Livro Neuropsicologia do Medo Do que você tem medo

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 Neuropsicologia 
 do 
Medo 
 
 
 
 
 
 
 
 
Do que você tem medo? 
 
Autores 
 
Roberto Aguilar Machado Santos Silva 
Suzana Portuguez Viñas 
Porto Alegre, RS 
2019 
 
 
2 
 
 
 
 
Exemplares desta publicação podem ser adquiridos com: 
 
e-mail: Suzana-vinas@yahoo.com.br 
 robertoaguilarmss@gmail.com 
 
 
 
Supervisão editorial: Suzana Portuguez Viñas 
Projeto gráfico: Roberto Aguilar Machado Santos Silva 
Editoração: Suzana Portuguez Viñas 
 
Capa:. Roberto Aguilar Machado Santos Silva 
 
1ª edição 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Autores 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Roberto Aguilar Machado Santos Silva 
Etologista, Médico Veterinário, escritor 
poeta, historiador 
Doutor em Medicina Veterinária 
robertoaguilarmss@gmail.com 
 
 
Suzana Portuguez Viñas 
Pedagoga, psicopedagoga, escritora, 
editora, agente literária 
suzana_vinas@yahoo.com.br 
 
 
 
 
 
 
4 
 
Dedicatória 
 
os amigos Psicólogos e Terapeutas pela 
inspiração. 
Roberto Aguilar Machado Santos Silva 
Suzana Portuguez Viñas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A 
 
 
5 
 
 
Apresentação 
 
stamos sendo bombardeados continuamente por uma 
infinidade de estímulos sensoriais diversos. Recordações 
do passado e reflexões sobre o futuro aumentam essa 
cacofonia e precisamos selecionar entre a vasta gama de 
estímulos a que estamos expostos e abordar o que é útil para 
atender às nossas necessidades apetitivas e nos afastar do que é 
prejudicial, para evitar situações de ameaça ou perigo. A 
negociação bem-sucedida desses desafios da vida requer um 
sistema cognitivo e afetivo intacto. O objetivo deste livro é 
enfatizar a importância do medo para vários componentes da 
cognição e sugerir alguns dos principais avanços que foram feitos 
em seu estudo neurocientífico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
E 
 
 
6 
 
 
 emoção é um produto mágico ou é um 
processo fisiológico que depende de um 
mecanismo anatômico? 
J.W. Papez, 1937 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
James Wenceslas Papez (1883–1958) era um 
neuroanatomista americano. Papez recebeu seu MD da 
Faculdade de Medicina e Cirurgia da Universidade de 
Minnesota. Ele é mais famoso por sua descrição de 1937 do 
circuito de Papez, que é um caminho neural no cérebro que 
se pensa estar envolvido no controle cortical da emoção. 
Ele era um neurologista da Universidade de Cornell e 
curador da Wilder Brain Collection, quando publicou um 
artigo de jornal no qual delineou um "novo" circuito para 
explicar a emoção. Ele hipotetizou que o hipocampo, o giro 
cingulado (lobo caloso de Broca), o hipotálamo, os núcleos 
talâmicos anteriores e as interconexões entre essas 
estruturas constituíam um mecanismo harmonioso que 
elabora as funções das emoções. Papez nunca mencionou 
o lobo límbico de Broca, mas outros observaram que seu 
circuito era muito semelhante ao grande lobo límbico de 
Broca. 
 
 
 
 
A 
 
 
7 
 
 
Sumário 
 
 
 
Introdução.....................................................................................8 
Capítulo 1- Os Sistemas neurais, a amígdala e o medo...........9 
Capítulo 2 - A psicobiologia do medo..........................................58 
Capítulo 3 - A cultura do medo..................................................94 
Capítulo 4 - As fobias e os medos irracionais.......................100 
Epílogo.......................................................................................108 
Bibliografia consultada............................................................111 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8 
 
 
 
Introdução 
 
ada um de nós sentiu medo e todos podemos 
reconhecer o medo em muitas espécies animais. No 
entanto, não há consenso no estudo científico do medo. 
Alguns argumentam que o "medo" é uma construção psicológica, 
e não algo que pode ser descoberto por meio de investigação 
científica. Outros argumentam que o termo "medo" não pode ser 
aplicado adequadamente aos animais, porque não podemos 
saber se eles têm medo. Estudos em roedores mostram que 
existem circuitos cerebrais altamente específicos para o medo, 
enquanto os achados da neuroimagem humana parecem fazer a 
afirmação oposta. Aqui, revisamos o campo e pedimos três 
abordagens que pudessem reconciliar os debates. Por um lado, 
precisamos de uma abordagem amplamente comparativa que 
identifique os principais componentes do medo conservados na 
filogenia. Isso também nos leva ao segundo ponto de ênfase: uma 
teoria ecológica do medo que é essencialmente funcional. 
Finalmente, devemos ter o objetivo de incorporar a experiência 
consciente de ter medo, revigorando o estudo dos sentimentos na 
espécie humana. 
 
C 
 
9 
 
 
Capítulo 1 
Os Sistemas neurais, a 
amígdala e o medo 
 
o longo do dia, experimentamos uma variedade de 
emoções. Na maioria das vezes, essas emoções são de 
natureza transitória. No entanto, quando essas emoções 
se intensificam ou são incessantes, podem ter efeitos muito 
dramáticos em nosso comportamento. A síndrome depressiva é 
um exemplo de um estado caracterizado por uma tristeza 
implacável acompanhada de um déficit na capacidade de obter 
prazer de situações positivas. William James propôs uma das 
primeiras teorias da emoção que tentavam relacionar a 
experiência da emoção às funções fisiológicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
William James (Nova Iorque, 11 de janeiro de 1842 – Tamworth, 26 de 
agosto de 1910) foi um filósofo e psicólogo americano e o primeiro 
intelectual a oferecer um curso de psicologia nos Estados Unidos. James 
foi um dos principais pensadores do final do século XIX e é considerado 
por muitos como um dos filósofos mais influentes da história dos Estados 
Unidos enquanto outros o rotularam de "pai da psicologia americana". 
A 
 
 
10 
 
Ele tentou descrever a experiência humana da emoção: 
 
“Se conceba, se possível, subitamente despojado de toda a 
emoção com que seu mundo agora o inspira e tente 
imaginar como existe, puramente por si mesmo, sem seu 
comentário favorável ou desfavorável, esperançoso ou 
apreensivo. Será quase impossível para você perceber essa 
condição de negatividade e morte. Nenhuma parte do 
universo teria importância além de outra; e toda a coleção 
de suas coisas e séries de seus eventos não teriam 
significado, caráter, expressão, perspectiva. Qualquer valor, 
interesse ou significado que nossos respectivos mundos 
possam parecer imbuídos são, portanto, presentes puros da 
mente do espectador. ” 
 
As emoções primárias são raiva, medo, prazer, tristeza e nojo. As 
emoções podem ser conceituadas em termos de seu significado 
funcional ou adaptativo (ajude-nos a sobreviver). As emoções 
negativas, como raiva e medo, podem promover comportamentos 
esquivos ou defensivos, enquanto as emoções positivas do prazer 
podem facilitar o comportamento ingestivo, exploratório, sexual ou 
em busca de romance. Assim, emoções e sentimentos podem 
servir para alcançar a homeostase ou facilitar o comportamento 
adaptativo e o equilíbrio. 
As emoções podem ser provocadas por estímulos externos. No 
entanto, os estímulos devem ter relevância ou significado 
motivacional para orientar um comportamento adaptativo 
apropriado. O estímulo é bom, ruim ou neutro? Evoca raiva, medo 
ou prazer? Quais são as suas associações anteriores, o que 
prevê, qual é a reação apropriada? Esse conceito geral de 
relevância do estímulo é importante para orientar o 
comportamento em muitas esferas: consensual, sexual, 
reprodutiva, defensiva, abordagem / prevenção e luta / fuga. 
 
11 
 
Normalmente, vemos as emoções como respostas primitivas e 
instintivas que não estão associadas a funções intelectuais oucognitivas complexas. Certamente, os principais elementos de 
estímulo no ambiente podem desencadear respostas emocionais 
instintivas (imagine enfrentar um animal grande e ameaçador). No 
entanto, as interações cognitivo-emocionais são extremamente 
importantes na obtenção das emoções cotidianas. Nos primatas e 
nos seres humanos, o cérebro tem uma capacidade 
impressionante de aprender e lembrar o significado emocional de 
diversos estímulos e eventos. Além disso, nossa capacidade 
cognitiva nos permite atribuir valência emocional a estímulos e 
alterar o valor anteriormente atribuído a um estímulo. Por 
exemplo, uma criança pode inicialmente ter medo de cães, mas 
através de experiências positivas, a criança pode eventualmente 
desfrutar e abordá-las. Como outro exemplo, imagine as emoções 
associadas a um novo relacionamento. Inicialmente, ver a pessoa 
pode evocar emoções positivas de desejo e felicidade. No 
entanto, após uma separação desagradável, a mesma pessoa 
poderia facilmente provocar emoções de ansiedade, tensão e 
raiva. Este segundo exemplo ilustra dois pontos importantes. 
Primeiro, a análise sensorial ou perceptiva da pessoa é a mesma 
(isto é, Bob). A expressão física da emoção também pode ser a 
mesma (ou seja, coração acelerado, sensações de rubor, 
aumento da frequência respiratória). Segundo, a reação 
emocional aos estímulos depende do processamento cognitivo. 
Em outras palavras, a avaliação do estímulo (a pessoa) em 
conjunto com experiências passadas determina os sentimentos ou 
 
12 
 
a experiência consciente de alegria ou raiva. Estudos das funções 
cerebrais revelam que existem vias neurais para essas 
importantes interações cognitivo-emocionais. 
 
Sistemas cerebrais da emoção 
 
A base neural da emoção é estudada há mais de um século. As 
primeiras explorações sugeriram que regiões específicas do 
cérebro estão envolvidas na expressão do comportamento 
emocional. 
Estudos nos anos 30 e 40 mostraram que os eletrodos colocados 
no hipotálamo provocavam uma ampla ativação do sistema 
nervoso simpático, bem como expressão coordenada de reações 
defensivas ou presumíveis sentimentos de prazer. 
Em nosso exame das emoções, ênfase será colocada no papel 
desempenhado pelo sistema límbico e pelos sistemas 
monoamínicos. 
 
