Farmacologia do Trato Gastrintestinal

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Farmacologia do Trato Gastrintestinal
· Caso clínico 
J.G.R, 22 anos, sexo masculino, estudante do 3º de medicina procura atendimento médico na UBS de sua cidade natal. Reclama de dispepsia e pirose (azia), principalmente após a ingestão de algum alimento. Relata que sente esses sintomas há 5 anos, desde quando foi morar sozinho para fazer cursinho pré-vestibular e sua alimentação piorou.
Anteriormente o sintoma se apresentava de forma esporádica, mas nos últimos 6 meses, a frequência e a intensidade dos episódios aumentaram. Atualmente apresenta episódios todos os dias da semana com piora após refeições volumosas e após deitar-se, além de ser acompanhada de regurgitação; que melhora sempre quando utiliza
Bicarbonato, sonrisal ou estomazil, porém em menos de 3 horas já começa a sentir piora novamente.
Refere que associado a esses sintomas, apresenta tosse seca e rouquidão. Nega náuseas, vômitos, diarreia, odinofagia, disfagia, hematêmese, perda ponderal e halitose.
Então, o médico da UBS apontou como principal suspeita a Doença do Refluxo Gastroesofágico. Como conduta, orientou o paciente a melhorar as condições nutricionais, Cimetidina 400mg, ao deitar e realizar uma Endoscopia Digestiva Alta com biópsia.
- Com o retorno das aulas práticas presenciais, J.G.R demorou a retornar a sua cidade para realizar o exame, retornando ao médico com os resultados dos exames após 4 meses. A Endoscopia Digestiva Alta apresentou esofagite erosiva grau B. Paciente relata controle dos sintomas, refere uso correto de medicamento e está tentando melhorar os hábitos
alimentares, evitando excessos e consumindo alimentos mais leves e saudáveis.
- Porém, relatou alguns incômodos, como mamas endurecidas e protuberantes.
- A partir do relato do paciente, o médico resolve trocar o tratamento para Omeprazol 40mg
por 4 semanas em jejum, reduzindo para 20mg por mais 8 semanas
- Por que a utilização de sonrisal, bicarbonato e estomazil promovia uma melhora dos sintomas de forma imediata, porém temporária no paciente? Pois só faz a neutralização quando se tem secreção do HCL
- Sobre o uso da Cimetidina:
 - Justifique a melhora dos sintomas através do mecanismo de ação;
 - Comente sobre a posologia (400mg ao deitar-se)
 - Explique os efeitos adversos
- Sobre o uso do Omeprazol:
 -Explique a sua utilização a partir do mecanismo de ação
 - Comente sobre a posologia (20mg em jejum): biodisponibilidade com a presença do alimento 
 - Qual a relação com distúrbios gástricos com a utilização crônica de IBP? Deficiência de vitaminas, redução da absorção de cálcio, aumento da incidência de doenças infecciosas, desenvolvimento de carcinomas 
· Fisiologia gastrintestinal 
· Além de sua principal função na digestão e absorção dos alimentos, o TGI é um dos principais sistemas endócrinos do corpo
· Possui sua própria rede neuronal integrativa, o sistema nervoso entérico, inervado também pelos plexos mioentérico e submucoso, que recebem fibras parassimpáticas e simpáticas 
· Além disso, o sistema nervoso entérico possui neurônios secretores de serotonina, purinas, oxido nítrico, histamina, Ach, gastrina
· As células parietais, no estômago, são estimuladas a secretar ácido por ação de:
· Gastrina (receptor de gastrina/CCK-B)
· Acetilcolina (receptor M3)
· Histamina (receptor H2)
· Além desses três hormônios, temos a ação das prostaglandinas
Quando se tem a presença do alimento tem a ativação das células G no estômago, ativadas em pH mais alto, a secretar gastrina, uma vez que a gastrina é liberada, cai na corrente sanguínea e se liga aos seus receptores nas células enterocromafins, que são estimuladas a liberar histamina, seus receptores se encontram nas células parietal, estimulando a secreção de ácido. Ademais, a acetilcolina, quando liberada, age sobre M3, liberando mais H+
Em jejum a gastrina está inibida
Uma vez que a histamina, Ach e gastrina se liga ocorre a ativação da bomba de prótons, aumenta o influxo de íons hidrogênio para a luz no estomago e a saída de potássio, em paralelo, temos a ação das prostaglandinas, que vão tentar inibir a bomba de prótons, além disso, estimula a produção de bicarbonato e muco 
A produção de bicarbonato acontece por meio da enzima anidrase carbônica 
· Distúrbios ácido-pépticos 
· Ocorre quando tem um desequilíbrio entre os fatores agressores e defensores 
· Refluxo gastresofágico, úlcera péptica (gástrica e duodenal) e lesão da mucosa relacionada com estresse 
· Lesões erosivas na mucosa, mais comuns de acontecerem no antro. Quando se tem um aumento da pressão do bolo alimentar, pode provocar lesões no duodeno ou esôfago 
· Causas de úlceras pépticas:
· Helicobacter pylori
· AINES
· Estresse
