Anticoagulantes (1)

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Anticoagulantes
Fármacos que atuam na cascata da coagulação
São os fármacos utilizados para modificar a cascata, seja quando existe defeito na coagulação ou
quando há coagulação indesejada.
Defeitos da coagulação
Os defeitos adquiridos da coagulação são mais comuns do que os hereditários. As causas
compreendem doença hepática, deficiência de vitamina K (universal em recém-nascidos) e scesso de
terapia anticoagulante oral, cada qual podendo necessitar de tratamento com vitamina K.
Anticoagulantes
A- Agentes Fibrinolíticos - Ativação da formação da Plasmina
B- Agentes Antiplaquetários- Impedem ou diminuem a adesão e ativação plaquetária
C- Heparinas (Anticoagulantes injetáveis)
Antagonistas de receptores purinérgicos P2Y12 presentes na superfície das
plaquetas
Ao ligar aos receptores, os antagonistas impedem a ligação do ADP que atua como ativador
plaquetário.
Inibidores irreversíveis: clopidogrel, ticlopidina e sunangel.
Inibidores reversíveis: cangrelor e Ticagrelor
Antagonistas de receptores GP Liba/lila
Inibem o final da via de ativação plaquetária bloqueando a ligação do fibrinogênio e do fator de Von
Willebrand a glicoproteínas Liba/Ila ativada, expressa pelas plaquetas quando de sua adesão e
ativação. A ligação do fibrinogênio e do fator de Von Willebrand permitem a ligação entre plaquetas
adjacentes que ocorre na agregação plaquetária. Abciximab, eptifibatide, tirofibana.
Antagonistas de receptores para trombina
Inibem a ativação plaquetária mediada pela trombina. Ligam-se ao receptor PAR-1 (receptor ativado
por protease tipo I), o maior receptor para trombina existente nas plaquetas. Vorapaxar e Atopaxar.
Agonista nos receptores de prostanóides (IP)
Presentes nos músculos lisos vasculares e nas plaquetas. Estimula a adenilato ciclase - vasodilatação e
inibição da agregação plaquetária que ocorre via TxA2 e ADP. Epoprostenol ou Prostaciclina
Sintética.
Inibidores diretos da Trombina:
Não se envolvem com a Antitrombina III
A) Análogos da hirudina, peptídeo anticoagulante isolado da glândula salivar da sanguessuga
medicinal. Lepirudina e Bivalirudina - ligam-se à trombina formando um complexo numa
relação 1:1 para inibir sua atividade proteástica. Administração parenteral.
B) Derivado Sintético da arginina, interage reversivelmente ao sítio catalítico da trombina,
inativando-a. Argatroban. Administração por infusão venosa contínua.
Vitamina K
A vitamina K (fitonadiona ou filoquinona) é uma vitamina lipossolúvel, essencial para a formação dos
fatores de coagulação II, VII, IX e X. Estes são glicoproteínas com diversos resíduos de ácido
gama-carboxiglutâmico.
Trombose, fármacos
Os principais fármacos usados para prevenir ou tratar os trombos venosos “vermelhos” são:
● Anticoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores de trombina);
● Anticoagulantes orais (varfarina e compostos correlatos; inibidores da trombina ativos por via
oral).
Heparina
Catalisa a ligação covalente da Antitrombina III, um cofator plasmático aos fatores da coagulação
ativados IXa, Xa, XIa e XIIa impedindo a formação da trombina a partir da protrombina. Como a
trombina não é formada, os fatores V, VIII e XIII também não são.
A heparina não é uma substância única, mas sim uma família de glicosaminoglicanos sulfatados.Está
presente, junto com a histamina, nos grânulos dos mastócitos. As preparações comerciais são
extraídas de pulmão bovino ou intestino suíno.
A heparina inibe a coagulação, tanto in vivo como in vitro, por meio da ativação da antitrombina III.
