Aula - Anticoagulantes

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Andrews Marques do Nascimento
Química Farmacêutica
Anticoagulantes
Introdução
• Coagulação
Hemostasia
• Trombose 
Processo patológico
Hemostasia
Fatores 
pró-coagulantes 
Fatores 
anticoagulantes 
Fibrinolíticos 
Anticoagulantes
O que pode acontecer?
Infarto Agudo do Miocárdio 
AVC
Embolia pulmonar
Anticoagulantes
Diversos distúrbios 
cardiovasculares, como:
• infarto do miocárdio, 
• embolismo pulmonar, 
• doença vascular cerebral, 
• doença vascular periférica e 
trombose venosa. 
Utilização:
Fisiologia da Hemostasia
1. Vasoconstrição Localizada
2. Hemostasia Primária
3. Hemostasia Secundária (cascata de coagulação)
4. Resolução
Anticoagulantes
Fisiologia da Hemostasia
Vasoconstrição Localizada1
Vasoconstrição reflexa
Liberação de Endotelina
Vasoconstrictor potente
Lesão Vascular
Anticoagulantes
Fisiologia da Hemostasia
Hemostasia Primária (rápida) 2
Ativação das plaquetas
(Mudança na forma)
Liberação dos Granulos
ADP
(ativação)
TXA2
Formação do Tampão 
Hemostático Primário
Colágeno
Fator de von Willebrand
ADP, Ca2+, ATP, serotonina, FvW
e fator plaquetário
Fisiologia da Hemostasia
Hemostasia Primária2
Aderência das Plaquetas Liberação dos Grânulos das Plaquetas
Fisiologia da Hemostasia
Hemostasia Secundária (cascata de coagulação)3
Fisiologia da Hemostasia
Hemostasia Secundária (cascata de coagulação)
A trombina é uma enzima multifuncional que atua na cascata da coagulação de quatro
maneiras importantes:
(1) converte a proteína plasmática solúvel fibrinogênio em fibrina que, a seguir, forma
longas fibras poliméricas insolúveis;
(2) ativa o fator XIII, que se liga aos polímeros de fibrina de forma cruzada, produzindo
uma rede ou coágulo altamente estável;
(3) amplifica a cascata da coagulação ao catalisar a ativação dos fatores VIII e VII por
retroalimentação;
(4) ativa poderosamente as plaquetas, causando liberação dos grânulos, agregação
plaquetária e geração de micropartículas derivadas das plaquetas.
Fisiologia da Hemostasia
• Ocorre ativação do endotélio vizinho a lesão;
• Tentativa de manter o coagulo no foco da lesão vascular.
• Manter o tamanho da tampão hemostático, para que não obstrua o vaso.
Fatores anticoagulantes:
1. Prostaciclina (PGI2) –
2. Antitrombina III –
3. Proteínas C e S -
4. Inibidor da via do fator Tecidual (TFPI) –
5. Ativador do plasminogênio do tipo tecidual (t-PA) –
Resolução4
Vasodilatador e antiagregante
inibe trombina e fatores da coagulação
inativam fatores da coagulação (trombomodulina)
não ativa a cascata de coagulação
aumenta plasmina
Anticoagulantes
Fisiologia da Hemostasia
1. Vasoconstrição Localizada
2. Hemostasia Primária
3. Hemostasia Secundária (cascata de coagulação)
4. Resolução
Anticoagulantes
Terapia Antitrombótica
Trombogênese Terapia
Lesão endotelial
Adesão e ativação de plaquetária
Formação de trombina e fibrina
Formação de plasmina e fibrinólise
Redução dos fatores de risco
Antiplaquetário
Anticoagulante
Fibrinolítico
Anticoagulantes
Terapia Antitrombótica
Anticoagulantes
Anticoagulantes
1. Heparinas e heparinóides
2. Derivados de cumarina
3. Derivados de indandiona
4. Agentes diversos
Impedir a formação do tampão estável (fibrina)
Anticoagulantes
Os anticoagulantes são agentes que prolongam o tempo de coagulação do sangue. 
