Erros inatos do metabolismo

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Mariana Makalu - UNIT P2
TUTORIA - Metabolismo 05 (Erros inatos do metabolismo)
Teste do pezinho: forma de diagnosticar precocemente seis doenças genéticas e congênitas
(fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, doença falciforme e outras hemoglobinopatias,
fibrose cística, deficiência de biotinidase e hiperplasia adrenal congênita). A família deve levar
o recém-nascido a uma unidade de saúde preferencialmente entre o 3° e o 5° dia de vida. A
escolha pelo pé foi feita por ser uma região bastante irrigada do corpo, o que facilita o acesso
ao sangue para a coleta da amostra. Em todo o mundo, a coleta do exame é realizada pela
punção no calcanhar.
Em 1990, com a publicação do Estatuto da Criança e do Adolescente, que ficou definido a
obrigatoriedade do acesso das crianças ao exame. “Os hospitais e demais estabelecimentos de
atenção à saúde de gestantes públicos e particulares são obrigados a proceder a exames visando o
diagnóstico e a terapêutica de anormalidades no metabolismo do recém-nascido, bem como
prestar orientações aos pais”, diz a Lei. O Estatuto foi responsável por formalizar para todos os
nascidos no Brasil, em todos os municípios, a possibilidade de fazer o Teste do Pezinho.
Doenças triadas no teste do pezinho:
Fenilcetonúria – É um dos erros inatos do metabolismo de herança genética. O defeito
metabólico gerado leva ao acúmulo do aminoácido Fenilalanina (FAL) no sangue. Sem o
diagnóstico precoce e do tratamento antes dos 3 meses de vida, a criança com Fenilcetonúria
apresenta um quadro clínico clássico, caracterizado por atraso global do desenvolvimento
neuropsicomotor (DNPM), deficiência mental, comportamento agitado ou padrão autista,
convulsões, alterações eletroencefalográficas e odor característico na urina.
Hipotireoidismo congênito – incapacidade da glândula tireóide do recém-nascido em produzir
quantidades adequadas de hormônios tireoideanos, que resulta numa redução generalizada
dos processos metabólicos. Sem o diagnóstico e tratamento precoce, a criança terá o
crescimento e desenvolvimento mental seriamente comprometidos. O tratamento da doença
consiste na reposição dos hormônios tireóideos deficitários, no caso, reposição de levotiroxina
sódica (hormônio sintético).
Doença falciforme e outras hemoglobinopatias – A Doença Falciforme (DF) é causada por
um defeito na estrutura da Hemoglobina, que leva as hemácias a assumirem forma de lua
minguante, quando exposta a determinadas condições como febre alta, baixa tensão de
oxigênio, infecções etc. As alterações genéticas na hemoglobina são transmitidas nas gerações.
O paciente afetado apresenta as seguintes alterações clínicas: anemia hemolítica, crises
vaso-oclusivas, crises de dor, insuficiência renal progressiva, acidente vascular cerebral, maior
susceptibilidade a infecções e sequestro esplênico. O ideal é que o tratamento seja iniciado
antes dos quatro meses de vida. As principais medidas preconizadas são: administração de
antibióticoterapia profilática (esquema especial de vacinação), suplementação com ácido
fólico, além do seguimento clínico especializado.
Fibrose cística – doença hereditária grave e afeta especialmente os pulmões e o pâncreas,
num processo obstrutivo causado pelo aumento da viscosidade do muco. Nos pulmões, esse
aumento na viscosidade bloqueia as vias aéreas propiciando a proliferação bacteriana, o que
leva à infecção crônica, à lesão pulmonar e ao óbito por disfunção respiratória. No pâncreas,
quando os ductos estão obstruídos pela secreção espessa, há uma perda de enzimas digestivas,
levando à má nutrição. Sintomas mais graves e complicações incluem a desnutrição, o diabetes,
a insuficiência hepática e a osteoporose. Dentre os demais sintomas podem estar incluídos:
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dificuldade de ganho de peso, problemas respiratórios, perda de sal pelo suor, dor abdominal
recorrente, icterícia prolongada, pancreatite recorrente, cirrose biliar e retardo no
desenvolvimento somático. O tratamento consiste em acompanhamento médico regular,
suporte dietético, utilização de enzimas pancreáticas, suplementação vitamínica (vitaminas A,
D, E, K) e fisioterapia respiratória. Quando em presença complicações infecciosas, está indicada
a antibióticoterapia de amplo espectro. Além do esquema vacinal habitual, as crianças devem
receber também imunização anti-pneumocócica e anti-hemófilos.
