Neurobiologia das psicoses e antipsicóticos

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Neurobiologia das psicoses e antipsicóticos:
Introdução:
A psicofarmacologia apresenta antipsicóticos típicos (p/ sintomas positivos) e atípicos (p/ sintomas positivos e negativos), sendo as suas aplicabilidades diferentes.
A esquizofrenia e outros transtornos psicóticos tem sua patologia associada às disfunções das vias dopaminérgicas (há modulação farmacológica) e vias glutamatérgicas (não há fármacos).
1. Vias dopaminérgicas (Teoria de base):
Via nigroestriatal: Substância negra emite projeções para o CPu (estriado dorsal).
Via mesolímbica: ATV emite projeções para o sistema límbico no núcleo accumbens.
Via mesocortical: tegmento mesencefálico se direciona para o CPF porção dorsolateral e ventromedial
Via tuberoinfundibular: projeções do hipotálamo para a neurohipófise.
1.1) Esquizofrenia:
Vias nigroestriatal e tuberoinfundibular normais.
Via mesolímbica - hiperatividade (sintomas positivos)
Via mesocortical para o DLCPF - hipoatividade (sintomas negativos e sintomas cognitivos)
Via mesocortical para o VMCPF- hipoatividade (sintomas negativos e afetivos).
Sintomas positivos: alto tônus dopaminérgico no sistema límbico e amplificação da função sensório motora.
Sintomas negativos: baixo tônus dopaminérgico na via mesocortical e perda da função cognitiva e afetiva. 
2. Vias glutamatérgica essenciais: difícil entendimento
a) Circuito córtico-mesencefálico: normal da via mesocortical e freio na via mesolímbica.
· Porção ventromedial do CPF libera Glu para a ATV, que libera Dopamina para o CPF. 
· Porção ventromedial do CPF libera Glu para excitar o interneurônios inibitórios (GABA) para inibir a ATV, causando uma baixa de Dopamina no NAc. A baixa de Dopamina deixa de interagir com o receptor D2 no NAc, havendo a excitação das suas projeções gabaérgicas para a inibição do tálamo.
b) Circuito córtico-estriado-tálamo-cortical:
· Estímulos internos e externos glutamatérgicos se direcionam para o tálamo que emite projeções Glu para o Córtex sensório motor e CPF. 
· CPF libera Glu para excitar o CPU (estriado dorsal) que emite projeções gabaérgicas para inibir o tálamo. 
c) Circuito córtico-cortical:
· Projeções glutamatérgicas do próprio córtex excitam o CPF.
2.1) Sintomas positivos da Esquizofrenia 
O córtex sensório motor e CPF em hiperatividade causam sintomas positivos e tem alterações funcionais que com toxicidade levam a alterações estruturais. 
a) Circuito córtico-mesencefálico: disfunção seja no soma ou degeneração axonal ou do terminal axonal dos neurônios Glu do CPF. Isso traz como consequência as seguintes alterações neuroquímicas:
· Hipoatividade da via mesocortical com diminuição da liberação de Dopamina pela ATV para os receptores D1 no CPF. 
· Hiperatividade da via mesolímbico com a inibição do interneurônios inibitórios a ATV deixa de estar inibida para liberar Dopamina aos receptores D2 do NAc, não havendo excitação das projeções Gabaérgicas para o tálamo.
b) Circuito córtico-estriado-tálamo-cortical: disfunção da alça do CPF com o CPu, o que leva a não despolarização das suas projeções gabaérgicas para o tálamo (perda do filtro talâmico).
c) Circuito córtico-cortical: disfunção causa comprometimento da via córtico-mesencefálica e da via córtico-estriado-tálamo-cortical.
3. Psicopatologia da esquizofrenia:
A esquizofrenia pode ser classificada de acordo com os seguintes critérios:
· Psicopatologia neurodegenerativa.
· Psicopatologia genética e do neurodesenvolvimento.
Resumo:
Genética + neurodesenvolvimento + ambiente = esquizofrenia.
Esquizofrenia + neurodegeneração = progressão e prognóstico
3.1) Psicopatologia neurodegenerativa:
A evolução da esquizofrenia (+ 10 anos) causa uma neurodegeneração do córtex sensório-motor e do CPF e alargamento 3º ventrículo. Redução dos sintomas positivos, uma vez que ocorre perda do substrato neuroanatômico envolvido com esses sintomas.
3.2) Psicopatologia genética e do neurodesenvolvimento:
Um gene anômalo pode ter as seguintes consequências:
· Disfunção na neurogênese devido a alteração da diferenciação, seleção e sinaptogênese.
· Biodisponibilidade monoaminérgica.
· Vias de transdução.
· Plasticidade neural.
· Síntese e transporte interno de proteínas estruturais.
Genética: neuregulina, MAO-A, disbindina, COMT, D2R, DISC1, GAD67, neurregulina.
Epigenética: múltiplos eventos - maus tratos na infância, vírus, toxinas, maconha, traumas.
4. Antipsicóticos:
· Típicos: antagonista D2 com Kd lenta.
· Atípicos: antagonista D2 com Kd rápida e antagonista 5HT2A.
4.1) Sintomas positivos:
Hiperativação mesolímbica: aumento do tônus dopaminérgico com os receptores D2 no NAc.
Ação dos antipsicóticos:
Alvo farmacológico: bloqueiam os receptores D2 no NAc. 
· Típico: bloqueio do receptor D2 com Kd lenta abaixa o tônus de interação para a anedonia (abaixo do tônus fisiológico).
· Atípico: bloqueio do receptor D2 com Kd rápida abaixa o tônus de interação para o tônus fisiológico.
Ambas as classes são efetivos para retirar o indivíduo do quadro de psicose. 
4.2) Sintomas negativos: 
Hipoativação mesocortical: baixa do tônus dopaminérgico com os receptores D1 no CPF.
Alvo farmacológico: bloqueio do receptor 5HT2A do interneurônio inibitório do terminal axônico.
· Típico: sem efeito.
· Atípico: bloqueio do receptor 5HT2A para inibição do interneurônio inibitório, resultando na excitação do neurônio dopaminérgico na via mesocortical.
Obs: os antipsicóticos atípicos atuam sobre os sintomas negativos da esquizofrenia desde que não haja um processo de degeneração importante sobre o substrato neuroanatômico.
4.3) Efeitos adversos do bloqueio do receptor D2:
Os efeitos adversos do bloqueio do receptor D2 estão nas vias nigroestriatais e tuberoinfundibular.
· Via nigroestriatal: síndrome extrapiramidal e discinesia tardia.
· Via tuberoinfundibular: aumento de prolactina (ginecomastia e galactorréia).
Retirada do medicamento: cessa os sintomas, exceto discinesia tardia 
Antipsicótico típico >>>>> antipsicótico atípico.
	
