicidade celular dependente de anticorpos ADCC. Nessa situação, níveis elevados 
de IgE e eosinófilos podem ser encontrados no paciente. (F) IgE se liga ao helminto e 
eosinófilo tem receptor para FC de IgE, dessa forma ele se ativa e libera suas 
substâncias tóxicas. 
 Em uma infecção provocada por bactérias, os anticorpos atuam promovendo 
opsonização bacteriana, facilitando a fagocitose por macrófagos. (V) 
 A ligação de anticorpos específicos pode levar a neutralização da toxina diftérica, para 
isso os anticorpos se ligam ao receptor da superfície celular para toxina, bloqueando a 
ligação da mesma. (F) Na verdade, o anticorpo se liga à toxina, bloqueando a ligação 
ao receptor; se se ligasse ao receptor na superfície, gerar-se-ia uma resposta auto-
imune. 
 Uma mulher grávida com uma doençaauto-imune produz anticorpos da classe IgM 
específicos para os hepatócitos. Com relação a esse quadro clínico, é possível que o 
feto tenha problemas hepáticos decorrentes dos anticorpos produzidos pela mãe. (F)