Hiperplasia adrenal congênita – um conjunto de síndromes transmitidas geneticamente, que
se caracterizam por diferentes deficiências enzimáticas na síntese dos esteroides adrenais. O
diagnóstico precoce e o tratamento adequado melhoram o padrão de crescimento podendo
normalizá-lo na maior parte dos casos. As manifestações clínicas na HAC dependem da enzima
envolvida e do grau de deficiência enzimática. O tratamento deve ser contínuo ao longo da
vida.
Deficiência de biotinidase – doença metabólica hereditária na qual há um defeito no
metabolismo da biotina. Clinicamente, manifesta-se a partir da sétima semana de vida com
distúrbios neurológicos e cutâneos tais como crises epiléticas, hipotonia, microcefalia, atraso
do desenvolvimento neuropsicomotor, alopecia e dermatite eczematóide. Nos pacientes com
diagnóstico tardio observam-se, distúrbios visuais, auditivos assim como atraso motor e de
linguagem. O tratamento medicamentoso: de biotina (vitamina) em doses diárias.
FENILCETONÚRIA: doença genética autossômica recessiva causada pela ausência, ou
diminuição, da atividade da enzima hepática fenilalanina hidroxilase (HPA), que metaboliza a
fenilalanina (phe) em tirosina. A ausência ou deficiência desta enzima impede a conversão
causando acúmulo de FAL no sangue e em outros tecidos Essa atividade enzimática deficiente
ocasiona uma hiperfenilalaninemia permanente, o que vai determinar lesões importantes, em
particular no sistema nervoso central, que culmina em retardo mental de intensidade variável,
mas sempre irreversível.
A PKU não está clinicamente presente ao nascimento, tornando-se evidente entre 3 e 6 meses
de vida do paciente quando, então já instalada, tem pior prognóstico.
A FNC é o mais frequente erro inato do metabolismo dos aminoácidos. O alto nível
sanguíneo leva à excreção urinária aumentada de FAL e de seus metabólitos, as fenilcetona -
fenilacetato e fenilactato. Aproximadamente 75% do catabolismo da FAL da dieta é realizado
via FAH, que catalisa sua conversão em tirosina. Na FNC, os níveis de FAL estão aumentados
enquanto os de tirosina são praticamente normais ou baixos. O cofator enzimático
tetra-hidrobiopterina (BH4) é necessário para a atividade da FAH e defeitos no seu
metabolismo são responsáveis por aproximadamente 2% dos casos de hiperfenilalaninemia
(HFA), definida pelo valor sanguíneo de FAL maior que 2 mg/dL
Níveis variados e crescentes de FAL podem ocorrer. O excesso é neurotóxico e leva a
defeitos no desenvolvimento neuromotor e neurocognitivo. O retardo mental é irreversível se
não diagnosticado e tratado em idade precoce
O mecanismo fisiológico responsável pelo retardo mental na HFA não está ainda bem
entendido, mas a FAL por si só parece ser o agente tóxico maior. O excesso de FAL interferiria
no crescimento cerebral, no processo de mielinização, na síntese dos neurotransmissores e no
desenvolvimento sináptico e dendrítico. O excesso de FAL inibe competitivamente o transporte
e a captação neuronal de outros aminoácidos cerebrais através da barreira hematoencefálica,
causando diminuição da concentração cerebral intracelular de tirosina e de 5-hidroxitriptofano,
limitando a produção de serotonina e das catecolaminas dopamina, noradrenalina e adrenalina,
além da melatonina.
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A variabilidade entre os fenilcetonúricos não depende apenas dos fatores genéticos;
fatores ambientais e estilos de vida diferentes, como a idade do início do tratamento e o grau
de controle da dieta, também contribuem para estas variações.