Sistema límbico 
 
Um sistema complexo de nervos e redes no cérebro, envolvendo 
várias áreas próximas à borda do córtex relacionadas ao instinto e 
ao humor. Ele controla as emoções básicas (medo, prazer, raiva) 
e impulsos (fome, sexo, domínio, cuidado dos filhos). 
Quando qualquer substância é inalada, o nervo olfativo é 
estimulado, fornecendo um caminho direto para o sistema límbico 
do cérebro, ou "centro de controle" emocional. 
 
13 
 
Como você sabe em suas palestras anteriores, o sistema límbico 
(Fig. 1) foi originalmente proposto para consistir em estruturas 
subcorticais interconectadas com caminhos para o hipotálamo. 
O sistema límbico foi proposto para modular a qualidade 
emocional dos estímulos e apoiar mecanismos efetores 
autonômicos associados a estados emocionais. Uma estrutura 
límbica chave que tem um papel crítico na expressão emocional é 
a amígdala. A amígdala tem um papel importante na avaliação da 
valência emocional dos estímulos. O suporte para essa visão 
surge de um extenso trabalho realizado com lesões da amígdala. 
Por exemplo, animais com lesões na amígdala têm dificuldade em 
aprender associações entre estímulos ambientais e estados 
emocionais. Eles podem deixar de aprender que um estímulo 
prediz recompensa ou perigo, podem cair na classificação social 
ou mostrar comportamento afiliativo diminuído. Danos a outras 
estruturas límbicas também podem produzir mudanças no 
comportamento emocional. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
 
É importante observar que existe uma interação entre as regiões 
corticais do cérebro e o sistema límbico. Existem conexões 
maciças entre as regiões corticais, particularmente dos lobos 
frontal e temporal, às estruturas límbicas subcorticais (fig. 2). A 
implicação dessas conexões é que o processamento complexo de 
informações sensoriais que ocorre no córtex pode influenciar 
diretamente o sistema límbico. Por outro lado, o processamento 
límbico pode influenciar fortemente a integração cognitiva de nível 
superior que ocorre no córtex. A desconexão na transmissão de 
informações entre as estruturas límbicas corticais e subcorticais 
pode ter consequências terríveis. Por exemplo, pacientes com 
lesões no lobo frontal mostram comportamento emocional e social 
inadequado na ausência de déficits intelectuais. Esses pacientes 
podem chorar ou rir de forma inadequada, urinar em público ou 
usar palavrões. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
 
Sistemas monoaminérgicos 
(serotonina, noradrenalina, 
dopamina) 
 
Os circuitos neurais e as estruturas cerebrais envolvidas nas 
emoções são modulados por uma miríade de neurotransmissores 
químicos. Os sistemas de monoamina em ascensão receberam 
considerável atenção nas últimas décadas. Estes incluem os 
sistemas de serotonina, norepinefrina e dopamina. Antes da 
descoberta dos neurotransmissores, os pesquisadores 
acreditavam que um grande sistema neural ascendente era 
responsável pela excitação do cérebro anterior (epitálamo, 
tálamo, subtálamo) e telencéfalo (córtex cerebral, gânglios basais 
e estruturas associadas, como o núcleo basílico de Meynert e o 
núcleo accumbens) . Esse sistema neural costumava ser 
chamado de sistema de ativação reticular ascendente, antes da 
caracterização das monoaminas. Acredita-se que um equilíbrio 
entre esses sistemas (assim como outros neurotransmissores) 
seja necessário para estados emocionais normais e excitação. 
Nas últimas três décadas, a base neuroquímica desse sistema 
ascendente foi descrita e os receptores identificados (Fig. 3). 
 
Vias serotoninérgicas 
 
 
16 
 
A serotonina é talvez mais conhecida como um neurotransmissor 
que modula a atividade neural e uma ampla gama de processos 
neuropsicológicos, e os medicamentos direcionados aos 
receptores de serotonina são amplamente utilizados em 
psiquiatria e neurologia. No entanto, a maior parte da serotonina é 
encontrada fora do sistema nervoso central e praticamente todos 
os 15 receptores de serotonina são expressos no exterior e no 
cérebro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A serotonina regula numerosos processos biológicos, incluindo 
função cardiovascular, motilidade intestinal, latência ejaculatória e 
controle da bexiga. Além disso, novos trabalhos sugerem que a 
serotonina pode regular alguns processos, incluindo agregação 
plaquetária, por ligação covalente dependente de 
transglutaminase, independente do receptor, a proteínas 
 
 
17 
 
celulares. Analisamos essa nova “biologia expandida da 
serotonina” e discutimos como os medicamentos direcionados a 
receptores específicos de serotonina estão começando a ajudar a 
tratar uma ampla gama de doenças. 
Embora a serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tenha sido 
descoberta há 60 anos, o estudo da serotonina e de seus 
receptores continua a produzir novos conhecimentos biológicos 
de relevância médica em praticamente todos os principais 
sistemas orgânicos, incluindo cardiovascular, pulmonar, 
gastrointestinal (GI) e sistemas geniturinários, bem como o 
sistema nervoso central (SNC). Serotonina e receptores de 
serotonina são importantes na regulação de praticamente todas 
as funções cerebrais, e a desregulação do sistema 
serotoninérgico tem sido implicada na patogênese de muitos 
distúrbios psiquiátricos e neurológicos. 
Uma maior compreensão da função da serotonina surgiu nas 
últimas duas décadas com a clonagem de pelo menos 15 
receptores de serotonina, que são agrupados em sete famílias 
com base em mecanismos de sinalização. Outros avanços 
importantes incluíram o desenvolvimento subsequente de 
camundongosknockout específicos para receptores e o 
desenvolvimento de drogas subtipo-seletivas para receptores. 
Esses avanços também nos mostraram que a serotonina tem 
funções criticamente importantes em muitos sistemas de órgãos 
humanos fora do SNC, incluindo a regulação do balanço 
energético e ingestão de alimentos, função gastrointestinal e 
endócrina e fisiologia cardiovascular e pulmonar. Esses achados 
 
18 
 
podem ajudar a explicar os diversos efeitos colaterais dos 
medicamentos serotoninérgicos - desde diabetes e síndrome 
metabólica até doenças cardíacas valvares. Essas descobertas 
recentes também implicam que os desenvolvedores de novos 
medicamentos subtipo-seletivos de receptores de serotonina 
precisarão considerar os papéis de um determinado subtipo de 
receptor na fisiologia de sistemas de múltiplos órgãos. Com o 
tempo, esses avanços podem levar a terapias com perfis 
aprimorados de eficácia e efeitos colaterais e melhorarão nossa 
compreensão de uma variedade de distúrbios neuropsiquiátricos e 
médicos. Aqui, revisamos como a serotonina e seus receptores 
cognatos regulam a função de vários sistemas de órgãos 
humanos e processos de doenças. Também destacamos 
configurações específicas em que novos medicamentos 
serotoninérgicos podem ser introduzidos na prática médica no 
futuro. 
 
Do cérebro ao comportamento 
 
A serotonina modula virtualmente todos os processos 
comportamentais humanos. Essa descoberta pode parecer 
surpreendente, uma vez que menos de um em um milhão de 
neurônios do SNC produzem serotonina e a grande maioria da 
serotonina total do corpo é encontrada fora do SNC. No entanto, 
os neurônios da serotonina do tronco cerebral enviam projeções 
ascendentes que terminam de maneira definida e organizada nas 
regiões cortical, límbica, mesencéfalo e posterior. De fato, todas 
 
19 
 
as regiões do cérebro expressam múltiplos receptores de 
serotonina de maneira específica ao subtipo de receptor. Além 
disso, neurônios individuais podem expressar múltiplos receptores 
de serotonina. Por exemplo, os neurônios piramidais da Camada 
V expressam receptores 5-HT1A e 5-HT2A, que exercem efeitos 
opostos no disparo dos neurônios piramidais. Os neurônios da 
serotonina do SNC estão, portanto, idealmente posicionados para 
modular a atividade de uma ampla variedade de circuitos 
cerebrais humanos, o que explica, em parte, os efeitos 
comportamentais pleiotrópicos da serotonina cerebral. Os 
processos comportamentais e neuropsicológicos modulados pela 
serotonina incluem humor, percepção, recompensa, raiva, 
agressão, apetite, memória, sexualidade e atenção, entre outros. 
De fato, é difícil encontrar um comportamento humano que não 
seja regulado pela serotonina. Embora o circuito neural 
responsável por cada um desses processos comportamentais 
ainda esteja sendo elucidado, em muitos casos há pelo menos 
uma região ou núcleo cerebral específico que é crítico para um 
determinado comportamento. O padrão de expressão de cada 
receptor de serotonina no SNC humano também é conhecido. 
Assim, a questão de como a serotonina modula cada processo 
comportamental geralmente pode ser enquadrada em termos de 
como os receptores específicos da serotonina modulam as 
regiões / núcleos cerebrais específicos envolvidos na produção do 
resultado comportamental. 
Assim como cada comportamento é regulado por múltiplos 
receptores de serotonina, cada receptor de serotonina é expresso 
 
20 
 
em várias regiões do cérebro e provavelmente contribui para a 
modulação de múltiplos processos comportamentais. Por 
exemplo, o comportamento semelhante à ansiedade é regulado 
principalmente pelos receptores 5-HT1A e 5-HT2C, entre outros, 
mas o receptor 5-HT2C regula não apenas a ansiedade, mas 
também recompensa o processamento, a locomoção, o apetite e 
o balanço energético. Este princípio explica por que drogas 
direcionadas a um receptor específico de serotonina, no entanto, 
têm efeitos em múltiplos processos comportamentais. Apesar 
dessa falta de correspondência individual entre receptores 
específicos de serotonina e processos comportamentais 
individuais, vários medicamentos direcionados à atividade 
serotoninérgica central e receptores serotoninérgicos são 
atualmente usados clinicamente ou estão em desenvolvimento 
clínico para o tratamento de quase todos os distúrbios 
neuropsiquiátricos. 
 