· Bebida alcoólica em excesso
· Tabagismo 
· Tumor 
· Causas de RGE
· Aumento do conteúdo gástrico (pressiona o esfíncter, fazendo com que ele se afrouxe) 
· Relaxamento do esfíncter esofágico
· Aumento do tônus do piloro
· Sintomas de RGE
· Pirose
· Eructações 
· Regurgitação 
· Alterações da voz (lesão do nervo laríngeo recorrente)
· Dificuldades de engolir
· Tosse 
· Para tratar esses distúrbios pode ser feita de duas formas: fármacos que reduzem a acidez intragástrica + fármacos que promovem a defesa da mucosa
Fármacos que reduzem a acidez intragástrica
· Antiácidos 
· Constituíram a base do tratamento da dispepsia até o advento dos anti-histamínicos H2 e inibidores da bomba de prótons 
· São os fármacos de venda livre mais consumidos no mundo no tratamento dos distúrbios ácido-pépticos 
· Ação mais local de neutralização 
· São bases fracas que, ao reagir com HCl são capazes de neutralizá-los, impedindo que o excesso de acido clorídrico produzido lesione a mucosa 
· A capacidade de neutralização depende da sua velocidade de dissolução (desintegrar e disponibilizar a base), hidrossolubilidade, taxa de reação com ácido e taxas de esvaziamento gástrico 
· A forma enfevercente acelera a velocidade de dissolução 
· Não adianta prevenir, tem que ingerir logo após 
· Bicarbonato de sódio 
· NaHCO3+ HCl = CO2+ NaCl
· Interage com o HCl de forma mais rápida 
· Distensão abdominal e eructações 
· Alcalose metabólica (em grandes concentrações) 
· Retenção de líquidos (devido a produção de NaCl)
· Carbonato de cálcio 
· CaCO3 + Hcl = CO2+CaCl2
· Menos solúvel: efeito mais tardio
· Outras indicações: deficiência de cálcio ou vitamina D
- Geralmente associa-se os dois acima
· Hidróxidos de Mg e Al
· Al(OH)₃ ou Mg(OH)2 + Hcl = H2O + MgCl2 ou AlCl3
· Não há produção de gás 
· Diarreia osmótica (magnésio) e constipação (alumínio): associação para equilibrar as ações 
· Devem ser administrados 1 hora depois de uma refeição. A neutralização ocorre por um período de até 2 horas 
· Podem afetar a absorção de outras medicações por causa de sua ligação ao fármaco ou do aumento do pH intragástrico 
· Não se devem ser administrados dentro de 2 horas após a ingestão de tetraciclinas, fluoroquinolonas, intraconazol e ferro 
· Antagonistas H2
· Inibem as ações da histamina em todos os receptores H2, porém sua principal aplicação clínica consiste na sua atuação como inibidores da secreção de ácido gástrico 
· Inibem a secreção gástrica estimulada pela histamina e pela gastrina principalmente
· Reduzem a secreção ácida basal (noturna-histamina) e estimulada por alimentos (histamina, gastrina e Ach), além de promoverem a cicatrização das úlceras duodenais 
· Fazer o uso a noite 
· Ex: cimetidina, ranitidina (mais potente, usada em doses menores) 
· Usos clínicos:
· DRGE: tratamento da pirose, dispepsia intermitente
· Profilaxia
· Esofagite erosiva – preferir IBP
· Úlcera péptica
· Geralmente são tratadas com IBP
· Supressão noturna de ácido permite cicatrização efetiva
· Precauções e efeitos adversos 
· Cimetidina: inibe a ligação da di-hidrotestosterona aos seus receptores e aumenta secreção de prolactina (ginecomastia, impotência sexual no homem e galactorreia em mulheres)
· Atravessam a placenta: não devem ser administrados a mulheres gravidas, a não ser que isso seja absolutamente necessário 
· São secretadosno leite materno 
· A infusão EV in bolus pode causar bradicardia e hipotensão: devem ser administradas durante 30 minutos 
· A cimetidina interfere em diversas vias hepáticas pelo citocromo P450: prolongam a meia vida de diversos fármacos 
· A ranitidina liga-se com uma afinidade 4 a 10 vezes menor às enzimas do citocromo, por isso são mais usadas 
· A ranitidina possui um produto da metabolização hepática, com caráter carcinogênico e, por isso, foi tirada de comercialização 
· Inibidores da bomba de prótons 
· Considerado o tratamento de primeira linha para distúrbios ácido-pépticos 
· Bases fracas administradas como pró-fármacos sob forma farmacêutica gastroresistente (para permitir a passagem para o intestino, onde será absorvido de forma mais rápida, devido a afinidade com o pH)
· Uso oral e injetável 
· Formulações extemporâneas (não são estáveis, devem ser feitos e administrados na hora) podem ser necessárias para pacientes com dificuldades na deglutição (crianças, em uso de SNE)
· Agem através da inibição irreversível da H/K ATPase (bomba de prótons) que constitui a etapa final na via da secreção ácida 
· Apesar de apresentarem meia-vida curta, a duração da inibição da secreção de acido alcança 24 horas, em virtude da inativação irreversível da bomba de prótons 
· Platô de efeito: 3 a 4 dias 
· Biodisponibilidade de todos IBP`s é reduzida a aprox. 50% na presença de alimentos à 30 min a 1h antes do desjejum.
