Farmacologia da analgesia

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Farmacologia da analgesia Paula Chirico Cancella
· Dor
· Pode ser classificada de quatro maneiras:
· Fisiológica: percepção de um estímulo nocivo que tem como objetivo a proteção. É quando ela é proporcional ao estímulo gerado 
· Inflamatória: quando o estímulo deixa de ser físico (mecânico, térmico) e passa a ser químico também, devido a liberação de mediadores; não sendo proporcional ao estímulo 
· Neuropática: são dores que por mais que o estímulo não exista naquele momento a dor continua aparecendo. 
· Disfuncional: atrapalham as atividades diárias 
· Fisiologia da dor 
· Transdução: ponto de partida, lá no estímulo periférico que promove uma despolarização dessa célula e a liberação de neurotransmissores que vão atuar em seus receptores 
· Está diretamente ligada a despolarização da célula, ou seja, canais de sódio e de cálcio 
· Transmissão: condução desses sinal até o córtex cerebral, por meio dos neurotransmissores (glutamato, adrenalina)
· Precisa de fibras para ocorrer. A fibra A é responsável pela condução rápida e a fibra C pela condução lenta (desmielinizadas) 
· Regulação inibitória e descendente: faz com que ele não se expanda, se amplifique. Ocorre a partir de neurotransmissores inibitórios (GABA, noradrenalina, peptídeos opioides, serotonina), que vão controlar o estímulo doloroso que está chegando 
· Ex: um politraumatizado, no momento inicial, não sente dor, por essa regulação inibitória está muito ativada 
· Transdução sensorial
· Acontece a partir de um estímulo químico, mecânico ou térmico, que vão permitir um influxo de sódio e cálcio, fazendo com que haja um potencial de ação e a informação segue caminho 
· Transmissão 
· Um potencial de ação que se inicia na periferia ativa os canais de cálcio, resultando em influxo de cálcio e liberação subsequente das vesículas sinápticas
· A estimulação dos receptores de glutamato inotrópicos leva a uma despolarização pós-sináptica rápida, enquanto a ativação de outros receptores moduladores medeia uma despolarização mais lenta 
· Regulação inibitória local e descendente 
· A norepinefrina, o GABA e os opioides, que são liberados por neurônios inibitórios descendentes e/ou de circuito local, atuam em nível tanto pré-sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a neurotransmissão. A inibição pré-sináptica é mediada pela atividade reduzida dos canais de cálcio sensíveis à voltagem, enquanto a inibição pós-sináptica é mediada principalmente pelo aumento do influxo de cloreto e efluxo de potássio (limita o impulso que já começou)
· Peptídeos opioides: toda vez que se tem ação dos opioides fisiológicos gera-se uma analgesia. 
· A ação analgésica acontece mais nos receptores M (mi) e os efeitos adversos quando atuam sobre delta e capa 
· Diminuem a condutância de cálcio pré-sináptico
· Aumentam a condutância de potássio pós-sináptico (aumenta hiperpolarização e limita o potencial)
· Reduzem a atividade da Adenilil ciclase 
· Tratamento da dor
· O tratamento ideal da dor deve-se basear na identificação e na atuação específica sobre os mecanismos precisos da dor, bem como na normalização da sensibilidade anormal à dor, aquele que está sendo o agente etiológico 
· Não adianta somente usar analgésicos se o estímulo ainda continua, muitas vezes é fácil identificar outras não. 
Agonistas opioides
· Introdução 
· Os opioides são analgésicos muito potentes, assim, por serem muito potentes, seus efeitos adversos também são. 