Serotonina e biologia vascular 
 
Tanto no SNC como em todo o corpo, a serotonina desempenha 
vários papéis na biologia vascular, variando do controle da 
resistência vascular e pressão arterial ao controle da hemostasia 
e da função plaquetária. A serotonina causa vasoconstrição ou 
vasodilatação em diferentes leitos vasculares, dependendo dos 
receptores específicos que são expressos em cada parede do 
vaso e tecido muscular liso circundante. De fato, a ativação de 
receptores 5-HT1B nos vasos sanguíneos cerebrais causa 
 
21 
 
vasodilatação, o que pode explicar em parte os efeitos 
analgésicos dos medicamentos antimigraína do triptano. As 
plaquetas têm estoques vesiculares significativos de serotonina, 
mas não possuem enzimas para sintetizar serotonina; em vez 
disso, eles retiram a serotonina do plasma através do 
transportador de serotonina. A serotonina é então secretada pelos 
grânulos densos de plaquetas durante a ativação plaquetária e 
desempenha um papel na promoção da agregação plaquetária e 
vasoconstrição dos vasos sanguíneos circundantes, facilitando a 
hemostasia. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina 
(ISRSs) podem aumentar o tempo de sangramento inibindo a 
captação e o armazenamento de serotonina plaquetária, portanto, 
deve-se ter cautela em pacientes com alto risco de sangramento 
ou em anticoagulantes. De fato, plaquetas de indivíduos tratados 
com ISRSs, bem como plaquetas de camundongos knockout para 
transportadores de serotonina, mostram respostas de agregação 
diminuídas. 
Dados acumulados sugerem que o tratamento com ISRS pode 
diminuir o risco de infarto do miocárdio (IM). Vários estudos de 
caso-controle observaram taxas mais baixas de IM entre 
pacientes deprimidos em uso de ISRSs versus controles, mas não 
entre pacientes em uso de antidepressivos tricíclicos. Uma análise 
secundária retrospectiva de pacientes pós-IM randomizados para 
receber ISRSs ou placebo mostrou diminuição nos IMs 
recorrentes e mortalidade por todas as causas entre os pacientes 
com ISRS. Embora a depressão também seja um fator de risco 
independente para IMs que possa estar relacionado à biologia 
 
22 
 
alterada da serotonina, a ideia de que os ISRSs possam 
realmente reduzir os MIs é intrigante e ainda aguarda testes 
prospectivos. Curiosamente, estudos recentes sugerem que a 
serotonina intracelular também pode desempenhar um papel na 
ativação plaquetária através da ligação covalente a pequenas 
proteínas G via transglutaminase tecidual. Essa modificação ativa 
constitutivamente as vias de sinalização dependentes da proteína 
G e estimula a agregação plaquetária. Além disso, a serotonina é 
reticulada covalentemente a uma variedade de proteínas de 
adesão e fatores de coagulação na superfície das células 
plaquetárias, um processo essencial para a ativação de um 
subconjunto de plaquetas. Essas descobertas expandiram o 
paradigma clássico, no qual a serotonina trabalha por interações 
não-covalentes com os receptores ligados à membrana e cria 
muitas novas questões sobre se a serotonina pode exercer 
atividade biológica ao se ligar covalentemente às proteínas 
celulares em outros sistemas orgânicos, incluindo o cérebro. 
 
Função serotonina e cardíaca 
 
A serotonina regula vários aspectos diferentes da função 
cardíaca, variando da condução elétrica ao fechamento valvar e à 
remodelação pós-infarto do miocárdio. Estudos de anormalidades 
cardíacas em pacientes com tumores carcinóides produtores de 
serotonina forneceramevidências precoces de que a serotonina 
modula a função cardíaca. Níveis elevados de serotonina nesses 
pacientes podem causar fibrilação atrial, um efeito que pode ser 
 
23 
 
mediado por receptores cardíacos de 5-HT4. Além desse papel 
nos átrios, a expressão do receptor 5-HT4 aumenta na falha dos 
ventrículos cardíacos, e isso pode desempenhar um papel na 
remodelação ventricular. Estudos em animais sugerem que os 
antagonistas do 5-HT4 podem ajudar a melhorar a função 
cardíaca e bloquear a remodelação patológica na insuficiência 
cardíaca congestiva, uma possibilidade que aguarda ensaios 
clínicos em humanos. Enquanto isso, os antagonistas de 5-HT2A 
podem ter utilidade no tratamento de angina vasospástica e 
doenças cardíacas isquêmicas, e foi relatado que os antagonistas 
de 5-HT3 são úteis no tratamento da dor pós-IM. A serotonina 
também desempenha um papel patológico na valvulopatia 
cardíaca causada pelo inibidor de apetite fenfluramina (ver barra 
lateral, Drogas serotoninérgicas e cardiopatia valvar). A ativação 
do receptor 5-HT2B nas células intersticiais valvares é mitogênica, 
aumentando a área do folheto valvar e causando o mau 
fechamento da válvula observado em Foi sugerido que a 
valvulopatia e a fibrose resultantes da síndrome carcinóide podem 
ter etiologia semelhante. Os ratos sem o receptor 5- HT2B 
morrem de defeitos cardíacos ou desenvolvem cardiomiopatia 
dilatada na idade adulta. Assim, o receptor 5-HT2B desempenha 
um papel importante no desenvolvimento cardíaco, bem como na 
função valvar cardíaca do adulto. 
 
Serotonina, respiração e 
hipertensão da artéria pulmonar 
 
 
24 
 
A serotonina ajuda a controlar a respiração e o movimento 
respiratório através de efeitos nos centros de controle respiratório 
do tronco cerebral, bem como na vasculatura pulmonar. Na 
hipertensão arterial pulmonar (HAP), a hipóxia eleva os níveis 
plasmáticos de serotonina e provavelmente aumenta a sinalização 
mitogênica do receptor 5-HT2B nas células endoteliais da artéria 
pulmonar. A sinalização aumentada do receptor 5-HT2B aumenta 
a resistência vascular e é necessária para o desenvolvimento de 
HAP, uma vez que camundongos deficientes em 5-HT2B não 
desenvolvem HAP. Um paciente com uma mutação no receptor 5-
HT2B de ativação heterozigótica desenvolveu HAP, sugerindo 
que o aumento da sinalização do receptor 5-HT2B pode ser 
suficiente para causar HAP. De fato, os antagonistas do 5-HT2B 
podem impedir o desenvolvimento de maior resistência vascular 
pulmonar, sugerindo que esses medicamentos podem ser úteis 
clinicamente no tratamento da HAP precoce. A serotonina 
também pode induzir a remodelação da artéria pulmonar por 
ligação covalente direta a proteínas de sinalização intracelular em 
células musculares lisas vasculares, semelhante à maneira como 
a serotonina influencia a função plaquetária pela ligação covalente 
independente de receptor a proteínas. De fato, o bloqueio agudo 
do transportador de serotonina pelos ISRS pode bloquear o 
desenvolvimento de HAP e subsequente hipertrofia ventricular 
direita em modelos animais, sugerindo que a serotonina 
intracelular e não extracelular pode ser um fator etiológico na 
HAP. A serotonina também modula a atividade dos neurônios 
respiratórios geradores de ritmo no complexo pré-Boetzinger do 
 
25 
 
tronco cerebral através do receptor 5-HT4. Os fármacos 
analgésicos opioides causam depressão respiratória suprimindo a 
atividade dessas células por meio de receptores mu opióides, 
enquanto a ativação do receptor 5-HT4 é excitatória. Esses 
achados levaram à idéia intrigante de que os agonistas de 5-HT4 
poderiam ser usados para bloquear a depressão respiratória 
induzida por opióides, mantendo intacta a analgesia induzida por 
opióides. Anormalidades serotoninérgicas também foram 
encontradas em aproximadamente 50% dos bebês que morreram 
de síndrome da morte súbita do lactente (SMSI). Esses bebês têm 
significativamente mais neurônios de serotonina medulares, mas 
significativamente menos expressão do transportador de 
serotonina e do receptor 5- HT1A nessas células. Os neurônios 
da serotonina medular são altamente sensíveis ao pH e servem 
como quimiorreceptores centrais, sugerindo que essas 
anormalidades podem causar uma resposta respiratória 
defeituosa à hipercapnia que pode estar subjacente à SMSI. Os 
ratos com desenvolvimento defeituoso dos neurônios 
serotoninérgicos têm uma síndrome do tipo SIDS. 
 
Serotonina, endocrinologia e 
metabolismo 
 
As funções da serotonina no sistema endócrino e no metabolismo 
variam do controle central do balanço energético e da modulação 
central do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) até a regulação 
direta do desenvolvimento da glândula mamária. Várias linhas de 
 
26 
 
evidência sugerem um papel importante para os receptores 5-
HT2C hipotalâmicos na regulação do balanço energético e na 
modulação da homeostase da glicose. Em particular, os 
receptores hipotalâmicos 5- HT2C e 5-HT1B agem modulando as 
vias da melanocortina, e a liberação de serotonina no hipotálamo 
estimula os nervos simpáticos que inervam o tecido adiposo 
marrom. Devido a esses mecanismos, os agonistas do receptor 5-
HT2C podem ser úteis no tratamento da obesidade e diabetes. A 
serotonina também desempenha um papel na definição da taxa 
metabólica geral e no controle de temperatura. Camundongos 
deficientes em serotonina mostram uma resposta hipotérmica 
rápida quando colocados em um ambiente frio, uma resposta que 
pode ser mediada pelos receptores 5-HT1A e 5-HT7 
hipotalâmicos. A serotonina regula o eixo HPA em vários níveis e, 
portanto, tem efeitos complexos na resposta geral ao estresse. A 
serotonina também tem sido implicada no desenvolvimento e 
regeneração de órgãos metabólicos e endócrinos. Por exemplo, a 
serotonina é sintetizada na glândula mamária em 
desenvolvimento, onde faz parte de uma alça autócrina-parácrina 
essencial para o desenvolvimento da glândula mamária. Na 
glândula mamária adulta, a serotonina regula as junções epiteliais 
e a liberação do leite. No fígado, a serotonina é importante na 
regeneração após a transecção ou perda de volume. Em 
particular, a serotonina derivada de plaquetas sinaliza através dos 
receptores 5-HT2A e 5-HT2B para promover a regeneração 
hepática. 
 