Os sinais e sintomas clínicos da fenilcetonúria aparecem entre 3 e 6 meses de idade, sendo
os mais frequentes:
● Vômitos;
● Eczema;
● Odor característico,mais evidente na urina, de rato ou de mofo;
● Microcefalia;
● Convulsões;
● Hipertonia muscular;
● Hiperatividade;
● Atraso do crescimento;
● Atraso ou involução do desenvolvimento neuropsicomotor.
Com o passar do tempo, a criança pode apresentar problemas de postura para sentar,
anormalidade da marcha, hiperatividade e distúrbios comportamentais. A fala e o
desenvolvimento intelectual vão se tornando bastante afetados. Pode haver também
comprometimento emocional, como depressão, e complicações neurológicas, como tremores,
espasticidade, ataxia e epilepsia que iniciam na infância e progridem na adolescência.
Diagnóstico laboratorial = O rastreamento neonatal é o modo mais eficaz de diagnosticar
FNC. A coleta de sangue deve ser feita a partir de 48 horas até o 5o dia do nascimento após
exposição a dieta protéica. Recém-nascidos com níveis elevados devem ser encaminhados
para avaliação diagnóstica, conforme recomenda o Programa Nacional de Triagem Neonatal do
Ministério da Saúde.
Os métodos laboratoriais utilizados para medir FAL são espectrometria de massa em
tandem, cromatografi a líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografi a gasosa e testes
enzimáticos e fl uorimétricos. Resultado positivo de rastreamento para HFA ocorre quando os
níveis de FAL estão acima do ponto de corte, ou seja, maior que 2 mg/dL (120 micromol/L) e
devem ser confi rmados por uma segunda análise dos aminoácidos FAL e tirosina
(quantitativa). Nos casos confi rmados, geralmente a razão FAL/tirosina é 3 ou mais. Nos
pacientes com FNC, a tirosina está diminuída, e a análise da urina mostra excreção aumentada
de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato
Tratamento = feito com o uso de dieta, que controla a ingestão de fenilalanina, mediante
proibição do uso de alimentos ricos em proteínas e regulação da ingestão de alimentos com
média e baixa quantidade proteica. Acrescenta-se, a esta dieta, um substituto proteico –
mistura de aminoácidos ou hidrolisado de proteína -, isento ou com pequena quantidade de
phe, para manter a oferta proteica diária, necessária ao crescimento e ao desenvolvimento do
paciente.
A phe continua a ser um aminoácido essencial ao fenilcetonúrico e o objetivo do
tratamento é continuar ofertando-o, mantendo-se, ao mesmo tempo as concentrações de
fenilalanina no sangue dentro dos limites recomendados, considerados não prejudiciais ao
sistema nervoso central. Estes limites variam com a faixa etária do indivíduo afetado.
A quantidade diária de phe que cada fenilcetonúrico poderá ingerir é individual, pois
cada paciente tem uma tolerância própria. As dosagens frequentes e as consultas periódicas
permitem o controle e os ajustes necessários na dieta para manter o aminoácido no sangue
dentro dos limites recomendados para a faixa etária do indivíduo.
Hiperfenilalaninemia transitória - hiperfenilalaninemia temporária. Em nosso meio está
relacionada, em primeiro lugar, com desmame precoce e uso de leite com maior quantidade de
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proteína, como por exemplo, o leite de vaca hiperfervido, sem a adição da água evaporada.
Pode, também, ser devido à prematuridade, desnutrição intra-útero e imaturidade hepática
própria do recém-nascido. Os erros dietéticos existentes são corrigidos, suplementam-se
vitaminas e minerais, quando necessário, e o paciente é mantido em dieta de acordo com o
recomendado para latentes normais, sem restrições.
Neste caso, preconiza-se consulta médica por seis meses, durante os quais as
concentrações de phe no sangue são monitoradas. O acompanhamento é necessário para que
se confirme a manutenção das concentrações normais de fenilalanina no sangue, ao se
introduzir, na dieta, alimentos ricos no aminoácido.