Anticoagulantes
Heparinas e heparinóides1
Anticoagulantes
Os principais membros desta classe são: 
• apolato sódico,
• galactopolissulfato sódico, 
• heparina sódica, 
• heparinato cálcico,
• heparinato de etamifiuna, 
• hirudina, 
• iodoeparinato sódico, 
• manopolissulfato sódico,
• metilgalactopolissulfato de cálcio e sódio, 
• polissulfato de mucopolissacarídeo, 
• sulfato de glusaglicano, 
• sulfato de quitina, 
• sulfato de xilano, 
• sulfato sódico de dextrano, 
• sulfato sódico de polietileno, 
• xilampolissulfato sódico. 
Anticoagulantes
Heparinas e heparinóides1
Anticoagulantes
A heparina é isolada de diversas fontes (bovina, suína → Fígado e pulmões), contudo sua constituição não é sempre 
a mesma. 
Já foram separados por eletroforese 2 frações distintas: a α-heparina e a β-heparina.
É um mucopolissacarídio sulfatado, consistindo de 
porções alternadas de ácido D-glicurônico e 2-
amino-2-desoxi-D-glicose, formando unidades 
dissacarídicas.
É comercializada como sal sódico ou solução. 
Unidades dissacarídicas são usadas para a estocagem de sangue. 
Anticoagulantes
Heparina não-fracionada
(1000 a 2000 vezes mais atividade com a heparina)
Anticoagulantes
Anticoagulantes
Heparina baixo peso molecular
Fragmentada: enoxaparina, dalteparina
Pentapeptídeo sintético: fondapatinux (trombose venosa) seletivo
Anticoagulantes
Anticoagulantes
Heparinóides
Os heparinóides são obtidos a partir da heparina por meio de reações tais como:
• oxidação, 
• hidrólise 
• e condensação. 
Anticoagulantes
Outros heparinóides devem o nome à sua semelhança estrutural com a heparina. 
Devido aos seus grupos fortemente ácidos, a heparina e os heparinóides
são rapidamente neutralizados por compostos de natureza básica,
perdendo assim sua capacidade anticoagulante.
Anticoagulantes
Heparinóides
Anticoagulantes
Anticoagulantes
Inibidores da vitamina K3
Descobertos na década de 1920 → trevo doce e hemorragia no gado nos EUA →
bishidroxicumarina
1948 → warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation) →inicialmente como raticida 
(tentativa de suicídio, em uma dose de 567 mg)
Varfarina é o mais utilizado →Marevan®
Anticoagulantes
Inibidores da vitamina K3
Mecanismo de ação:
Impedem a formação de alguns fatores da 
coagulação, que para serem sintetizado dependem 
da vitamina K (koagulation -alemã)
Inibição COMPETITIVA do componente 1 da 
vitamina K epoxi-redutase (resistência 20 vezes a dose)
Inibição da γ-carboxilação de resíduos de ácido 
glutâmico de fatores de coagulação
Fatores dependentes de vitamina K: II, VII, IX e X
Anticoagulantes
Inibidores da vitamina K3
Efeitos adversos: 
1. Hemorragia 
2. Contraindicado na gravidez 
• Risco de aborto e anomalias fetais (proteínas matriz óssea são - carboxiladas).
• alterações no SNC 
3. Baixa margem de segurança (índice terapêutico baixo)
4. Testes sanguíneos para otimizar a dose (Teste de Protrombina – Fator tecidual) 
5. Raramente Necrose cutânea (Proteínas C e S- anticoagulantes naturais –
pacientes deficientes na produção de P. C e S)
Antídoto → vitamina K 
Anticoagulantes
Cumarinas
Esta classe inclui as 4-hidroxicumarinas.
Aparentemente, a atividade anticoagulante depende:
• resíduo 4-hidroxicumarínico 
• e de um hidrogênio ou substituinte hidrocarbônico na posição 4. 
Agem somente in vivo, não in vitro.
Praticamente todos isentos de efeitos colaterais. 