 
27 
 
Serotonina e o sistema 
gastrointestinal 
 
A serotonina regula a digestão em múltiplos níveis no sistema GI 
humano e em todo o espectro filogenético. Aproximadamente 
95% da serotonina total do corpo é liberada no intestino pelas 
células da enterocromafina intestinal, mas a serotonina está 
envolvida no momento exato em que o alimento entra no corpo. A 
ativação das células do paladar na língua causa liberação de 
serotonina nos nervos aferentes sensoriais que transmitem as 
informações sobre o sabor ao SNC. Quando o alimento entra no 
trato gastrointestinal, ele é impulsionado pelas ondas peristálticas; 
essas ondas, assim como a motilidade e secreção intestinal, são 
moduladas pela serotonina. Por exemplo, a serotonina intestinal 
regula a secreção de enzimas pancreáticas, um mecanismo pelo 
qual o intestino pode comunicar as necessidades de enzimas 
exócrinas no pâncreas com base no conteúdo gastrointestinal. A 
sinalização alterada da serotonina tem sido implicada em 
distúrbios funcionais do intestino, incluindo a síndrome do 
intestino irritável (SII). Drogas direcionadas aos receptores 5-HT3 
e 5-HT4 foram usadas para tratar a SII. Além disso, a liberação 
excessiva de serotonina GI pode ativar os receptores 5-HT3 nos 
nervos vagais aferentes que inervam os centros de vômito do 
tronco cerebral, o que pode explicar em parte por que os 
antagonistas da 5-HT3, como o ondansetron, são antieméticos 
eficazes. 
 
 
28 
 
Serotonina e controle da dor, 
anestesia e nocicepção da 
coluna vertebral 
 
A serotonina modula a percepção da dor e oprocessamento 
nociceptivo em vários níveis no sistema nervoso central e 
periférico. No tecido inflamado localmente, a liberação de 
serotonina sensibiliza as fibras nervosas periféricas que 
transportam informações nociceptivas ao SNC. Os neurônios da 
serotonina do tronco cerebral enviam projeções descendentes 
para a medula espinhal que modulam as informações 
nociceptivas recebidas. Finalmente, os neurônios da serotonina 
do tronco cerebral enviam projeções ascendentes para as regiões 
corticais e límbicas que podem modular a percepção psicológica 
da dor. 
Anormalidades serotoninérgicas foram relatadas em pacientes 
com transtornos do humor e a modulação serotoninérgica alterada 
do processamento da dor nesses múltiplos níveis pode explicar o 
aumento da percepção da dor nesses pacientes. Os múltiplos 
níveis nos quais a serotonina modula o processamento 
nociceptivo e a percepção da dor também podem explicar a 
eficácia dos medicamentos serotoninérgicos no tratamento de 
distúrbios da dor. Por exemplo, acredita-se que os medicamentos 
triptanos aliviam os sintomas da enxaqueca ativando os 
receptores talâmicos 5-HT1B e 5-HT1D, enquanto antidepressivos 
tricíclicos e inibidores combinados da recaptação de serotonina / 
 
29 
 
norepinefrina, como duloxetina, podem funcionar através da 
modulação serotoninérgica das informações nociceptivas 
recebidas na medula espinhal. O sistema de serotonina também 
desempenha um papel importante na resposta à anestesia. Os 
agentes anestésicos inalatórios podem funcionar em parte 
suprimindo a liberação de serotonina, e os pacientes que tomam 
antidepressivos serotoninérgicos podem exigir um aumento da 
dose desses agentes. Os pacientes que tomam antidepressivos 
serotoninérgicos também apresentam risco aumentado de 
desenvolver a síndrome da serotonina, uma síndrome pouco 
compreendida que envolve estado mental alterado, instabilidade 
autonômica e rigidez neuromuscular, quando expostos a vários 
medicamentos em ambiente hospitalar. 
 
Serotonina e função 
genitourinária 
 
A serotonina desempenha uma variedade de papéis no controle 
central e periférico da função genito-urinária no cérebro e na 
medula espinhal. A serotonina aumenta a latência ejaculatória e 
atrasa o orgasmo através dos receptores 5-HT2C e 5-HT1B, mas 
também diminui a latência ejaculatória através do receptor 5-
HT1A. O efeito final da serotonina é prolongar a latência 
ejaculatória e retardar o orgasmo, e, portanto, os ISRSs 
costumam ser prescritos fora do rótulo para tratar a ejaculação 
precoce. Embora todos os ISRSs prolongem até certo ponto a 
latência ejaculatória, esse efeito é mais pronunciado com a 
 
30 
 
paroxetina, e não há correlação direta entre a eficácia do 
antidepressivo e a latência antiejaculatória. A serotonina modula a 
micção de maneira semelhante à ejaculação. Controla a função 
urinária por meio de ações no cérebro e na medula espinhal e 
regula a entrada neural parassimpática na bexiga e a entrada 
somática no esfíncter urinário externo. Os receptores 5-HT2C 
impedem a micção, enquanto os receptores 5-HT1A promovem a 
micção. O efeito líquido da serotonina na micção é provavelmente 
inibitório, uma vez que os inibidores combinados da recaptação 
de serotonina e noradrenalina são usados clinicamente para tratar 
a incontinência de estresse. 
 
Serotonina, função reprodutiva e 
gravidez 
 
Níveis elevados de serotonina são encontrados no soro de 
mulheres grávidas e podem desempenhar um papel na fisiologia 
vascular alterada da gravidez. Foram observados aumentos 
quase dez vezes maiores na serotonina no soro de mulheres pré-
eclâmpsicas, e os níveis de serotonina se correlacionam com a 
gravidade da pré-eclâmpsia. Esses achados levaram alguns a 
propor, há quase 50 anos, que a serotonina elevada pode causar 
pré-eclâmpsia. A serotonina elevada em pacientes pré-
eclâmpsicos provavelmente decorre do aumento da ativação e 
agregação plaquetária, bem como da diminuição do metabolismo 
pela monoamina oxidase. O tônus vascular alterado observado na 
pré-eclâmpsia nos estados de alta serotonina pode ser mediado 
 
31 
 
pelos receptores 5-HT1B e 5-HT1D; Nesse caso, o bloqueio 
desses receptores de serotonina ou o acúmulo de serotonina 
plaquetária com ISRSs poderia ajudar a tratar a pré-eclâmpsia. 
Curiosamente, embora os ISRS possam aumentar o risco de 
hemorragia, dados recentes mostram que as mulheres grávidas 
que tomam ISRS não apresentam maior risco de hemorragia pós-
parto. No entanto, a exposição a ISRSs durante a gravidez pode 
aumentar o risco do recém-nascido de desenvolver hipertensão 
pulmonar persistente. A serotonina também regula a contração 
uterina através dos receptores 5-HT2A. As contrações uterinas 
induzidas pelo receptor HT2A favorecem a extremidade cervical 
do útero, sugerindo um papel na promoção do transporte de 
espermatozóides em direção ao oviduto. Além disso, demonstrou-
se que a serotonina induz a expressão da colagenase uterina 
após o parto, o que promove a involução uterina. 
Como esses exemplos mostram, a serotonina é muito mais que 
um neurotransmissor essencial para a modulação do humor. Ele 
regula uma ampla gama de processos fisiológicos e 
fisiopatológicos na maioria dos órgãos humanos. Isso explica por 
que os medicamentos serotoninérgicos modulam fenômenos que 
variam da latência ejaculatória à função hemostática, além de 
seus efeitos mais apreciados no humor e na cognição. A 
serotonina normalmente regula um determinado processo 
fisiológico (como digestão, percepção da dor ou balanço 
energético) em várias etapas através de mecanismos diferentes e 
freqüentemente opostos. Por exemplo, a serotonina não é 
simplesmente pró ou antianalgésica; ao contrário, ele potencializa 
 
32 
 
e inibe o processamento nociceptivo em vários níveis do sistema 
nervoso. Por que a modulação serotoninérgica desses processos 
é tão complexa? Uma possibilidade é que essa complexidade 
permita ampla atividade moduladora de processos biológicos, 
preservando a homeostase mesmo sob diversas condições 
ambientais. Por exemplo, esgotar a serotonina agudamente tem 
pouco efeito sobre o humor em indivíduos normais, embora os 
receptores de serotonina modulem várias vias neurais que 
preservam o humor. Ao mesmo tempo, a desregulação 
serotoninérgica é observada em vários processos da doença, que 
variam de IBS a depressão, e a correção de anormalidades 
específicas de sinalização do receptor de serotonina pode 
frequentemente ajudar a tratar a doença em questão. A riqueza e 
a complexidade da modulação serotoninérgica dos processos 
fisiológicos e fisiopatológicos discutidos aqui fornecem uma 
oportunidade e um desafio farmacológico. Por um lado, o 
envolvimento de receptores específicos de serotonina em um 
determinado processo fornece uma oportunidade de direcionar 
farmacologicamente esses receptores específicos em um estado 
de doença relacionado. Por outro lado, o fato de que cada 
receptor de serotonina individual está envolvido em múltiplos 
processos fisiológicos também apresenta um desafio, uma vez 
que mesmo um medicamento direcionado a um único receptor de 
serotonina provavelmente terá efeitos em vários sistemas 
corporais. Por exemplo, embora os agonistas de 5-HT4 possam 
ter atividade antidepressiva de início rápido no SNC, seu uso 
clínico pode ser moderado por seus efeitos em outros sistemas 
 
33 
 
orgânicos, como na motilidade gastrointestinal e na hipertrofia 
cardíaca na insuficiência cardíaca. 
À medida que a pesquisa sobre o papel de receptores específicos 
de serotonina na fisiologia humana progride, a dificuldade desse 
desafio se torna clara. Nesse processo, provavelmente obteremos 
novos medicamentos serotoninérgicos e tratamentos de doenças, 
além de uma compreensão mais profunda da beleza e 
complexidade da biologia humana. 
 