As heparinas e os inibidores da trombina tem ação imediata, enquanto a varfarina e os outros
antagonistas da vitamina K levam vários dias para exercer seu efeito. Consequentemente, se for usada
varfarina para tratamento de pacientes com trombose venosa, administra-se também um agente que
atue imediatamente até que o efeito da varfarina se estabeleça. A antitrombina III inibe a trombina e
outras serina-proteases por ligação ao local ativo. A heparina modifica esta interação ligando-se à
antitrombina III, por uma sequência pentassacarídica peculiar, alterando sua conformação e
aumentando sua afinidade por serina-proteases.
Para inibir a trombina, é necessário que a heparina se ligue tanto à enzima como à antitrombina III;
para inibir o fator Xa, é necessário apenas que a heparina se ligue à antitrombina III (Fig. 24.6). A
deficiência de antitrombina III é muito rara, mas pode causar trombofilia e resistência ao tratamento
com heparina.
Em virtude de sua carga e alto peso molecular, a heparina não é absorvida no intestino, sendo
administrada, portanto, por via intravenosa ou subcutânea (injeções intramusculares causariam
hematomas).
As heparinas de baixo peso molecular são administradas via subcutânea. Elas apresentam uma
meia-vida de eliminação mais longa do que a heparina não fracionada, e isso independe da dose
(cinética de primeira ordem), logo os efeitos são mais previsíveis e o intervalo entre as doses, maior
(uma a duas vezes ao dia).
Efeitos adversos: Doses excessivas geram sangramentos espontâneos.
Trombocitopenia induzida por Heparina (TIH)
TIH tipo 1: os pacientes produzem anticorpos contra os haptenos formados pela ligação da molécula
de heparina na superfície das plaquetas. Entre 50% e 75% das plaquetas são removidas da circulação.
Reversível com a suspensão de heparina.
TIH tipo 2: além de trombocitopenia causada pelos anticorpos formados, esses podem atuar como
agonistas ativando as plaquetas restantes e produzindo-nos agregação plaquetária, lesão endotelial e
trombose quase sempre fatal. O diagnóstico é sugerido pelo aparecimento de trombocitopenia com
trombose associada.
Antídoto: sulfato de protamina 1 mg/100 UI de heparina. Forma complexo estável com a heparina.
Heparinas de baixo peso molecular
São fragmentos de heparina não fracionada ou penta sacarídeos sintéticos. Enoxaparina, dalteparina,
nadroparina.
Mecanismo de ação: potencializam a ação da antitrombina III sobre o Fator Xa, mas não a ação desse
fator sobre a trombina. Administração subcutânea. O tempo de meia vida de eliminação é maior que o
da heparina não fragmentada facilitando o estabelecimento de intervalos maiores entre as
administrações.
Inibidores diretos da trombina ativos quando administrados na via
oral
● Fármacos anticoagulantes dos mais recentemente introduzidos na terapêutica.
● Usados na prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial e para prevenção de
trombose venosa profunda após cirurgias ortopédicas.
● Não necessitam de individuação de doses.
● Não requerem monitoração laboratorial de seus efeitos anticoagulantes
Etexilato de Dabigatrana
● Primeiro inibidor oral direto da trombina aprovado para uso clínico.
● Inibidor sintético de serino proteases.
● Inibe diretamente a trombina
● Pró-fármaco oralmente ativo
● Contra indicado em pacientes portadores de problemas renais graves.
Idarucizumab
Antídoto específico do etexilato de dabigatrana, sendo um agente de reversão específico para o
dabigatrana.
Consiste em um fragmento de anticorpo monocional humanizado que se liga ao dabigatrana com uma
afinidade muito elevada, 300 x mais potente que a afinidade de ligação do dabigatrana à trombina,
inativando sua ação.
Deve ser usado para interromper os efeitos anticoagulantes do etexilato de dabigatrana nos casos de
cirurgias e procedimentos de emergência, evitando que os pacientes tenham sangramentos não
controlados ou com risco de vida.
Inibidores seletivos do fator Xa
O fator Xa é o responsável pela conversão da protrombina em trombina.
Inibidor indireto do fator Xa: Fondaparinux. Não atua sobre a trombina. Liga-se a Antitrombina
III e induz o surgimento de mudanças conformacionais que favorecem a sua ligação ao fator Xa.
