Antipsicóticos e Esquizofrenia

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Antipsicóticos 
Psicoses 
→ Psicose é um dos poucos termos da psicopatologia 
clássica e da psicanálise que permanece nos sistemas 
classificatórios atuais (DSM e CID). 
→ Critério para o diagnóstico de transtorno psicótico: 
presença de alucinações e delírios. 
→ A alucinação é definida como erro de percepção, e 
o delírio como falsa crença da realidade. 
 
 
 
 
 
 
 
ESQUIZOFRENIA 
→ Psicose crônica idiopática, aparentando ser um 
conjunto de diferentes doenças com sintomas que 
se assemelham e se sobrepõem 
→ Catatonia 
• Embotamento afetivo, ou seja, dificuldade 
em expressar sentimentos e emoções. 
→ Paranoide 
• Esquizofrenia clássica; indivíduo confunde 
realidade com ficção; alucinações. 
→ Hebefrenia 
• É perceptível a total confusão de realidade. 
O paciente é completamente consciente do 
que fala, mas sem nexo. 
 
 - (1980) 
→ Subtipo 1 – síndrome positiva: alucinações e delírios 
→ Subtipo II – síndrome negativa: embotamento afetivo 
e pobreza no discurso 
A positiva se contrapõe a negativa devido a dopamina. 
Todos os pacientes, independentemente do tipo de 
esquizofrenia, terão um sintoma positivo, um sintoma negativo, 
ou os dois. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Etiologia 
 
→ Esquizofrenia em gêmeos idênticos (50%) e, para 
gêmeos dizigóticos (12%); 
→ Polimorfismos de genes relacionados a aumento de 
vias dopaminérgicas (ANKK1, DRD2, DRD3) e 
diminuição de via glutamaérgica (Neuroregulina-1, 
disbindina e DISC-1 - envolvidos no controle da 
expressão do receptor NMDA); 
→ Complicações na gravidez/parto: baixo peso ao 
nascer, parto prematuro, hipóxia neonatal, privação 
nutricional neonatal, infecção viral; 
→ Abuso de drogas (principais: psicoativos e maconha) 
na adolescência aumentam o risco de desencadear a 
EZ 
 
 
 
 
 
 
 
Bases Neuroquímicas 
: 
→ Sintomas positivos: Alterações na via mesolímbica (a 
partir da área tegumentada ventral - VTA), até o 
núcleo accumbens, amígdala e hipocampo; 
 
→ Hiperatividade da via mesolímbica dopaminérgica, 
↑da liberação de dopamina (DA) e ação em 
receptores D2 (inibitórios) 
• Aumento de dopamina na região 
mesolímbica 
 
→ Sintomas negativos: Alterações na via mesocortical 
(a partir do VTA até córtex pré-frontal) 
→ Redução da atividade mesocortical dopaminérgica e 
da sua ação em receptores D1 (excitatórios) 
• Diminuição de dopamina na região 
mesocortical 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hipóteses para esquizofrenia 
→ Receptores pós sinápticos dopaminérgicos são 
acoplados a proteina G 
• D1 e D5 são excitatórios, ou seja, aumentam AMPc 
intracelular 
• D2, D3 e D4 são inibitórios, diminuem AMPc 
Em sintomas positivos, aumento de DA na região mesolímbica 
e hiperestimulação de receptores D2 (inibitórios). Aumento de 
dopa contribui na diminuição da liberação de prolactina. 
Em sintomas negativos há menor dopamina na região 
mesocortical, e menor estimulação do D1 (estimulatório) 
 
• Antagonistas do receptor NMDA (ex.: cetamina) 
podem gerar sintomas psicóticos positivos e 
negativos: 
• Redução da função dos receptores NMDA na EZ; 
• Neurônios glutamatérgicos e gabaérgicos atuam no 
controle da atividade dopaminérgica mesolímbica e 
mesocortical 
 
Fármacos Antipsicóticos 
→ Primeiros a serem lançados 
• Clorpromazina 
• Haloperidol 
• Loxapina 
• Proclorperazina 
→ Menos efeitos colaterais 
• Clozapina 
• Risperidona 
• Quetiapina 
• Olanzapina 
• Ziprazidona 
 
 
Típicos - convencionais 
→ São antipsicóticos de primeira geração (principais: 
Haloperidol e Clorpromazina) 
→ Bloqueiam receptores D2 (para melhora dos 
sintomas positivos, pois impede que a dopamina se 
ligue em D2 na região mesolímbica) e com menor 
afinidade em D1 dopaminérgicos. 
Ou seja, são agonistas de receptores D2, bloqueando-os na 
via mesolímbica.. 
→ Para que o fármaco seja eficaz, pelo menos 80% dos 
receptores D2 na via mesolímbica precisam estar 
bloqueados. 
 
Quanto maior a afinidade por receptor D2, maior a eficácia do 
fármaco. 
Os fármacos de 1º geração se distinguem dos da segunda 
geração (atípicos) pois são mais inespecíficos e bloqueiam 
receptores que não deveriam. 
Agem como antagonistas de receptores inespecificamente. 
→ São agonistas de D2, mas bloqueiam D1 (que estão 
no mesocórtex – onde já tinha diminuição de 
dopamina, exacerbando os sintomas negativos) 
→ Antagonista de receptores alfa-1, causando 
vasodilatação e hipotensão arterial 
→ Antagonista de receptores H1 na zona de vigília 
causando sonolência 
→ Antagonista de receptores muscarínicos (M1 e M3) 
causando boca seca, visão turva, constipação etc. 
→ Antagonizam receptores 5-HT2 – diminui náuseas, 
dor de cabeça (clinicamente útil, ex: Proclorperazina) 
 