Sistema da noradrenalina 
 
A norepinefrina(NE), também chamada noradrenalina (NA) ou 
noradrenalina, é um produto químico orgânico da família das 
catecolaminas que funciona no cérebro e no corpo como 
hormônio e neurotransmissor. O nome "noradrenalina", derivado 
das raízes latinas que significa "nos / ao lado dos rins", é mais 
comumente usado no Reino Unido; nos Estados Unidos, a 
"noradrenalina", derivada de raízes gregas com o mesmo 
significado, é geralmente preferida. "Norepinefrina" também é o 
nome não proprietário internacional dado ao medicamento. 
Independentemente do nome usado para a substância em si, 
partes do corpo que a produzem ou são afetadas por ela são 
chamadas de noradrenérgicas. 
A função geral da noradrenalina é mobilizar o cérebro e o corpo 
para a ação. A liberação de noradrenalina é mais baixa durante o 
sono, aumenta durante a vigília e atinge níveis muito mais altos 
 
34 
 
em situações de estresse ou perigo, na chamada resposta de 
lutar ou fugir. No cérebro, a noradrenalina aumenta a excitação e 
o estado de alerta, promove a vigilância, melhora a formação e 
recuperação da memória e concentra a atenção; também 
aumenta a inquietação e a ansiedade. No resto do corpo, a 
noradrenalina aumenta a freqüência cardíaca e a pressão 
sanguínea, desencadeia a liberação de glicose dos estoques de 
energia, aumenta o fluxo sanguíneo para os músculos 
esqueléticos, reduz o fluxo sanguíneo para o sistema 
gastrointestinal e inibe o esvaziamento da bexiga e da motilidade 
gastrointestinal. 
No cérebro, a noradrenalina é produzida em núcleos pequenos, 
mas que exercem efeitos poderosos em outras áreas do cérebro. 
O mais importante desses núcleos é o locus coeruleus, localizado 
na ponte. Fora do cérebro, a norepinefrina é usada como 
neurotransmissor pelos gânglios simpáticos localizados perto da 
medula espinhal ou no abdômen, e também é liberada 
diretamente na corrente sanguínea pelas glândulas supra-renais. 
Independentemente de como e onde é liberado, a noradrenalina 
atua nas células-alvo, ligando-se e ativando os receptores 
adrenérgicos localizados na superfície da célula. 
Uma variedade de drogas medicamente importantes funciona 
alterando as ações dos sistemas noradrenalina. A própria 
noradrenalina é amplamente utilizada como medicamento 
injetável no tratamento da pressão arterial criticamente baixa. Os 
betabloqueadores, que combatem alguns dos efeitos da 
noradrenalina, são freqüentemente usados para tratar glaucoma, 
 
35 
 
enxaqueca e uma série de problemas cardiovasculares. Os 
bloqueadores alfa, que combatem um conjunto diferente de 
efeitos da noradrenalina, são usados para tratar várias condições 
cardiovasculares e psiquiátricas. Os agonistas alfa-2 costumam 
ter um efeito sedativo e são comumente usados como 
intensificadores de anestesia em cirurgia, bem como no 
tratamento da dependência de drogas ou álcool. Muitos 
medicamentos psiquiátricos importantes exercem fortes efeitos 
nos sistemas noradrenalina no cérebro, resultando em efeitos 
colaterais que podem ser úteis ou prejudiciais. 
A norepinefrina é uma catecolamina e uma fenetilamina. Sua 
estrutura difere da epinefrina apenas no fato de a epinefrina ter 
um grupo metil ligado ao nitrogênio, enquanto o grupo metil é 
substituído por um átomo de hidrogênio na noradrenalina. O 
prefixo nor- é derivado como uma abreviação da palavra "normal", 
usada para indicar um composto desmetilado. 
 
Biosíntese 
 
A noradrenalina é sintetizada a partir do aminoácido tirosina por 
uma série de etapas enzimáticas na medula adrenal e nos 
neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático. 
Enquanto a conversão de tirosina em dopamina ocorre 
predominantemente no citoplasma, a conversão de dopamina em 
noradrenalina pela dopamina β-monooxigenase ocorre 
predominantemente nas vesículas dos neurotransmissores. A via 
metabólica é: 
 
36 
 
 
Fenilalanina → Tirosina → L-DOPA → Dopamina → 
Norepinefrina 
 
Assim, o precursor direto da noradrenalina é a dopamina, que é 
sintetizada indiretamente a partir do aminoácido essencial 
fenilalanina ou do aminoácido não essencial tirosina. [8] Esses 
aminoácidos são encontrados em quase todas as proteínas e, 
como tal, são fornecidos pela ingestão de alimentos que contêm 
proteínas, sendo a tirosina a mais comum. 
A fenilalanina é convertida em tirosina pela enzima fenilalanina 
hidroxilase, com oxigênio molecular (O2) e tetra-hidrobiopterina 
como cofatores. A tirosina é convertida em L-DOPA pela enzima 
tirosina hidroxilase, com tetra-hidrobiopterina, O2 e provavelmente 
ferro ferroso (Fe2 +) como cofatores. A L-DOPA é convertida em 
dopamina pela enzima descarboxilase L-aminoácido aromática 
(também conhecida como DOPA descarboxilase), com fosfato 
piridoxal como cofator. A dopamina é então convertida em 
noradrenalina pela enzima dopamina β-monooxigenase 
(anteriormente conhecida como dopamina β-hidroxilase), com O2 
e ácido ascórbico como cofatores. 
A própria noradrenalina pode ainda ser convertida em epinefrina 
pela enzima feniletanolamina N-metiltransferase com S-adenosil-
L-metionina como cofator. 
 
Degradação 
 
 
37 
 
Nos mamíferos, a norepinefrina é rapidamente degradada em 
vários metabólitos. O passo inicial da quebra pode ser catalisado 
por qualquer uma das enzimas monoamina oxidase 
(principalmente monoamina oxidase A) ou COMT. A partir daí, o 
colapso pode prosseguir por uma variedade de caminhos. Os 
principais produtos finais são o ácido vanililmandélico ou uma 
forma conjugada de MHPG, ambos considerados biologicamente 
inativos e excretados na urina. 
 
 
Funções 
 
Efeitos celulares 
 
Como muitas outras substâncias biologicamente ativas, a 
norepinefrina exerce seus efeitos ao se ligar e ativar receptores 
localizados na superfície das células. Duas famílias amplas de 
receptores de noradrenalina foram identificadas, conhecidas como 
receptores alfa e beta adrenérgicos. Os receptores alfa são 
divididos nos subtipos α1 e α2; receptores beta nos subtipos β1, 
β2 e β3. Todos eles funcionam como receptores acoplados à 
proteína G, o que significa que exercem seus efeitos através de 
um complexo sistema de segundo mensageiro. Os receptores 
alfa-2 geralmente têm efeitos inibitórios, mas muitos estão 
localizados pré-sinapticamente (ou seja, na superfície das células 
que liberam noradrenalina); portanto, o efeito líquido da ativação 
do alfa-2 geralmente é uma diminuição na quantidade de 
 
38 
 
noradrenalina liberada. Os receptores alfa-1 e todos os três tipos 
de receptores beta geralmente têm efeitos excitatórios. 
 
Armazenamento, liberação e recaptação 
 
No interior do cérebro, a norepinefrina funciona como um 
neurotransmissor e é controlada por um conjunto de mecanismos 
comuns a todos os neurotransmissores de monoamina. Após a 
síntese, a noradrenalina é transportada do citosol para as 
vesículas sinápticas pelo transportador de monoamina vesicular 
(VMAT). A norepinefrina é armazenada nessas vesículas até ser 
ejetada na fenda sináptica, normalmente após um potencial de 
ação fazer com que as vesículas liberem seu conteúdo 
diretamente na fenda sináptica através de um processo chamado 
exocitose. 
Uma vez na sinapse, a noradrenalina se liga e ativa os 
receptores. Após um potencial de ação, as moléculas de 
noradrenalina rapidamente se desprendem de seus receptores. 
Eles são então absorvidos de volta à célula pré-sináptica, através 
da recaptação mediada principalmente pelo transportador de 
norepinefrina (NET). Uma vez de volta ao citosol, a norepinefrina 
pode ser decomposta pela monoamina oxidase ou reembalada 
em vesículas pelo VMAT, disponibilizando-a para liberação futura. 
 
Sistema nervoso simpático 
 
 
39 
 
A norepinefrina é o principal neurotransmissor usado pelo sistema 
nervoso simpático, que consiste em cerca de duas dúzias de 
gânglios da cadeia simpática localizados próximos à medulaespinhal, além de um conjunto de gânglios pré-vertebrais 
localizados no tórax e no abdômen. Esses gânglios simpáticos 
estão conectados a vários órgãos, incluindo olhos, glândulas 
salivares, coração, pulmões, fígado, vesícula biliar, estômago, 
intestinos, rins, bexiga, órgãos reprodutivos, músculos, pele e 
glândulas supra-renais. A ativação simpática das glândulas supra-
renais faz com que a parte chamada medula supra-renal libere 
noradrenalina (assim como epinefrina) na corrente sanguínea, a 
partir da qual, funcionando como um hormônio, obtém maior 
acesso a uma ampla variedade de tecidos. 
De um modo geral, o efeito da norepinefrina em cada órgão-alvo é 
modificar seu estado de maneira a torná-lo mais propício ao 
movimento ativo do corpo, muitas vezes a um custo de maior uso 
de energia e maior desgaste. Isso pode ser contrastado com os 
efeitos mediados pela acetilcolina do sistema nervoso 
parassimpático, que modifica a maioria dos mesmos órgãos em 
um estado mais propício ao repouso, recuperação e digestão dos 
alimentos, e geralmente menos dispendioso em termos de gasto 
de energia. 
 