· Principal classe de fármacos empregada no controle agudo da dor moderada a intensa (lesão ou inflamação) e da dor maligna (crônica)
· Morfina, codeína- agonistas naturais (opiaceos)
· A codeína ao ser metabolizada se torna morfina
· Agonistas sintéticos- fentanil (muito mais potente que a morfina), metadona (meia vida muito longa, pois fica depositada no tecido adiposo) 
· A metadona é utilizada no tratamento da dependência química, uma vez que possui, a meia vida muito longa, assim pode-se espaçar a dosagem 
· Os locais de ação analgésica incluem cérebro, tronco encefálico, medula espinal e terminações nervosas periféricas aferentes primarias 
· Desde que surgiu os cuidados paliativos, tem-se usado os opioides de maneira crônica
· Farmacocinética 
· Podem ser administrados por diversas vias, pensando no uso crônico nos cuidados paliativos 
· Intenso metabolismo de primeira passagem 
· O uso oral não cessa a dor como por via parenteral 
· São altamente lipofílicos, fazendo com que tenham a meia vida muito longa 
· É metabolizado principalmente pelo metabolismo hepático (CYP 450) e pelas esterases plasmáticas. 
· Um dos mecanismos de tolerância é explicado pela performance dessas enzimas que se tornam cada vez mais fortes 
· São eliminados pelos rins, dessa forma, é preciso ter cuidado ao usar em pacientes com insuficiência renal 
· Mecanismo de ação 
· Ativação dos opioides M (mi): 
· Pré-sináptica fecham os canais de cálcio regulados por voltagem e, portanto, reduzem a liberação de neurotransmissores 
· Pós-sináptica: abrem os canais de potássio e hiperpolarizam e, portanto, inibem os neurônios pós-sinápticos (fazendo com que não ocorra a propagação do impulso nervoso)
· Efeitos adversos e toxicidade 
· Hipotensão: redução tônus simpático, liberação de histamina (morfina) – hipotensão ortostática; bradicardia 
· Depressão respiratória: diminuem a atividade respiratória do tronco encefálico (aumento de PCO2) – um dos principais efeitos adversos
· Faz uma inibição do centro respiratório, assim, altas concentrações de CO2 não são capazes de aumentar a frequência respiratória, fazendo com que ocorra a deficiência respiratória 
· Náuseas, vômitos e constipação intestinal – atuação sobre receptores na zona quimiorreceptora bulbar e no trato gastrintestinal 
· Urgência (aumento do tônus da musculatura lisa) e retenção urinária (ativação ADH)
· Sedação, confusão, tontura, euforia e mioclonia (ação dos opioides sobre os receptores GABA). Rigidez do tronco (supraspinal) – é um agente inibitório central 
· Tolerância medicamentosa; hiperalgesia, dependência química, uso abusivo 
· A toxicidade vem a partir da tolerância 
· Relacionada com o metabolismo hepático 
· Após a ativação dos receptores opioides ocorre a endocitose para que ocorra a produção de novos receptores. Ao utilizar mais vezes é como se não conseguisse recuperar aqueles receptores que sofreram endocitose a tempo, fazendo com que tenha menos receptores disponíveis, levando a diminuição do efeito e a busca por doses maiores 
· Usos clínicos 
· Analgesia 
· Dor aguda e intensa 
· Dor relacionada a doenças terminais (cuidados paliativos) 
· Tosse e diarreia
· Uso substituído por agentes mais específicos 
· Diminui a motilidade do TGI 
· Edema agudo de pulmão 
· Associado a ICVE – alternativa de tratamento
· Redução da ansiedade, do tônus venoso e da resistência periférica 
· Anestesia 
· Situações pré anestésicas 
· Adjuvantes anestésicos
· Analgésicos regionais 
 
· Contraindicações e precauções 
· TCE
· A retenção de CO2 causada pela depressão respiratória resulta em vasodilatação cerebral (pressão intracraniana) 
· Gestação 
· O feto pode se tornar fisicamente dependente in útero e manifestar sintomas de abstinência no início do período pós-parto
· Comprometimento pulmonar 