Se durante esse período as concentrações de phe no sangue se mantiverem menores
que 240 mcmol/L por, pelo menos, quatro exames consecutivos, o paciente recebe alta
definitiva do Serviço, com diagnóstico confirmado de hiperfenilalaninemia transitória (HPT).
Hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica (HPP-não PKU) - É uma hiperfenilalaninemia
persistente, em que as concentrações de phe não atingem 600 mcmol/L, mesmo estando o
paciente em dieta livre. Neste caso, é feita, apenas, adequação proteica da dieta, mantendo-se
100% da recomendação diária, não havendo necessidade de se usar substituto proteico.
As consultas no Serviço de Referência são agendadas conforme os resultados das
dosagens de fenilalanina e o acompanhamento é feito até os seis anos de idade, quando é
dada alta definitiva aos meninos.
As meninas devem retornar para controle das concentrações de fenilalanina no início
da adolescência (10 anos de idade), para prevenção de problemas em futuras gravidezes. A
hiperfenilalaninemia materna, durante a gestação, é potencialmente teratogênica, podendo
acometer o sistema nervoso central e o sistema cardiovascular do concepto, determinando o
quadro clínico da Síndrome da PKU materna, com microcefalia e retardo mental, em geral
graves e irreversíveis.
Fenilcetonúria - É também uma hiperfenilalaninemia persistente, em que as concentrações
sanguíneas de phe alcançam níveis iguais ou maiores que 600 mcmol/L (>10 mg/dL) quando o
indivíduo está em dieta livre. O tratamento é feito por toda a vida e objetiva o controle
adequado das concentrações de phe e a obtenção de uma vida saudável para o
fenilcetonúrico.
Alimentos PROIBIDOS: Contêm grandes quantidades de fenilalanina – não podem ser usados,
não importa a quantidade. Carnes de qualquer tipo, Ggãos: feijão, ervilha, grão de bico,
lentilha, soja, amendoim e qualquer produto que os contenha. Leite e qualquer derivado: queijo,
iogurte, coalhada, requeijão, doce de leite e qualquer produto que contenha leite (bolos, pães,
biscoitos). Outros: Ovos, nozes, gelatinas, farinha de trigo e de soja, alimentos industrializados
com grande quantidade de proteína, produtos dietéticos, adoçantes (aspartame).
Alimentos CONTROLADOS: Contêm quantidade moderada de fenilalanina. Massas e legumes:
arroz, batata doce, batata inglesa, inhame, cenoura, chuchu, abobrinha, moranga, etc.
Vegetais: almeirão, espinafre, acelga, tomate, etc. Frutas: maçã, mamão, abacaxi, pera,
laranja, jabuticaba, etc. Esses alimentos devem ser utilizados com consulta prévia à tabela
indicada pelo nutricionista, para cálculo da quantidade de fenilalanina ingerida pelo paciente.
Alimentos PERMITIDOS: Contêm muito pouca quantidade ou que não contêm fenilalanina.
Açúcar, algodão doce, balas de frutas e de gomas, pirulitos de frutas, picolés de frutas, café e
chás, farinha de mandioca e polvilho, gelatina vegetal feita com algas marinhas, geleia de
frutas, mel, groselha, limão, acerola, mostarda, óleo vegetal e pimenta, sucos de frutas
artificiais sem aspartame, refrigerantes comuns. Ainda que sejam permitidos, esses alimentos
não devem ser usados sem a orientação do nutricionista.
Alimentos ESPECIAIS - produzidos para pessoas com ingestão restrita de algum aminoácido,
neste caso, fenilalanina. São também denominados de hipoprotéicos. Podem ser
industrializados ou manipulados e são utilizados para diversificar o cardápio diário dos
pacientes. Os atualmente encontrados são farinha de trigo especial, substituto do ovo,
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macarrão, alguns tipos de pães, gelatina, alguns tipos de biscoitos e panetones. São,
entretanto, alimentos de custo elevado e de difícil acesso à maioria das famílias.
Exames de dosagem de fenilalanina - são realizadas a cada consulta. Pacientes maiores de
dois anos, cuja periodicidade de consultas é maior, deverão fazer o exame mensalmente,
mesmo se consultando a cada dois meses ou mais.