Os efeitos simpáticos da noradrenalina 
incluem: 
 
 
40 
 
. Nos olhos, um aumento na produção de lágrimas, deixando os 
olhos mais úmidos e dilatação da pupila por meio da contração do 
dilatador da íris. 
. No coração, um aumento na quantidade de sangue bombeado. 
. No tecido adiposo marrom, um aumento nas calorias queimadas 
para gerar calor corporal (termogênese). 
. Múltiplos efeitos no sistema imunológico. O sistema nervoso 
simpático é o principal caminho de interação entre o sistema 
imunológico e o cérebro, e vários componentes recebem 
estímulos simpáticos, incluindo timo, baço e linfonodos. No 
entanto, os efeitos são complexos, com alguns processos 
imunológicos ativados enquanto outros são inibidos. 
. Nas artérias, constrição de vasos sanguíneos, causando um 
aumento na pressão sanguínea. 
. Nos rins, liberação de renina e retenção de sódio na corrente 
sanguínea. 
. No fígado, um aumento na produção de glicose, seja pela 
glicogenólise após uma refeição ou pela gliconeogênese quando 
os alimentos não foram consumidos recentemente. A glicose é a 
principal fonte de energia do corpo na maioria das condições. 
. No pâncreas, aumento da liberação de glucagon, um hormônio 
cujo principal efeito é aumentar a produção de glicose pelo fígado. 
. Nos músculos esqueléticos, um aumento na captação de 
glicose. 
. No tecido adiposo (isto é, células adiposas), um aumento na 
lipólise, ou seja, conversão de gordura em substâncias que 
 
41 
 
podem ser usadas diretamente como fontes de energia pelos 
músculos e outros tecidos. 
. No estômago e intestinos, uma redução na atividade digestiva. 
Isso resulta de um efeito geralmente inibidor da noradrenalina no 
sistema nervoso entérico, causando diminuição da mobilidade 
gastrointestinal, fluxo sanguíneo e secreção de substâncias 
digestivas. 
Noradrenalina e ATP são co-transmissores simpáticos. Verificou-
se que a anandamida endocanabinóide e o canabinóide WIN 
55,212-, 21 podem modificar a resposta geral à estimulação do 
nervo simpático e indicam que os receptores pré-funcionais CB1 
mediam a ação simpático-inibidora. Assim, os canabinóides 
podem inibir os componentes noradrenérgicos e purinérgicos da 
neurotransmissão simpática. 
 
Sistema nervoso central 
 
Os neurônios noradrenérgicos do cérebro formam um sistema de 
neurotransmissores que, quando ativados, exercem efeitos em 
grandes áreas do cérebro. Os efeitos se manifestam em estado 
de alerta, excitação e prontidão para a ação. 
 
 
 
 
1 WIN 55,212-2 é um produto químico descrito como um derivado de 
aminoalquilindol, que produz efeitos semelhantes aos de canabinóides, como o 
tetra-hidrocanabinol (THC), mas possui uma estrutura química totalmente 
diferente. 
 
42 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os neurônios noradrenérgicos (ou seja, neurônios cujo 
neurotransmissor primário é a norepinefrina) são 
comparativamente poucos em número, e seus corpos celulares 
estão confinados a algumas áreas cerebrais relativamente 
pequenas, mas enviam projeções para muitas outras áreas 
cerebrais e exercem efeitos poderosos em seus alvos. Esses 
grupos de células noradrenérgicas foram mapeados pela primeira 
vez em 1964 por Annica Dahlström e Kjell Fuxe, que lhes 
atribuíram rótulos começando com a letra "A" (para 
"aminérgicos"). Em seu esquema, as áreas A1 a A7 contêm o 
neurotransmissor norepinefrina (A8 a A14 contém dopamina). O 
grupo de células noradrenérgicas A1 está localizado na parte 
ventrolateral caudal da medula e desempenha um papel no 
controle do metabolismo dos fluidos corporais. O grupo de células 
noradrenérgicas A2 está localizado em uma área do tronco 
cerebral chamada núcleo solitário; essas células foram implicadas 
em uma variedade de respostas, incluindo controle da ingestão de 
 
 
43 
 
alimentos e respostas ao estresse. Os grupos celulares A5 e A7 
projetam-se principalmente na medula espinhal. 
A fonte mais importante de noradrenalina no cérebro é o locus 
coeruleus, que contém o grupo celular noradrenérgico A6 e se 
une ao grupo celular A4. O locus coeruleus é bastante pequeno 
em termos absolutos - em primatas, estima-se que contenha 
cerca de 15.000 neurônios, menos de um milionésimo dos 
neurônios no cérebro - mas envia projeções para todas as partes 
principais do cérebro e também para a medula espinhal. 
O nível de atividade no locus coeruleus se correlaciona 
amplamente com a vigilância e a velocidade da reação. A 
atividade da LC é baixa durante o sono e cai para praticamente 
nada durante o estado REM (sonhar). Ele é executado no nível da 
linha de base durante a vigília, mas aumenta temporariamente 
quando uma pessoa recebe algum tipo de estímulo que chama a 
atenção. Estímulos desagradáveis, como dor, dificuldade em 
respirar, distensão da bexiga, calor ou frio, geram aumentos 
maiores. Estados extremamente desagradáveis, como medo 
intenso ou dor intensa, estão associados a níveis muito altos de 
atividade da CL. 
A norepinefrina liberada pelo locus coeruleus afeta a função 
cerebral de várias maneiras. Ele aprimora o processamento das 
entradas sensoriais, melhora a atenção, melhora a formação e 
recuperação da memória de trabalho e de longo prazo e melhora 
a capacidade do cérebro de responder às entradas, alterando o 
padrão de atividade no córtex pré-frontal e em outras áreas. O 
controle do nível de excitação é forte o suficiente para que a 
 
44 
 
supressão da LC induzida por drogas tenha um poderoso efeito 
sedativo. 
Há uma grande semelhança entre situações que ativam o locus 
coeruleus no cérebro e situações que ativam o sistema nervoso 
simpático na periferia: a CL mobiliza essencialmente o cérebro 
para ação, enquanto o sistema simpático mobiliza o corpo. 
Argumenta-se que essa similaridade surge porque ambos são em 
grande parte controlados pelas mesmas estruturas cerebrais, 
particularmente uma parte do tronco cerebral chamada núcleo 
gigantocelularis. 
 
Farmacologia 
 
Um grande número de drogas importantes exerce seus efeitos 
interagindo com os sistemas de noradrenalina no cérebro ou no 
corpo. Seus usos incluem tratamento de problemas 
cardiovasculares, choque e uma variedade de condições 
psiquiátricas. Esses medicamentos são divididos em: 
medicamentos simpatomiméticos que imitam ou aumentam pelo 
menos alguns dos efeitos da norepinefrina liberada pelo sistema 
nervoso simpático; drogas simpatolíticas, por outro lado, 
bloqueiam pelo menos alguns dos efeitos. Ambos são grandes 
grupos com usos diversos, dependendo exatamente de quais 
efeitos são aprimorados ou bloqueados. 
A própria norepinefrina é classificada como uma droga 
simpatomimética: seus efeitos, quando administrados por injeção 
intravenosa de aumento dafreqüência cardíaca e força e 
 
45 
 
constrição de vasos sanguíneos, o tornam muito útil no tratamento 
de emergências médicas que envolvem pressão arterial 
extremamente baixa. A Surviving Sepsis Campaign recomendou a 
noradrenalina como agente de primeira linha no tratamento do 
choque séptico que não responde à ressuscitação hídrica, 
suplementada por vasopressina e epinefrina. O uso de dopamina 
é restrito apenas a pacientes altamente selecionados. 
 
Bloqueadores beta 
 
Estes são medicamentos simpatolíticos que bloqueiam os efeitos 
dos receptores beta adrenérgicos, embora tenham pouco ou 
nenhum efeito nos receptores alfa. Às vezes, são usados para 
tratar pressão alta, fibrilação atrial e insuficiência cardíaca 
congestiva, mas revisões recentes concluíram que outros tipos de 
medicamentos geralmente são superiores para esses fins. Porém, 
os betabloqueadores podem ser uma opção viável para outras 
condições cardiovasculares, incluindo angina e síndrome de 
Marfan. Eles também são amplamente utilizados no tratamento de 
glaucoma, mais comumente na forma de colírios. Por causa de 
seus efeitos na redução dos sintomas e tremores de ansiedade, 
eles às vezes têm sido usados por artistas, oradores e atletas 
para reduzir a ansiedade no desempenho, embora não sejam 
aprovados clinicamente para esse fim e sejam banidos pelo 
Comitê Olímpico Internacional. 
No entanto, a utilidade dos bloqueadores beta é limitada por uma 
série de efeitos colaterais graves, incluindo diminuição da 
 
46 
 
freqüência cardíaca, queda da pressão arterial, asma e 
hipoglicemia reativa. Os efeitos negativos podem ser 
particularmente graves em pessoas que sofrem de diabetes. 
 
Bloqueadores alfa 
 
Estes são medicamentos simpatolíticos que bloqueiam os efeitos 
dos receptores alfa adrenérgicos, embora tenham pouco ou 
nenhum efeito sobre os receptores beta. Os medicamentos 
pertencentes a esse grupo podem ter efeitos muito diferentes, no 
entanto, dependendo se bloqueiam principalmente os receptores 
alfa-1, receptores alfa-2 ou ambos. Os receptores alfa-2, como 
descritos em outras partes deste artigo, estão freqüentemente 
localizados nos próprios neurônios liberadores de noradrenalina e 
têm efeitos inibitórios sobre eles; consequentemente, o bloqueio 
dos receptores alfa-2 geralmente resulta em um aumento na 
liberação de noradrenalina. Os receptores alfa-1 geralmente estão 
localizados nas células-alvo e têm efeitos excitatórios sobre elas; 
consequentemente, o bloqueio dos receptores alfa-1 geralmente 
resulta no bloqueio de alguns dos efeitos da norepinefrina. [38] 
Medicamentos como a fentolamina, que atuam nos dois tipos de 
receptores, podem produzir uma combinação complexa de ambos 
os efeitos. Na maioria dos casos, quando o termo "bloqueador 
alfa" é utilizado sem qualificação, refere-se a um antagonista alfa-
1 seletivo. 
Bloqueadores alfa-1 seletivos têm uma variedade de usos. Como 
um de seus efeitos é relaxar os músculos do colo da bexiga, eles 
 
47 
 
são freqüentemente usados para tratar a hiperplasia prostática 
benigna, além de ajudar na expulsão de pedras na bexiga. -
bloqueadores também provavelmente ajudam as pessoas a 
passar suas pedras nos rins. Seus efeitos no sistema nervoso 
central os tornam úteis no tratamento do transtorno de ansiedade 
generalizada, do pânico e do estresse pós-traumático. Eles 
podem, no entanto, ter efeitos colaterais significativos, incluindo 
uma queda na pressão arterial. 
Alguns antidepressivos funcionam em parte como bloqueadores 
alfa-2 seletivos, mas a droga mais conhecida nessa classe é a 
ioimbina, extraída da casca da árvore de ioimba africana. A 
ioimbina atua como um potenciador de potência masculino, mas 
sua utilidade para esse fim é limitada por efeitos colaterais graves, 
incluindo ansiedade e insônia. As sobredosagens podem causar 
um aumento perigoso da pressão sanguínea. A ioimbina é 
proibida em muitos países, mas nos Estados Unidos, porque é 
extraída de uma planta e não sintetizada quimicamente, é vendida 
no balcão como um suplemento nutricional. 
 