Portanto, os antipsicóticos típicos bloqueiam receptores D2 na 
via mesolímbica, impede a ligação da dopamina e melhora os 
sintomas positivos. 
Porém, na via mesocortical, há muito receptor D1. Em 
pacientes esquizofrênicos, já há pouca dopamina nessa via. 
Então ao fazer o uso desses fármacos, haverá bloqueio dos 
receptores que ajudariam nessa situação, diminuindo ainda 
mais o efeito de dopamina e agravando sintomas negativos. 
FÁRMACOS TÍPICOS MELHORAM SINTOMAS POSITIVOS E 
PIORAM OS NEGATIVOS. 
→ Bloqueiam receptores D2 em via nigroestriatais – 
resultando em liberação maior de Ach em 
receptores muscarínicos e causa efeitos 
extrapiramidais (EEP). 
A diminuição de dopamina causa aumento na 
liberação de Ach – distonia aguda: tremor, rigidez, 
espasmos, involuntário, protusão da língua 
(parkinsonismo farmacológico – reversível – OBS: se 
o paciente usa os fármacos >5anos consecutivos 
torna-se permanente) 
Discinesia tardia – aumento da produção de 
receptores D2 na região do estriado levando à 
superestimulação da região 
→ Bloqueio de receptores D2 na via tuberoinfundibular, 
ocasionando secreção de prolactina (uma vez que 
dopamina inibiria prolactina) 
 
 
→ ↑efeitos colaterais - altamente incapacitantes, 
↓adequação social, ↓aderência ao tratamento; 
→ Discinesia tardia: Dano irreversível 
• Administração crônica de antipsicóticos 
(meses/anos em até 40% dos pacientes) 
• Prejuízo dos movimentos voluntários; 
• Movimentos involuntários, estereotipados, 
repetitivos, da face (laterais de queixo, 
lábios), tronco e membros 
• Mais prevalente em pacientes acima de 50 
anos 
• IRREVERSÍVEL e piora com a retirada do 
antipsicótico. 
• Causado por degeneração de estriado. 
 
Atípicos – não convencionais 
→ 2º geração 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• benzamidas: sulpirida, amisulprida 
• benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona 
• dibenzodiazepinas: clozapina 
• dibenzotiazepina: quetiapina 
• difenilbutilpiperazinas: pimozida 
• imidazolidinone: sertindol 
• tienobenzodiazepina: Olanzapina 
→ Também antagonizam D2 em via mesolímbica, mas 
também bloqueiam receptores serotoninérgicos 
(5HT-2a) 
→ São antagonistas moderados dos receptores D2 
(mais seletivos para região mesolímbica); 
→ Possuem ação antagonista nos receptores 5-HT2A 
(pós-sinápticos) - Olanzapina e Risperidona e alguns 
agonistas de 5-HT1A (pré-sinápticos) - ↓liberação de 
5-HT (ex.: Quetiapina) 
Alguns são agonistas de receptor 5-HT1a pré-
sináptico, que faz feedback negativo. Então ao 
 
bloquear, diminui liberação de serotonina 
(melhorando ainda mais os sintomas negativos) 
→ Possuem ação antagonista em receptores 
muscarínicos no nigroestriado (ex.: Olanzapina): 
melhora dos sintomas extrapiramidais 
Por serem antagonistas de M1 e M3 (no estriado) 
não irão causar os sintomas extrapiramidais. 
 
Fisiologicamente, a serotonina atua em receptor 5-HT2a em 
receptores dopaminérgicos e diminui liberação de dopamina. 
O fármaco bloqueia o receptor, e favorece o aumento de 
dopamina em mesocórtex, estriado e em região mesolímbica, 
melhorando os sintomas negativos. 
Não piora sintomas positivos, pois mesmo se aumentar 
dopamina, os receptores D2 mesolímbicoestão bloqueados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ Clozapina pode causar leucopenia e agranulocitose 
e tem risco aumentado de suicídio. Seu uso fica 
restrito a casos refratários de esquizofrenia e 
aqueles com sintomas extrapiramidais e discinesias 
tardias 
→ Síndromes metabólicas (aumenta glicose livre, 
diminui sua captação; aumenta metabolismo lipídico) 
→ Hiperfagia com tendência a obesidade e diabetes 
→ Variabilidade individual de absorção 
→ Dose muitas vezes ajustada por tentativa e erro; 
→ A meia-vida plasmática da maioria dos fármacos 
antipsicóticos é de 15-30 horas; 
→ Metabolismo inteiramente hepático por uma 
combinação de reações de fase I e fase II; 
→ Administração V.O ou I.M (com liberação lenta: T1/2 
vida de 2-4 semanas) 
 
Usos clínicos de antipsicóticos 
→ Tratamento da esquizofrenia; 
→ Tranquilizantes em pacientes com doenças 
neurodegenerativas avançadas (ex.: Alzheimer); 
→ Dor crônica e ansiedade grave; 
→ Depressão bipolar; 
→ Pimozina: Tratamento de tiques fônicos na doença 
de Tourette; 
→ Prevenção de náusea. vômitos graves e vertigens 
(Metoclopramida, proclorperazina, Meclizina, 
Dimenidrinato); 
→ Diminuição de prurido (coceira)- prometazina 
(atividade anti-histamínica). 
→ Induzir lactação: (menos utilizado atualmente - 
Metocloramida) 
 
O que difere o uso para cada situação, será a dose 
administrada (a dose para tratamento de esquizofrenia será 
muito maior do que para transtorno bipolar, por exemplo).