Cumarinas e dicumaróis formam pontes de hidrogênio intramolecular.
Anticoagulantes
Anticoagulantes
Cumarinas
São classificadas em: 
• Monocumarinas (acenocumarol, femprocumona, warfarina, etc.); 
• Dicumarinas (ciclocumarol, cumetarol, dicumarol, eticumarol, etc.). 
Anticoagulantes
São administrados por via oral. 
OBS: exceção da warfarina sódica, que também pode ser administrada por via intravenosa 
ou intramuscular. 
Quanto à duração, são classificadas de: 
• Ação intermediária: acenocumarol, dicumarol e warfarina; 
• Ação prolongada: femprocumona.
Anticoagulantes
Cumarinas
Anticoagulantes
4-hidroxicumarina
Femprocumona Dicumarol
Warfarina acenocumarol
propenilbenzeno formaldeído
benzilidenacetona P-benzilidenacetona
Efeitos Adversos
Anticoagulantes
Possuem efeitos adversos raros, contudo, são contraindicados para pacientes com: 
• Hemofilia (distúrbio genético), 
• discrasias sanguíneas hemorrágicas (problema na coagulação), 
• doença ulcerativa ativa do trato gastrintestinal, 
• endocardite bacteriana subaguda, 
• doenças hepáticas ou renais graves, 
• ulceras expostas 
• e hipertensão intensa. 
Atravessam a barreira placentária, devendo ser usados com precauções. 
Há necessidade de cuidado na sua administração a mães em período de lactação.Anticoagulantes
Indandiona
Anticoagulantes
Anticoagulantes
Indandiona
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São sintetizados a partir da benzalftalida (I), após tratamento com 
metóxido de sódio em metanol → forma a 1,3-indandiona.
Anticoagulantes
Indandiona
Anticoagulantes
Ação farmacológica e terapêutica semelhante as cumarinas.
São ativos somente in vivo.
Entre os mais usados: 
• a fenindiona é de ação curta, sendo rapidamente absorvida e excretada.
• anisindiona e a difenadiona são de ação prolongada, por serem excretadas lentamente.
• Fluindiona e bromidiona, graças ao átomo de halogênio (F e Br respectivamente) que apresentam, têm duração 
mais longa ainda e maior potência. Possibilitando a administração de uma única dose por dia. 
Anticoagulantes
Agentes diversos
Anticoagulantes
Como representantes desta classe, temos:
cianato, citrato de magnésio, liapolato sódico, naftionina, sais de metais de terras raras 
(cério e neodímio), venenos de cobra.
Os venenos de cobras com atividades anticoagulantes são extraídos de diversas famílias, 
especialmente das Hydropheidae e Elapidae. 
Contudo, ainda não se firmou seu uso clínico.
Anticoagulantes
Os venenos de cobras provavelmente agem: 
Primariamente, por destruição enzimática da tromboplastina; 
Posteriormente, por dissolução da fibrina, devido à protease 
específica presente na sua constituição. 
Cobras
Veneno constituído por diversas Proteínas.
Ação Coagulante nos micro-vasos;
Ação anticoagulante local. 
Tratamento: soro antiofídico 
Não eficaz contra a hemorragia no 
local da picada; 
(importante realizar lavagem local)
Mecanismo de ação
Anticoagulantes
O mecanismo de ação dos anticoagulantes varia de acordo com a classe à qual pertencem. 
Os heparinóides agem: Mobilizando a heparina ligada a proteínas plasmáticas. 
A heparina age: Como inibidor do fator Xa; Na ativação da antitrombina. 
Os derivados da cumarina atuam: Por antagonismo competitivo com a vitamina K; ou Inibindo irreversivelmente o 
transporte da vitamina K, impedindo a síntese dos fatores II, VII, IX e X no fígado. 
As indandionas agem: Pelo mesmo mecanismo que as cumarinas. 
Os sais de metais de terras raras agem: Interferindo com a atividade do fator VII, impedindo a formação da 
tromboplastina. 
Chega por hoje?
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