Agonistas alfa-2 
 
São drogas simpatomiméticas que ativam os receptores alfa-2 ou 
aumentam seus efeitos. Como os receptores alfa-2 são inibitórios 
e muitos estão localizados pré-sinápticamente nas células 
liberadoras de noradrenalina, o efeito final desses fármacos 
geralmente é reduzir a quantidade de noradrenalina liberada. As 
drogas desse grupo que são capazes de entrar no cérebro 
 
48 
 
geralmente têm fortes efeitos sedativos, devido a seus efeitos 
inibitórios no locus coeruleus. A clonidina, por exemplo, é usada 
para o tratamento de distúrbios de ansiedade e insônia, e também 
como uma pré-medicação sedativa para pacientes prestes a 
serem submetidos à cirurgia. A xilazina, outro medicamento deste 
grupo, também é um poderoso sedativo e é frequentemente 
usado em combinação com a cetamina como anestésico geral 
para cirurgia veterinária - nos Estados Unidos, não foi aprovado 
para uso em humanos. 
 
Estimulantes e antidepressivos 
 
São medicamentos cujos efeitos primários são mediados por 
diferentes sistemas de neurotransmissores (dopamina para 
estimulantes, serotonina para antidepressivos), mas muitos 
também aumentam os níveis de norepinefrina no cérebro. A 
anfetamina, por exemplo, é um estimulante que aumenta a 
liberação de noradrenalina e dopamina. Os inibidores da 
monoamina oxidase são antidepressivos que inibem a 
degradação metabólica da noradrenalina e da serotonina. Em 
alguns casos, é difícil distinguir os efeitos mediados pela 
noradrenalina dos efeitos relacionados a outros 
neurotransmissores. 
 
Doenças e distúrbios 
 
 
49 
 
Vários problemas médicos importantes envolvem a disfunção do 
sistema de norepinefrina no cérebro ou no corpo. 
 
Hiperativação simpática 
 
A hiperativação do sistema nervoso simpático não é uma 
condição reconhecida em si mesma, mas é um componente de 
várias condições, bem como uma possível consequência do uso 
de drogas simpatomiméticas. Causa um conjunto distinto de 
sintomas, incluindo dores e dores, batimento cardíaco acelerado, 
pressão arterial elevada, sudorese, palpitações, ansiedade, dor de 
cabeça, palidez e queda na glicemia. Se a atividade simpática for 
elevada por um período prolongado, poderá causar perda de peso 
e outras alterações corporais relacionadas ao estresse. 
A lista de condições que podem causar hiperativação simpática 
inclui lesão cerebral grave, lesão medular, insuficiência cardíaca, 
pressão alta, doença renal e vários tipos de estresse. 
 
Feocromocitoma 
 
Um feocromocitoma é um tumor da medula adrenal que ocorre 
raramente, causado por fatores genéticos ou por certos tipos de 
câncer. A conseqüência é um aumento maciço na quantidade de 
noradrenalina e epinefrina liberada na corrente sanguínea. Os 
sintomas mais óbvios são os da hiperativação simpática, incluindo 
particularmente um aumento da pressão arterial que pode atingir 
 
50 
 
níveis fatais. O tratamento mais eficaz é a remoção cirúrgica do 
tumor. 
 
Estresse 
 
Estresse, para um fisiologista, significa qualquer situação que 
ameace a estabilidade contínua do corpo e de suas funções. O 
estresse afeta uma ampla variedade de sistemas corporais: os 
dois mais ativamente ativados são o eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal e o sistema de noradrenalina, incluindo o sistema nervoso 
simpático e o sistema central do locus coeruleus no cérebro. 
Estressores de muitos tipos evocam aumentos na atividade 
noradrenérgica, que mobiliza o cérebro e o corpo para enfrentar a 
ameaça. O estresse crônico, se continuado por um longo tempo, 
pode danificar muitas partes do corpo. Uma parte significativa do 
dano ocorre devido aos efeitos da liberação sustentada de 
noradrenalina, devido à função geral da noradrenalina de 
direcionar os recursos para longe da manutenção, regeneração e 
reprodução,e para os sistemas necessários para o movimento 
ativo. As consequências podem incluir retardo do crescimento (em 
crianças), insônia, perda da libido, problemas gastrointestinais, 
resistência a doenças prejudicada, taxas mais lentas de 
cicatrização de lesões, depressão e maior vulnerabilidade ao 
vício. 
 
Transtorno do Déficit de Atenção e 
Hiperatividade 
 
51 
 
 
O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade é uma 
condição psiquiátrica que envolve problemas de atenção, 
hiperatividade e impulsividade. É mais comumente tratado com 
drogas estimulantes, como o metilfenidato (Ritalina), cujo efeito 
primário é aumentar os níveis de dopamina no cérebro, mas as 
drogas desse grupo geralmente também aumentam os níveis 
cerebrais de noradrenalina, e tem sido difícil determinar se essas 
ações estão envolvidos em seu valor clínico. Também há 
evidências substanciais de que muitas pessoas com TDAH 
apresentam biomarcadores envolvendo processamento alterado 
de noradrenalina. Vários fármacos cujos efeitos primários são 
sobre a norepinefrina, incluindo guanfacina, clonidina e 
atomoxetina, foram experimentados como tratamentos para o 
TDAH e mostraram efeitos comparáveis aos dos estimulantes. 
 
Falha autonômica 
 
Várias condições, incluindo a doença de Parkinson, diabetes e a 
chamada falência autonômica pura, podem causar uma perda de 
neurônios secretores de noradrenalina no sistema nervoso 
simpático. Os sintomas são generalizados, sendo o mais grave a 
redução da frequência cardíaca e uma queda extrema na pressão 
sanguínea em repouso, impossibilitando que as pessoas 
gravemente afetadas permaneçam por mais de alguns segundos 
sem desmaiar. O tratamento pode envolver alterações na dieta ou 
medicamentos. 
 
52 
 
 
Biologia comparada e evolução 
 
Foi relatado que a norepinefrina existe em uma ampla variedade 
de espécies animais, incluindo protozoários, placozoa e cnidaria 
(água-viva e espécies relacionadas), mas não em ctenóforos 
(geléias de pente), cujos sistemas nervosos diferem muito dos de 
outros animais. Geralmente está presente nos deuterostomos 
(vertebrados, etc.), mas nos protostomos (artrópodes, moluscos, 
vermes chatos, nematóides, anelídeos, etc.) é substituído pela 
octopamina, um produto químico intimamente relacionado com 
uma via de síntese intimamente relacionada. Nos insetos, a 
octopamina possui funções de alerta e ativação que 
correspondem (pelo menos aproximadamente) às funções da 
norepinefrina nos vertebrados. Argumentou-se que a octopamina 
evoluiu para substituir a noradrenalina em vez de vice-versa; no 
entanto, foi relatado que o sistema nervoso do anfioxus (um 
cordado primitivo) contém octopamina, mas não noradrenalina, o 
que apresenta dificuldades para essa hipótese. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
53 
 
 
Vias dopaminérgicas 
 
As vias dopaminérgicas, às vezes chamadas de projeções 
dopaminérgicas, são os conjuntos de neurônios de projeção no 
cérebro que sintetizam e liberam o neurotransmissor dopamina. 
Neurônios individuais nessas vias são chamados de neurônios da 
dopamina. Os neurônios da dopamina têm axônios que percorrem 
todo o comprimento do caminho. O somata dos neurônios produz 
as enzimas que sintetizam a dopamina e são então transmitidas 
pelos axônios projetados para seus destinos sinápticos, onde a 
maior parte da dopamina é produzida. Os corpos celulares dos 
nervos dopaminérgicos em áreas como a substância negra pars 
compacta tendem a ser pigmentados devido à presença do 
pigmento preto melanina. As vias dopaminérgicas estão 
envolvidas em muitas funções, como função executiva, 
aprendizado, recompensa, motivação e controle neuroendócrino. 
A disfunção dessas vias e núcleos pode estar envolvida em várias 
doenças e distúrbios, como a doença de Parkinson, transtorno do 
déficit de atenção e hiperatividade, dependência e síndrome das 
pernas inquietas (SPI). 
As vias dopaminérgicas que se projetam da substância negra pars 
compacta e da área tegmental ventral para o estriado (isto é, as 
vias nigrostriatal e mesolímbica, respectivamente) formam um 
componente de uma sequência de vias conhecida como loop 
cortico-basal dos gânglios-tálamo-cortical. Este método de 
classificação é usado no estudo de muitas doenças psiquiátricas. 
 
54 
 
O componente nigrostriatal da alça consiste no SNc, dando 
origem a vias inibitórias e excitatórias que vão do estriado ao 
globus pallidus, antes de seguir para o tálamo ou para o núcleo 
subtalâmico antes de ir para o tálamo. Os neurônios 
dopaminérgicos neste circuito aumentam a magnitude do disparo 
fásico em resposta a um erro de recompensa positivo, ou seja, 
quando a recompensa excede a recompensa esperada. Esses 
neurônios não diminuem o disparo fásico durante uma previsão 
de recompensa negativa (menos recompensa do que o 
esperado), levando à hipótese de que neurônios serotoninérgicos, 
em vez de dopaminérgicos, codificam a perda de recompensa. A 
atividade fásica da dopamina também aumenta durante as pistas 
que sinalizam eventos negativos; no entanto, a estimulação 
neuronal dopaminérgica ainda induz preferência de local, 
indicando seu principal papel na avaliação de um estímulo 
positivo. A partir desses achados, duas hipóteses foram 
desenvolvidas, quanto ao papel dos gânglios da base e dos 
circuitos da dopamina nigrostiatal na seleção de ações. O primeiro 
modelo sugere um "crítico" que codifica valor e um ator que 
codifica respostas a estímulos com base no valor percebido. No 
entanto, o segundo modelo propõe que as ações não se originam 
nos gânglios da base, e sim no córtex e são selecionadas pelos 
gânglios da base. Esse modelo propõe que a via direta controla o 
comportamento apropriado e a indireta suprime ações não 
adequadas à situação. Esse modelo propõe que o disparo 
dopaminérgico tônico aumenta a atividade da via direta, causando 
um viés na execução de ações mais rapidamente. 
 