· Sofrem rápido metabolismo hepático e sistêmico de 1ª passagem
· Depuração renal insignificante (não é necessário alterar a dose em pacientes com IR)
· EX: omeprazol, pantoprazol, lasoprazol 
· Usos clínicos 
· DRGE: tratamento de 1º linha
· Úlcera: H. pylori
· Precauções e efeitos adversos
· Uso crônico leva a redução da absorção de vitamina B12 e ferro: anemia megaloblástica e ferropriva
· Redução de cálcio, inibição da função dos osteoclastos: risco de fraturas em pacientes com fatores de risco – idosos (monitorar densidade óssea) 
· Os IBP não são teratogênicos em modelos animais, entretanto, a sua segurança durante a gravidez ainda não foi estabelecida
· Infecções respiratórias e entéricas: a redução da acidez pode propiciar alguns microrganismos 
· Aumento dos níveis séricos de gastrina: a elevação dos níveis séricos de gastrina estimula a hiperplasia das células ECL e das parietais- carcinomas
· Hipocloridria crônica: metaplasia intestinal, disbiose 
· Interações medicamentosas 
Fármacos protetores da mucosa
· Sucralfato 
· É um sal de sacarose complexado com hidróxido de alumínio sulfatado. Em água ou soluções acidas, forma uma pasta viscosa e de consistência firme, que se liga seletivamente as úlceras e erosões por um período de até 6 horas 
· Funciona como barreira física, é um sal que quando diluído em ph ácido, atua como barreira física, tendo afinidade por úlceras 
· Mecanismo de ação é ainda incerto 
· Barreira física: sua carga negativa liga-se a proteínas de carga positiva na base das úlceras ou das erosões, formando um filme que restringe qualquer lesão caustica adicional 
· Estimula a secreção de prostaglandinas e de bicarbonato pela mucosa 
· Administração a cada 6 horas, sempre 1 hora antes das refeições 
· Possui uso limitado, usado no tratamento agudo 
· Análogo das prostaglandinas 
· O misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina EI que foi previamente desenvolvido para tratamento e prevenção de úlcera gástrica, com ação protetora ao induzir a secreção de bicarbonato e produção de muco
· Começou a ser vendido com o nome de Cytotec e, posteriormente, seu uso foi contraindicado na gravidez, pois uma de suas reações adversas é a capacidade de provocar aborto 
· Droga ocitótica: estimula contração uterina e o alargamento do colo 
· Ocupa um lugar de destaque entre as alternativas de métodos de preparo cervical e indução do parto, quando a continuidade da gravidez significa risco para a mãe e/ou para o feto 
· Devido a utilização indevida, seu uso para tratamento de úlceras foi descontinuado e sua utilização limitada a hospitais e clínicas, tendo sua venda livre proibida 
Fármacos que modulam a motilidade gastrintestinal
· Sistema nervoso entérico 
· “Cérebro localizado no TGI, sendo uma forma eficiente de deslocamento do controle visceral do SNC para SNE.
· Plexo mioentérico: controle sobre a motilidade do trato digestivo.
· Plexo submucoso regulação do fluxo sanguíneo gastrointestinal e controle da função das células epiteliais.