	Típicos
	Atípicos
	Sintomas positivos
	Efetivos
	Efetivos
	Sintomas negativos
	Não efetivos
	Efetivos
	Anedonia
	+++++
	+
	Síndrome extrapiramidal
	+++++
	+++
	Aumento de prolactina
	+++++
	+
4.4) Efeitos adversos dos Atípicos: 
Os efeitos adversos dos antipsicóticos atípicos são os principais motivos de não usá-los exclusivamente:
· Efeitos metabólicos: dislipidemia e intolerância insulínica (indução de síndrome metabólica) em virtude bloqueio de receptores muscarínicos e 5HT2c.
· Efeito sedativo (5HT2A): antagonismo de receptores muscarínicos, bloqueio de 5HT2a e alfa-adrenérgicos.
	
	INA
	ONA
	5HT2A/D2
	+++
	+
	Antihistamínico
	+++
	+
	Antimuscarínico
	+++
	+
	Antagonista alfa
	+++
	+
	Sedação
	+++
	+
	Síndrome metabólica
	+++
	+
	Síndrome extrapiramidal
	+
	++++
4.5) Síndrome extrapiramidal: 
Um dos efeitos adversos do uso de antipsicóticos é a síndrome extrapiramidal induzida por antipsicóticos (típicos e atípicos) devido ao bloqueio dos dos receptores D2 na via nigroestriatal.
a) Assintomático: bloqueio D2 não foi suficiente para promover um desequilíbrio entre dopamina Acetilcolina no CPu (via nigroestriatal).
b) Sintomático: bloqueio D2 foi o suficiente para promover um desequilíbrio entre dopamina e a Acetilcolina no CPu (via nigroestriatal).
c) Associação:
Haloperidol → bloqueio do receptor D2 no CPu (via nigroestriatal),reduzindo o tônus dopaminérgico.
Cloridrato de Biperideno → ação antimuscarínica, reduzindo o tônus colinérgico.
5. Pronto atendimento:
Indivíduo chega ao pronto atendimento em quadro de psicose e o serviço procede com a aplicação de Haloperidol (IM) e fenergan (cloridrato de prometazina), anti-histamínico com efeito sedativo.
O haloperidol pode causar diminuição do limiar convulsivo, fazendo o indivíduo convulsionar, sendo necessário associar benzodiazepínicos.
6. Reflexão
Por que os psiquiatras não utilizam antidepressivos para a promoção de resiliência celular junto de antipsicóticos típicos ?