55 
 
Pensa-se que esses modelos dos gânglios da base sejam 
relevantes para o estudo do TDAH, síndrome de Tourette, doença 
de Parkinson, esquizofrenia, TOC, e dependência. Por exemplo, 
supõe-se que a doença de Parkinson seja resultado de atividade 
inibitória excessiva da via, o que explica o movimento lento e 
déficits cognitivos, enquanto Tourettes é proposto como resultado 
de atividade excitatória excessiva, resultando nos tiques 
característicos de Tourettes. 
Pensa-se que as vias mesocorticolímbicas, como mencionado 
acima em relação aos gânglios da base, mediam a aprendizagem. 
Vários modelos foram propostos, no entanto, o dominante é o do 
aprendizado por diferenças temporais, no qual é feita uma 
previsão antes de uma recompensa e, posteriormente, um ajuste 
com base em um fator de aprendizado e rendimento da 
recompensa versus expectativa, levando a uma curva de 
aprendizado. 
A via mesocortical está envolvida principalmente na regulação das 
funções executivas (por exemplo, atenção, memória de trabalho, 
controle inibitório, planejamento etc.), por isso é particularmente 
relevante para o TDAH. O caminho mesolímbico regula saliência 
de incentivo, motivação, aprendizado por reforço e medo, entre 
outros processos cognitivos. A via mesolímbica está envolvida na 
cognição da motivação. A depleção de dopamina nessa via, ou 
lesões no local de origem, diminuem a extensão em que um 
animal está disposto a obter uma recompensa (por exemplo, o 
número de pressionadores de alavanca para nicotina ou tempo 
procurando comida). Drogas dopaminérgicas também são 
 
56 
 
capazes de aumentar a extensão que um animal está disposto a 
obter para obter uma recompensa, e a taxa de disparo de 
neurônios na via mesolímbica aumenta durante a antecipação da 
recompensa. A liberação da dopamina mesolímbica já foi 
considerada o mediador primário do prazer, mas agora acredita-
se que ela tenha apenas um papel menor na percepção do 
prazer. Doisestados hipotéticos de atividade do córtex pré-frontal, 
impulsionados pela atividade das vias D1 e D2, foram propostos; 
um estado acionado por D1 no qual existe uma barreira que 
permite alto nível de foco e um acionado por D2 permitindo a 
alternância de tarefas com uma barreira fraca, permitindo a 
entrada de mais informações. 
A área tegmentar ventral e a substância negra pars compacta 
recebem entradas de outros sistemas de neurotransmissores, 
incluindo entradas glutaminérgicas, entradas GABAérgicas, 
entradas colinérgicas e entradas de outros núcleos 
monoaminérgicos. O VTA contém receptores 5-HT1A que 
exercem efeitos bifásicos no disparo, com doses baixas de 
agonistas do receptor 5-HT1A, provocando um aumento na taxa 
de disparo e atividade suprimindo doses mais altas. Os receptores 
5-HT2A expressos nos neurônios dopaminérgicos aumentam a 
atividade, enquanto os receptores 5-HT2C provocam uma 
diminuição na atividade. A via mesolímbica, que se projeta do 
ATV para o núcleo accumbens, também é regulada pelos 
receptores muscarínicos de acetilcolina. Em particular, a ativação 
do receptor muscarínico de acetilcolina M2 e do receptor 
muscarínico de acetilcolina M4 inibe a liberação de dopamina, 
 
57 
 
enquanto a ativação do receptor muscarínico de acetilcolina M1 
aumenta a liberação de dopamina. As entradas GABAérgicas do 
estriado diminuem a atividade neuronal dopaminérgica, e as 
entradas glutaminérgicas de muitas áreas corticais e subcorticais 
aumentam a taxa de disparo dos neurônios dopaminérgicos. Os 
endocanabinóides também parecem ter um efeito modulador na 
liberação de dopamina dos neurônios que se projetam para fora 
do VTA e SNc. Os insumos noradrenérgicos derivados do locus 
coeruleus têm efeitos excitatórios e inibitórios nos neurônios 
dopaminérgicos que se projetam a partir do VTA e SNc. As 
entradas excitatórias orexinérgicas para a ATV se originam no 
hipotálamo lateral e podem regular o disparo inicial dos neurônios 
dopaminérgicos da ATV. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
58 
 
 
Capítulo 2 
A psicobiologia do medo 
 
egundo Ralph Adolphs (2013), da Divisão de Ciências 
Humanas e Sociais do Instituto de Tecnologia da 
Califórnia (EUA), você poderia estar em um estado de 
medo sem sentir medo? O medo é aplicável a espécies como 
ratos? E as moscas? E como você saberia? Os leigos não têm 
dificuldade em usar a palavra "medo" nas conversas cotidianas, 
mas são rapidamente surpreendidos por perguntas como essas. 
O mesmo acontece com psicólogos e biólogos. Apesar de uma 
explosão de descobertas recentes, estimuladas em grande parte 
pelo financiamento para ajudar a entender os transtornos de 
humor e ansiedade, o campo da pesquisa emocional está mais 
fragmentado do que nunca. Grande parte dessa fragmentação e 
grande parte da empolgação vem da natureza altamente 
interdisciplinar de como o medo está sendo investigado. Uma 
enxurrada de dados neurobiológicos veio de dois 
desenvolvimentos técnicos: ressonância magnética funcional 
(fMRI; aplicada a humanos) e optogenética (aplicada a 
camundongos). No entanto, os resultados dessas duas 
abordagens, juntamente com o trabalho ecológico e psicológico, 
não resultaram em nenhum consenso sobre como operacionalizar 
ou investigar o medo emocional. Vou rever este campo de uma 
perspectiva ampla e sugerir uma abordagem para investigar o 
S 
 
59 
 
medo que visa ir além dos debates e revigorar os estudos, 
retornando a algumas das raízes históricas. 
No início, precisamos de uma definição operacional de "medo". A 
abordagem que eu advogo é pragmática: o medo é uma variável 
interveniente entre conjuntos de estímulos dependentes do 
contexto e conjuntos de respostas comportamentais. Sua utilidade 
é explicativa, e pode-se ser agnóstico sobre qualquer 
correspondência com outros estados psicológicos, e muito menos 
neurobiológicos. Essa variável pode assumir um conjunto 
consistente de valores dentro de um indivíduo e diferir 
sistematicamente entre indivíduos, tornando-a candidata a um 
traço de personalidade. Pode estar ligado à variação no genótipo, 
pelo menos em parte, tornando-o candidato a um endofenótipo. 
 
 
Endofenótipo é um termo de epidemiologia genética usado 
para separar sintomas comportamentais em fenótipos mais 
estáveis, com uma clara conexão genética. O conceito foi 
cunhado por Bernard John e Kenneth R. Lewis em um artigo 
de 1966, tentando explicar a distribuição geográfica dos 
gafanhotos. Eles alegaram que a distribuição geográfica 
específica não poderia ser explicada pelo "exofenótipo" 
óbvio e externo dos gafanhotos, mas sim pelo seu 
"endofenótipo microscópico e interno". 
O próximo uso principal do termo foi na genética 
psiquiátrica, para preencher a lacuna entre a apresentação 
de sintomas de alto nível e a variabilidade genética de baixo 
nível, como polimorfismos de nucleotídeo único. Portanto, é 
mais aplicável a distúrbios mais hereditários, como 
transtorno bipolar e esquizofrenia. Desde então, o conceito 
se expandiu para muitos outros campos, como o estudo do 
TDAH, dependência, doença de Alzheimer, obesidade e 
fibrose cística. Alguns outros termos que têm um significado 
semelhante, mas não enfatizam a conexão genética, são 
"fenótipo intermediário", "marcador biológico", "característica 
subclínica", "marcador de vulnerabilidade" e "marcador 
cognitivo". A força de um endofenótipo é sua capacidade de 
 
60 
 
diferenciar entre possíveis diagnósticos que apresentam 
sintomas semelhantes. 
 
Vários recursos desse conceito de "medo" são importantes para 
enfatizar. Em primeiro lugar, é uma definição funcional: o medo é 
um estado central de um organismo (Quadro 1). Não se identifica 
com o sentimento consciente de ter medo, nem com 
comportamentos de medo, como gritar e fugir. É claro que ambos, 
sentimentos e comportamento, podem ser usados como evidência 
para um estado central de medo, mas a evidência para o estado 
não é o próprio estado. Em vez disso, o medo como estado 
central é o que causa a experiência consciente (em algumas 
espécies e sob certas condições) e o que causa os 
comportamentos de medo (novamente, os detalhes dependem, 
em certa medida, de espécies e circunstâncias). 
O medo, por sua vez, é causado por conjuntos particulares de 
estímulos (de maneira dependente do contexto). O medo é o que 
vincula conjuntos de estímulos a padrões de comportamentos. 
Diferentemente dos reflexos, esse vínculo no caso de uma 
emoção como o medo é muito mais flexível (portanto, todos os 
qualificadores entre parênteses neste parágrafo) e o estado pode 
existir por algum tempo após os estímulos elicitantes (dissociar o 
estado de medo dos estímulos elicitantes). , ao contrário dos 
reflexos). 
Especificar os conjuntos de estímulos que normalmente provocam 
medo e os conjuntos de respostas comportamentais, 
autonômicas, endócrinas e cognitivas causadas pelo medo é, 
obviamente, uma tarefa grande e complexa. É facilitada pelas 
 
61 
 
regularidades estatísticas no ambiente e pela continuidade 
filogenética. Existem conjuntos evoluídos de pacotes 
comportamentais para classes particulares de estímulos 
encontrados em um contexto específico no caso de ratos, como 
em humanos. Os ecologistas descobrem os pacotes de 
comportamentos e as classes de estímulos à medida que ocorrem 
em seu ambiente natural, os psicólogos tentam vincular seu 
processamento ao restante da cognição e os neurocientistas 
trabalham para descobrir como os estímulos podem ser ligados 
aos comportamentos pelo cérebro. 
 
Debates históricos e atuais 
 
As teorias da emoção têm uma história longa e quadriculada e 
permanecem questões perenes. Quantas emoções existem? As 
emoções são discretas ou dimensionais? Qual é a função deles? 
Quais são os únicos para os seres humanos? Historicamente, 
grande parte do trabalho foi realizado em filosofia e psicologia, 
com um foco