· As propriedades depressoras podem levar a insuficiência respiratória aguda 
· Comprometimento hepático e renal 
· A meia-vida desses fármacos encontra-se prolongada – toxicidade 
· Representantes 
· Fenantrenos 
· Morfina
· Heroína
· Oximorfona 
· Codeína 
· Fenilptilaminas 
· Metadona 
· Fenilpiperidinas 
· Fentanilas 
· Petidina 
· Morfina 
· Agonista opioide 
· Considerada o opioide de referência, com o qual os demais são comparados
· Metabolização hepática – M3G – inativo M6G – ativo – efeito analgésico (seu metabolito) 
· Eliminação renal – cautela em pacientes com IR – toxicidade 
· Administrada por diversas vias e por várias formas farmacêuticas 
· Codeína 
· Agonista dos receptores opioides de ocorrência natural 
· Menos potente que a morfina, utilizadas também para outros fins:antitussígeno e antidiarreico 
· Ação analgésica: desmetilação hepática em morfina, que apresenta atividade agonista M (mi) maior 
· Oxicodona e hidrocodona: composto semissintético análogo da codeína considerado mais efetivo 
· Associado muitas vezes com paracetamol para obter uma ação sinérgica 
· Metadona (fenilptilamina) 
· Agonista sintético 
· Analgésico potente: agonista opioide + antagonista NMDA – receptor de glutamato- (10 a 20% superior a morfina)
· Meia-vida longa + lipofílica que a morfina 
· Administração repetida prolonga ainda mais o tempo de meia vida
· Por isso é usada para tratar dependência química 
· Como o seu efeito é prolongado é possível fazer um desmame do uso 
· Tolerância e dependência mais lenta, sintomas de abstinência mais leves
· Efeitos adversos: depressão respiratória e prolongamento intervalo QT
· Dor crônica em pacientes oncológicos terminais (refratários a morfina)
· Fentanil 
· Agonista sintético 
· Ação curta (modulada): 75 a 100x mais potente que a morfina 
· Muito utilizado para induzir o coma 
· Além de potente analgésico é também adjuvante anestésico 
· É biodisponível em diversas formas farmacêuticas 
· Considerado o opioide que mais mata por overdose nos EUA
· Sufetanil: mais potente
· Remifentanil: possibilita uma equivalência precisa de sua dose com a resposta clínica
· Meperidina, petidina, dolantina
· Eficácia semelhante à da morfina, porém menos potente 
· Associado a quadros de disforia (metabólito tóxico – norpetidina)
· Relacionado a dependência química entre profissionais da saúde (máfia do jaleco branco)
· Efeitos antimuscarínicos: taquicardia 
· Muito utilizado no tratamento da dor crônica no paciente oncológico 
· Tramadol 
· Mecanismo de ação exclusivo e triplo: IRSN e considerado um pró fármaco com ação opioide 
· Eficácia maior com acúmulos de meia vida 
· Reduz o limiar convulsivo em pacientes tanto com, quanto sem um transtorno convulsivo pré-existente (serotonina)
· Associação contraindicada: bupropiona 
· Libera muita serotonina que pode gerar uma síndrome com convulsão, taquicardia, PCR. Então toda vez que tem uma descarga muito alta de serotonina isso pode acontecer. Assim, o tramadol age inibindo a recaptação de serotonina, e a bupropiona também, vai aumentar muito a serotonina 
· Buprenorfina, nalbufina 
· Buprenorfina: produz analgesia inferior à da morfina, porém com sintomas de euforia mais discretos (agonista parcial + antagonista d e k) – intoxicação de opioides potentes 
· Nalbufina: analgésicos efetivos, todavia, também estão associados a disforia psicológica indesejável (agonista k + antagonista parcial M-mi-) 
· Nalaxona: utilizados para reverter os efeitos adversos potencialmente fatais da administração de opioides, especificamente a depressão respiratória (via parenteral)· Antagonistas opioides (antídotos) 
· Naltrexona: administrado por via oral, é principalmente usado em condições ambulatoriais, geralmente para a desintoxicação de indivíduos dependentes de opioides, alcoolismo e compulsão alimentar