Administração via subcutânea.
Inibidor indireto do fator Xa administrado pela via oral: Rivaroxabana e Apixabana. Não
inibem diretamente a trombina. Possuem as mesmas indicações terapêuticas que o etaxilato de
dabigatrana, inibidor direto da trombina administrado por via oral.
Os inibidores seletivos do fatorXa combinam seletividade de ação com facilidade de administração.
Anticoagulantes de ação indireta
Interferem com a síntese dos fatores de coagulação sanguínea
Anticoagulantes orais: dicumarol e varfarina
Antagonistas competitivos da Vitamina K na síntese dos fatores II, VII, IX e X da coagulação.
Controle do uso. Determinação do tempo de protrombina cujo valor normal é de 12. O tempo de
protrombina no indivíduo em uso desses fármacos nunca deve ultrapassar 24 - risco de sangramento
espontâneo.
Antídoto: Vitamina K deve-se aguardar a síntese de novos fatores para a produção do efeito
(aproximadamente 48 horas).
Os antagonistas da vitamina K atuam apenas in vivo e não têm efeito sobre a coagulação se
adicionados ao sangue in vitro. Eles interferem com a γ-carboxilação pós-translacional de resíduos de
ácido glutâmico nos fatores de coagulação II, VII, IX e X. Isso se dá pela inibição do componente 1
da vitamina K epóxido redutase (VKORC1, do inglês, vitamin K epoxide reductase component 1),
inibindo a redução enzimática da vitamina K epóxido à sua forma hidroquinona ativa (Fig. 24.5). A
inibição é competitiva (refletindo a semelhança estrutural entre a varfarina e a vitamina K; Fig. 24.3).
O gene do VKORC1 é polimórfico (Cap. 11), e diferentes haplótipos apresentam diversas afinidades
pela varfarina. Embora ainda não seja de rotina, a genotipagem para determinar o haplótipo,
combinada com a genotipagem de CYP2C9 (ver adiante), pode reduzir a variabilidade da resposta à
varfarina em aproximadamente um terço. O efeito da varfarina leva vários dias para se desenvolver
em razão do tempo necessário para ocorrer a degradação dos fatores de coagulação carboxilados
pré-formados. O início de ação depende então das meias-vidas de eliminação dos fatores relevantes. O
fator VII, com meia-vida de 6 horas, é afetado primeiro, e depois os fatores IX, X e II, cujas
meias-vidas são de 24, 40 e 60 horas, respectivamente.
.
A varfarina atravessa a placenta e não é administrada nos primeiros meses de gestação por ser
teratogênica (Tabela 57.2, Cap. 57), nem nos últimos estágios porque pode causar hemorragia
intracraniana no feto durante o parto. Ela aparece no leite durante a amamentação.
Várias doenças e fármacos potencializam a varfarina, aumentando o risco de hemorragia.
A doença hepática interfere com a síntese dos fatores de coagulação; condições em que ocorre alta
taxa metabólica, como a febre e a tireotoxicose, aumentam o efeito dos anticoagulantes pelo aumento
na degradação dos fatores de coagulação.
Muitos fármacos potencializam a varfarina.
A aspirina aumenta o risco de sangramento se administrada durante o tratamento com varfarina,
apesar de que essa combinação pode ser usada com segurança com uma monitoração cuidadosa.
Outros agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) também aumentam o risco de sangramento,
em parte pelo seu efeito na síntese de tromboxano plaquetária e, no caso de alguns AINEs, também
pela inibição do metabolismo da varfarina, conforme mencionado anteriormente. Alguns antibióticos,
como o moxalactam e a carbenicilina, inibem a função plaquetária.
Antibióticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas (Cap. 50) reduzem a flora intestinal que
normalmente sintetiza vitamina K2 ; o efeito resultante é discreto, exceto se houver deficiência
dietética concomitante.