· Principal Neurotransmissor: Serotonina (80-90% da SER é produzida pelas células enterocromafins do TGI) - 5HT3 e 5HT4
· Acetilcolina – contração do músculo liso (M3)
· Dopamina – relaxamento musculo liso (D2)
· Agentes procinéticos (retomar a motilidade ao normal) 
· Inibidores da acetilcolinesterase 
· São utilizados em condições muito especificas 
· Atuam inibindo a enzima responsável pela degradação Ach aumentam o esvaziamento gástrico, do intestino delgado e do colón 
· Neostigmina: tratamento de pacientes hospitalizados com pseudobstrução colônica aguda ou síndrome de Ogilvie – é uma forma de abdome agudo obstrutivo no qual não se identifica um ponto mecânico de obstrução. Os sintomas obstrutivos decorrem de um mau funcionamento da musculatura lisa do intestino (e prejuízo da peristalse)
· A administração de 2 mg resulta em evacuação colônica imediata de flato e fezes na maioria dos pacientes
· Efeitos adversos: salivação excessiva, náuseas, vômitos, diarreia e bradicardia 
· Antagonistas dos receptores D2 (aumenta a ação colinérgica) 
· A ativação de dopamina (relaxamento da musculatura lisa) inibe a estimulação colinérgica do músculo liso à aumentam a amplitude peristáltica do esôfago, elevam a pressão do esfíncter esofágico inferior e aceleram o esvaziamento gástrico;
· Não exercem efeito sobre a motilidade do intestino delgado ou do cólon.
· Também bloqueiam os receptores D2 na zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo (área postrema) à ação anti-naúsea e antiemético
· EX: Metoclopramida (plasil), bromoprida, domperidona 
· Usos clínicos 
· DRGE: associados aos antissecretores em casos de pacientes com regurgitação ou pirose refrataria. Não se mostram efetivos para pacientes com esofagite erosiva
· Esvaziamento gástrico tardio: relacionado a distúrbios pós cirúrgicos, gastroparesias 
· Prevenção dos vômitos (se atuar sobre receptores D2 centrais)
· Dispepsia não ulcerosa 
· Estimulação da lactação pós-parto: antagonismo de receptores inibitórios de dopamina na via tuberoinfundibular (secreção de prolactina) 
· A domperidona é usada mais no refluxo pois o seu efeito local é maior e causa menos efeitos adversos 
· Efeitos adversos 
· Síndrome extrapiramidal: antagonismo dopamina na via nigroestriatal aumenta a ação da Ach, pode levar a discinesia e bradicinesia 
· Hiperprolactinemia: antagonismo de receptores na via tuberoinfundibular 
· Inquietação, agitação, sonolência: ações adrenérgicas dopamina se liga aos receptores adrenérgicos
Laxativos
· Osmóticos 
· São compostos solúveis, porém não absorvíveis, que resultam em aumento da liquefação das fezes, devido a um aumento obrigatório da água fecal.
· Açucares ou sais não absorvíveis 
· Tratamento da constipação aguda ou prevenção da constipação crônica.
· Purgativos em doses altas – aumento de água na porção distal do intestino delgado e do cólon resulta em grande volume de fezes liquidas, seguido de evacuação intestinal.
· EX: Lactulose, Hidróxido de Magnésio, Sorbitol
· Polietilenoglicol balanceado (PEG)
· Limpeza colônica completa antes de procedimentos endoscópicos gastrintestinais.
· Solução isotônica contendo um açúcar não absorvível e osmoticamente ativo.
· não provoca cólicas ou flatulência significativas.