Resumo fármacos que afetam a coagulação sanguínea
Fármacos pró-coagulantes: vitamina K
• A vitamina K reduzida é um cofator na γ-carboxilação pós-translacional e resíduos de ácido
glutâmico (Glu) nos fatores II, VII, IX e X. Os resíduos de ácido glutâmico γ- carboxilados (Gla) são
essenciais para a interação desses fatores com o Ca 2+ e os fosfolipídeos carregados negativamente.
Anticoagulantes injetáveis (p. ex., heparina, heparinas de baixo peso molecular)
• Potencializam a antitrombina III, um inibidor natural que inativa o fator Xa e a trombina.
• Atuam tanto in vivo como in vitro.
• A atividade anticoagulante decorre de uma sequência pentassacarídica peculiar com alta afinidade
pela antitrombina III.
• O tratamento com heparina é monitorado pelo tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e a
dose é individualizada. A heparina não fracionada (HNF) é usada em pacientes com função renal
comprometida.
• As heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) exercem o mesmo efeito sobre o fator X que a
heparina, mas têm menos efeito sobre a trombina; a eficácia terapêutica é semelhante à da heparina,
sendo que não é necessária monitoração ou individualização da dose. Os pacientes podem
administrá-las subcutaneamente no domicílio. São preferidas às HNFs, exceto em pacientes com
função renal comprometida.
Anticoagulantes orais (p. ex., varfarina, inibidores diretos da trombina e Xa)
• A varfarina é o principal antagonista da vitamina K.
• Os antagonistas da vitamina K agem no componente 1 da vitamina K epóxido redutase (VKORC1)
para inibir a redução da vitamina K epóxido, inibindo assim a γ- carboxilação de Glu nos fatores II,
VII, IX e X.
• Os antagonistas da vitamina K atuam apenas in vivo, e seu efeito é retardado até que os fatores de
coagulação pré-formados sejam depletados.
• Muitos fatores modificam a ação dos antagonistas da vitamina K; fatores genéticos (polimorfismos
de CY2C6 e VKORC1) e interações medicamentosas são especialmente importantes.
• Existe uma ampla variação na resposta aos antagonistas da vitamina K; o seu efeito é monitorado
pela determinação da relação normalizada internacional (INR) e a dose é individualizada de acordo
com esta.
• Os inibidores diretos de trombina ativos por via oral (p. ex, etexilato de dabigatrana) ou inibidores
do fator Xa (p. ex., rivaroxabana, apixibana) são cada vez mais utilizados e não necessitam de
monitoração ou individualização da dose. Estão aprovados para prevenção de AVC em pacientes com
fibrilação atrial e para prevenção de trombose venosa profunda após cirurgia ortopédica.
Fármacos antiplaquetários
Aspirina
A aspirina em dose baixa e uso crônico inibe profundamente (> 95%) a síntese de TXA2 plaquetária
por meio de acetilação irreversível de um resíduo de serina no ponto ativo da ciclo-oxigenase
I(COX-1). A administração oral é relativamente seletiva para plaquetas em virtude da eliminação
pré-sistêmica do fármaco. Diferentemente das células nucleadas, as plaquetas não podem sintetizar
proteínas, donde após a administração de aspirina, a síntese de TXA2 não se recupera totalmente até
que o conjunto de plaquetas afetadas seja reposto, em 7-10 dias.
Função plaquetária
• O endotélio vascular sadio impede a adesão de plaquetas.
• As plaquetas se aderem a áreas doentes ou lesadas e se tornam ativadas, mudando de forma e
expondo fosfolipídeos carregados negativamente e receptores de glicoproteína (GP)IIb/IIIa, além de
sintetizarem e/ou liberarem vários mediadores, como por exemplo a tromboxano A2 e ADP, que
ativam outras plaquetas, causando agregação.
• A agregação implica ligação de fibrinogênio a receptores GPIIb/IIIa em plaquetas adjacentes.
• As plaquetas ativadas constituem um foco para a formação de fibrina.
• Durante a ativação de plaquetas são liberados fatores quimiotáxicos e de crescimento necessários
para o reparo, mas também implicados na aterogênese.
Fármacos antiplaquetários e fibrinolíticos olhar resumo no livro.