· EX: PEG 4000
· Estimulantes 
· Induzem evacuação por meio da estimulação direta do SNE e a secreção colônica de eletrólitos e líquido 
· O uso prolongado pode resultar em dependência e destruição do plexo mioentérico, com consequente atonia e dilatação do colón 
· Derivados da antraquinona 
· Compostos naturais: Sene, cascara sagrada,aloe
· Pigmentação castanha do cólon: melanose do cólon
· Carcinogenicidade 
· Derivados do difenilmetano 
· Bisacodil (lacto-purga)
· Tratamento da constipação intestinal aguda e crônica, limpeza colônica antes da colonoscopia 
· Formadores de massa
· Coloides hidrofílico não digeríveis que absorvem água, formando um gel emoliente e volumoso, que provoca distensão do cólon e promove peristalse (distensão abdominal e flatulência)
· Psilio, meticelulose: fibras vegetais
· Policarvofila: fibras sintéticas 
· Surfactantes
· Amolecem o material fecal, permitindo a penetração de água e lipídeos 
· Docusato, glicerina, óleo mineral
· O uso em longo prazo pode comprometer a absorção das vitaminas lipossolúveis 
· Ativadores dos canais Cl
· É um derivado do acido prostanoico que tem como função estimular o canal de cloreto tipo 2 (CIC-2) no intestino delgado. Isso aumenta a secreção de líquido rico em cloreto no intestino, o que estimula a motilidade intestinal e diminui o tempo de trânsito intestinal – Lubiprostona 
· Pode provocar náuseas em até 30% dos pacientes, devido ao esvaziamento gástrico tardio
· Categoria C para gravidez, devido a um aumento da perda fetal em cobaias 
· Uso na constipação intestinal crônica e na síndrome do intestino irritável com constipação predominante 
· Agonistas 5HT4
· A estimulação dos receptores de 5HT4 na submucosa intensifica a liberação dos neurotransmissores, promovendo o reflexo peristáltico 
· Tegaserode é um fármaco agonista parcial dos receptores 5HT4 da serotonina. Tem como principais funções agir contra os efeitos da constipação intestinal crônica e síndrome do cólon irritável 
Antidiarreicos
· Agonistas opioides 
· Loperamida: ação opioide periférica 
· Inibição dos nervos colinérgicos pré-sinápticos nos plexos submucoso e mioentérico aumento do tempo do trânsito intestinal e absorção da água fecal
· Resinas
· Diarreia relacionada a má absorção de sais biliares (Doença de Crohn)
· Ex: colestiramina 
· Efeitos adversos: distensão, flatulência, constipação intestinal e impactação fecal
· Análogo da somatostatina
· Octreotida: regulador endócrino 
· Reduz secreção gástrica, motilidade, contração da vesícula biliar, fluxo sanguíneo portal e esplênico 
· Usos: inibição efeito tumores endócrinos, diarreia na AIDS, síndrome do esvaziamento rápido 
Antieméticos
· Fontes no SNC que coordena o complexo ato do vomito 
· “zona de gatilho quimiorreceptora” ou área postrema: rica em receptores D2 e receptores opioides e, possivelmente, receptores 5HT3 de serotonina e receptores NKI
· Sistema vestibular: importante na cinetose. É rico em receptores MI muscarínicos e HI histamínicos 
· Nervos aferentes vagais e espinais TGI: ricos em receptores 5HT3. A irritação da mucosa por quimioterapia, radio, distensão ou gastrenterite infecciosa determina a liberação de 5HT estimula o influxo aferente vagal para o centro do vomito e a zona de gatilho quimiorreceptora
· Antagonistas 5HT3
· Potente antiemético 
· Inibem de forma seletiva os receptores 5HT3 no centro do vomito, na área postrema e nos nervos aferentes espinais e vagais intestinais 
· Meia vida de 4-9 horas: via oral ou injetável 
· Ondasetrona (vonau)
· Usos clínicos: vômitos relacionados a estimulação vagal (quimio, radio, pós cirúrgico)
· Não exercem efeitos sobre a motilidade esofágica ou gástrica, mas podem retardar o trânsito intestinal constipação 
· Antagonistas dos receptores de neurocinina I (NKI)
· Bloqueio central de receptores NKI na área postrema 
· Não tem nenhuma afinidade pelos receptores de serotonina, dopamina ou corticosteroides 
· Neurocinina: neuromodulador neuropeptídio que facilita processos inflamatórios, vomito, ansiedade e nocicepção 
· Aprepitanto 
· Prevenção dos vômitos tardios e agudos em consequência de esquemas quimioterápicos muito emetogênicos. Terapia combinada (aprepitanto, antagonista dos receptores 5HT3 e dexametasona)
· O aprepitanto pode estar associado a fadiga, tontura e diarreia 
· Antagonistas D2
· Metoclopramida, bromoprida 
· Bloqueio dos receptores D2 na zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo (área postrema) ação anti-naúsea e antiemético 
· Bromoprida: menos tendência a atravessar a barreira hematoencefálica: menos efeitos extrapiramidais
· Anti-histamínicos H1
· Inibe sinais histaminérgicos do núcleo vestibular para o centro do vomito no bulbo 
· Os anti-H1 de primeira geração mostram-se eficazes como agentes antieméticos 
· Prometazina 
· Dimenidrinato 
· Meclizina (mais seletivo)
· Anticolinérgicos 
· Escopolamina 
· Antagonismo de M3 (musculo liso) e MI (sistema vestibular)
· Um dos melhores agentes para a prevenção da cinetose 
· Apresenta uma incidência muito alta de efeitos anticolinérgicos quando administrada por via oral ou parenteral (taquicardia, xerostomia)